第十四章生藥質量標準的制訂與控制第一節影響生藥品質的自然因素第二節生藥質量的控制與生藥質量標準的制訂第十四章生藥質量標準的制訂與控制第一節影響生藥品質的1第一節影響生藥品質的自然因素影響生藥品質的自然因素：一、生藥的品種二、植物的生長發育三、植物的遺傳與變異四、植物的環境因素第一節影響生藥品質的自然因素影響生藥品質的自然因素：2一、生藥品種對品質的影響不同品種其主含化學成分一般有差異。二、植物生長發育對生藥品質的影響不同的生長階段其所含化學成分有差異。三、植物的遺傳與變異因素對生藥品質的影響主要是化學變型。四、環境因素對生藥品質的影響１、光照２、環境溫度３、降水量４、土壤條件５、其他條件，如海拔一、生藥品種對品質的影響3第二節生藥質量的控制與生藥質量標準的制訂●藥品的質量標準是一個國家或地區對藥品的質量和檢驗方法所作的技術規定，是藥品生產、供應、使用以及管理部門共同遵循的法律依據，對保障人民用藥安全有效起著重要作用，它是藥品現代化生產和質量管理的重要組成部分。第二節生藥質量的控制與生藥質量標準的制訂●藥品的質量標準4一、生藥質量控制的依據●我國生藥質量標準主要有：國家藥典標準、局（部）頒標準和地方標準三級標準。１、國家藥典標準（生藥和成藥）２、局（部）頒標準（生藥和成藥）３、地方標準（指生藥，不包括成藥）二、生藥質量控制的主要內容及方法1.生藥質量控制的主要內容:生藥真實性鑒定,生藥純度檢定,生藥品質優良度檢定。①生藥真實性鑒定：基源、性狀、顯微、理化、生物檢定。一、生藥質量控制的依據5②生藥純度檢定：是否有雜質以及是否超過規定的限度。雜質包括：非藥用部分、有機雜質和無機雜質。③生藥品質優良度檢定：水分、浸出物、有效成分含量的測定。2.根據檢查項目性質，可人為地分為限量檢查和定量檢查。●限量檢查：水分、有害物質、雜質等。●定量檢查：有效成分的含量，生物活性的強度。②生藥純度檢定：是否有雜質以及是否超過規定的限度。雜質包括：6（一）生藥質量的限量控制1.水分測定：是為了保證生物不因所含水分超過限度而發霉變質。水分測定的方法常用的有烘干法和甲苯法。供測定用的生藥樣品，一般先破碎成直徑不超過3mm的顆粒或碎片，直徑和長度在3mm以下的花類、種子類、果實類藥材，可不破碎。(1)烘干法適用于不含或少含揮發性成分的生藥。取樣品2～5g，平鋪于干燥至恒重的扁形稱量瓶中，厚度不超過5mm，疏松樣品不超過10mm，精密稱定，打開瓶蓋在100～105℃干燥5小時，將瓶蓋蓋好，移置干燥器中，冷卻30分鐘，精密稱定重量，再在上述溫度干燥1小時，冷卻，稱重，至連續兩次稱重的差異不超過5mg為止。根據減失的重量，計算供試品中含有水分的百分數。（一）生藥質量的限量控制7(2)甲苯法適用于含揮發性成分的生藥，用化學純甲苯直接測定，必要時甲苯可先加少量蒸餾水，充分振搖后放置，將水層分離棄去，經蒸餾后使用。儀器裝置如圖1。A為500ml的短頸圓底燒瓶；B為水分測定管；C為直形冷凝管，外管長40cm。使用前，全部儀器應清潔，并置烘箱中烘干。測定時取樣品適量（約相當于含水量1～4ml），精密稱定，置A瓶中，加甲苯約200ml，必要時加入玻璃珠數粒。將儀器各部分連接，自冷凝管頂端加入甲苯，至充滿B管的狹細部分，將A瓶置電熱套中或用其他適宜方法緩緩加熱，待甲苯開始沸騰時，調節溫度，使每秒鐘餾出2滴。待水分完全餾出，即測定管刻度部分的水量不再增加時，將冷凝管內部先用甲苯沖洗，再用飽蘸甲苯的長刷或其他適宜方法，將管壁上附著的甲苯推下，繼續蒸餾5分鐘，放冷至室溫，拆卸裝置，如有水粘附在B管的管壁上，可用蘸甲苯的銅絲推下，放置，使水分與甲苯完全分離（可加亞甲藍粉末少許，使水染成藍色，以便分離觀察）。檢讀水量，改算成供試品中含有水分的百分數。(2)甲苯法適用于含揮發性成分的生藥，用化學純甲苯直接測8(3)減壓干燥法適用于含有揮發性成分的貴重藥品。減壓干燥器的裝置：取直徑12cm左右的培養皿，加入新鮮五氧化二磷干燥劑適量，使鋪成0.5～1cm的厚度，放入直徑30cm的減壓干燥器中。測定時取供試品2～4g，混合均勻。分取約0.5～1g，置已在供試品同樣條件下干燥并稱重的稱瓶中，精密稱定，打開瓶蓋，放入上述減壓干燥器中，減壓至2.67kPa(20mmHg)以下持續半小時，室溫放置24小時。在減壓干燥器出口連接新鮮無水氯化鈣干燥管，打開活塞，待內外壓一致，關閉活塞，打開干燥器，蓋上瓶蓋，取出稱瓶迅速精密稱定重量，計算供試品中含有水分的百分數。●也可應用紅外線干燥法和導電法測定水分含量，迅速而簡便。現多用鹵素水分快速測定儀。(3)減壓干燥法適用于含有揮發性成分的貴重藥品。減壓干92.灰分測定：包括總灰分和酸不溶灰分。●總灰分：是指生藥本身經過灰化后遺留的不揮發性的無機成分以及生藥表面附著的不揮發性無機成分的總和。●酸不溶灰分：是指總灰分中加10%鹽酸處理，得到不溶于10%鹽酸的灰分。●規定生藥的總灰分限度，對于保證生藥的品質和純凈程度有一定的意義。2.灰分測定：包括總灰分和酸不溶灰分。10(1)總灰分測定法供測定樣品須粉碎，使能通過二號篩，混合均勻后，稱取樣品2～3g（如需測定酸不溶性灰分，可取3～5g），置熾灼至恒重的坩堝中，稱定重量（準確至0.01g），緩緩熾熱，注意避免燃燒，至完全碳化時，逐漸升高溫度至500～600℃，使完全灰化并至恒重。根據殘渣重量，計算供試品中含總灰分的百分數。如樣品不易灰化，可將坩堝放冷，加熱蒸餾水或10%硝酸銨溶液2ml，使殘渣濕潤，然后置水浴上蒸干，殘渣照前法灼熾，至坩堝內容物完全灰化。(1)總灰分測定法供測定樣品須粉碎，使能通過二號篩，混合均11(2)酸不溶灰分測定法取上項所得的灰分，在坩堝中加入稀鹽酸10ml，用表面皿覆蓋坩堝，置水浴上加熱10分鐘，表面皿用熱蒸餾水5ml沖洗，洗液并入坩堝中，用無灰濾紙濾過，坩堝內的殘渣用蒸餾水洗于濾紙上，并洗滌至洗液不顯氯化物反應為止，濾渣連同濾紙移至同一坩堝中，干燥，熾灼至恒重。根據殘渣重量，計算供試品中含酸不溶性灰分的百分數。(2)酸不溶灰分測定法取上項所得的灰分，在坩堝中加入稀鹽123.浸出物的測定●對于有效成分尚不明確或尚無精確定量方法的生藥，一般可根據已知成分的溶解性質，選用水或其它適當溶劑為溶媒，測定一藥中可溶性物質的含量，以示中藥的品質。通常選用水，一定濃度的乙醇（或甲醇）、乙醚作浸出物測定。供測定的中藥樣品須粉碎，使能通過二號篩，并混合均勻。a.水溶性浸出物測定b.醇溶性浸出物測定c.醚溶性浸出物測定3.浸出物的測定13a.水溶性浸出物測定有冷浸法和熱浸法兩種。(1)冷浸法：取樣品約4g，稱定重量（準確至0.01g），置250～300ml的錐形瓶中，精密加入水100ml，塞緊，冷浸，前6小時內時時振搖，再靜置18小時，用干燥濾器迅速濾過，精密量取濾液20ml，置已干燥至恒重的蒸發皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥3小時，移置干燥器中，冷卻30分鐘，迅速精密稱定重量，以干燥品計算供試品中含水溶性浸出物的百分數。a.水溶性浸出物測定14(2)熱浸法：取樣品約2～4g，稱定重量（準確至0.01g），置250～300ml的錐形瓶中，精密加入水50～100ml，塞緊，稱定重量，靜止1小時后，連接回流冷凝管，加熱至沸騰，并保持微沸1小時。放冷后，取下錐形瓶，塞緊，稱定重量，用水補足減失的重量，搖勻，用干燥濾器濾過。精密量取濾液25ml，置已干燥至恒重的蒸發皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥3小時，移置干燥器中，冷卻30分鐘，迅速精密稱定重量，以干燥品計算供試品中含水溶性浸出物的百分數。(2)熱浸法：取樣品約2～4g，稱定重量（準確至0.01g）15b.醇溶性浸出物測定取適當濃度的乙醇或甲醇代替水為溶媒。照水溶性浸出物測定法進行（熱浸法須在水浴上加熱）。c.醚溶性浸出物測定取樣品2～4g，稱定重量（準確至0.01g），置于已恒重燒瓶的脂肪油抽出器中，用乙醚作溶劑，水浴加熱4～6小時，放冷，以少量乙醚沖洗回流器，洗液接入蒸餾瓶中，低溫蒸去乙醚，于105℃干燥3小時，移置干燥器中，冷卻30分鐘，迅速稱定重量，以干燥品計算供試品中含醚溶性浸出物的百分數。b.醇溶性浸出物測定164.揮發油測定：

適用于含較多量揮發油的生藥。測定用的樣品，一般須粉碎使能通過二號至三號篩，并混合均勻，儀器裝置如圖2。（注：裝置中揮發油測定的支管分岔處應與基準線平行）常規的方法有：甲法和乙法兩種。4.揮發油測定：17甲法：適用于測定相對密度在1.0以下的揮發油。取樣品適量（約相當于含揮發油0.5～1.0ml），穩定重量（準確至0.01g），置1000ml的燒瓶中，加水300～500ml(或適量)與玻璃珠數粒，振搖混合后，連接揮發油測定器與回流冷凝管。自冷凝管上端加水使充滿揮發油測定器（有0.1ml的刻度）的刻度部分，并溢流入燒瓶時為止，置電熱套中或用其他適宜方法緩緩加熱至沸，并保持微沸約5小時，至測定器中油量不再增加，停止加熱，放置片刻，開啟測定器下端的活塞，將水緩緩放出，至油層上端到達刻度0線上面5mm處為止。放置1小時以上，再開啟活塞使油層下降至其上端恰與刻度0線平齊，讀取揮發油量，并計算供試品中含揮發油的百分數。甲法：適用于測定相對密度在1.0以下的揮發油。取樣品適量（約18乙法：適用于測定相對密度在1.0以上的揮發油。取水約300ml與玻璃珠數粒，置燒瓶中，連接揮發油測定器，自測定器上端加水便充滿刻度部分，并溢流入燒瓶時為止，再用移液管加入二甲苯1ml，然后連接回流冷凝管。將燒瓶內容物加熱至沸騰，并繼續蒸餾，其速度以保持冷凝管的中部呈冷卻狀態為度，30分鐘后，停止加熱，放置15分鐘以上，讀取二甲苯的容積。然后照甲法自"取樣品適量"起，依法測定，自油層量中減去二甲苯量，即為揮發油量，再計算供試品含有揮發油的百分數。乙法：適用于測定相對密度在1.0以上的揮發油。取水約300m195.有害物質的控制主要是指農藥殘留過量和重金屬含量超標。有害物質的來源和環節主要有：生境的污染（土壤、地質背景、水源、大氣等）、栽培和倉儲過程中施用農藥和驅蟲劑污染、加工炮制過程中輔料的污染、包裝材料的有害物質污染。5.有害物質的控制20(1)農藥殘量測定中國藥典選用氣相色譜法測定有機氯類農藥殘留量。一般控制在百萬分之零點幾。(2)重金屬系指在實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質，包括鉛、汞、鎘等。一般控制在百萬分之二十以內。(3)砷鹽檢查采用古蔡氏法或二乙基硫代氨基甲酸銀法。一般控制在百萬分之十以內。(1)農藥殘量測定21(4)其他有害物質的檢查如黃曲霉毒素等。6.其他檢查項目（1）雜質：（2）藥用部分比例：如穿心蓮規定葉不得少于35%。（3）酸敗度：（4）膨脹度：(4)其他有害物質的檢查22（二）生藥質量的定量控制1.以化學成分為對象：有效成分的含量2.化學成分的定量分析3.生物檢定●生物檢定又稱生物測定，是利用藥物對于生物（整體和離體組織）所起的作用，以測定藥物的效價或作用強度的一種方法。它以藥理學為基礎。▲生物檢定法是評價中藥的藥效的一個非常重要的指標。但是，中藥的作用不是單一的，而是復合作用，如何將這些復合作用進行生物檢定是一個問題。所以，至今尚未確定生物檢定評價法的體系。▲生物檢定法目前僅用于一些因缺乏適當的理化分析方法來決定其有效成分的含量或效價的中藥，必須通過藥理作用的觀察用效價單位來表示，如洋地黃葉含強心成分的測定等。通常采用標準品和供試品對照的方法來確定供試品的效價單位。《中國藥典》規定，每1g洋地黃葉的效價，不得少于1克洋地黃單位。（二）生藥質量的定量控制23第十四章生藥質量標準的制訂與控制第一節影響生藥品質的自然因素第二節生藥質量的控制與生藥質量標準的制訂第十四章生藥質量標準的制訂與控制第一節影響生藥品質的24第一節影響生藥品質的自然因素影響生藥品質的自然因素：一、生藥的品種二、植物的生長發育三、植物的遺傳與變異四、植物的環境因素第一節影響生藥品質的自然因素影響生藥品質的自然因素：25一、生藥品種對品質的影響不同品種其主含化學成分一般有差異。二、植物生長發育對生藥品質的影響不同的生長階段其所含化學成分有差異。三、植物的遺傳與變異因素對生藥品質的影響主要是化學變型。四、環境因素對生藥品質的影響１、光照２、環境溫度３、降水量４、土壤條件５、其他條件，如海拔一、生藥品種對品質的影響26第二節生藥質量的控制與生藥質量標準的制訂●藥品的質量標準是一個國家或地區對藥品的質量和檢驗方法所作的技術規定，是藥品生產、供應、使用以及管理部門共同遵循的法律依據，對保障人民用藥安全有效起著重要作用，它是藥品現代化生產和質量管理的重要組成部分。第二節生藥質量的控制與生藥質量標準的制訂●藥品的質量標準27一、生藥質量控制的依據●我國生藥質量標準主要有：國家藥典標準、局（部）頒標準和地方標準三級標準。１、國家藥典標準（生藥和成藥）２、局（部）頒標準（生藥和成藥）３、地方標準（指生藥，不包括成藥）二、生藥質量控制的主要內容及方法1.生藥質量控制的主要內容:生藥真實性鑒定,生藥純度檢定,生藥品質優良度檢定。①生藥真實性鑒定：基源、性狀、顯微、理化、生物檢定。一、生藥質量控制的依據28②生藥純度檢定：是否有雜質以及是否超過規定的限度。雜質包括：非藥用部分、有機雜質和無機雜質。③生藥品質優良度檢定：水分、浸出物、有效成分含量的測定。2.根據檢查項目性質，可人為地分為限量檢查和定量檢查。●限量檢查：水分、有害物質、雜質等。●定量檢查：有效成分的含量，生物活性的強度。②生藥純度檢定：是否有雜質以及是否超過規定的限度。雜質包括：29（一）生藥質量的限量控制1.水分測定：是為了保證生物不因所含水分超過限度而發霉變質。水分測定的方法常用的有烘干法和甲苯法。供測定用的生藥樣品，一般先破碎成直徑不超過3mm的顆粒或碎片，直徑和長度在3mm以下的花類、種子類、果實類藥材，可不破碎。(1)烘干法適用于不含或少含揮發性成分的生藥。取樣品2～5g，平鋪于干燥至恒重的扁形稱量瓶中，厚度不超過5mm，疏松樣品不超過10mm，精密稱定，打開瓶蓋在100～105℃干燥5小時，將瓶蓋蓋好，移置干燥器中，冷卻30分鐘，精密稱定重量，再在上述溫度干燥1小時，冷卻，稱重，至連續兩次稱重的差異不超過5mg為止。根據減失的重量，計算供試品中含有水分的百分數。（一）生藥質量的限量控制30(2)甲苯法適用于含揮發性成分的生藥，用化學純甲苯直接測定，必要時甲苯可先加少量蒸餾水，充分振搖后放置，將水層分離棄去，經蒸餾后使用。儀器裝置如圖1。A為500ml的短頸圓底燒瓶；B為水分測定管；C為直形冷凝管，外管長40cm。使用前，全部儀器應清潔，并置烘箱中烘干。測定時取樣品適量（約相當于含水量1～4ml），精密稱定，置A瓶中，加甲苯約200ml，必要時加入玻璃珠數粒。將儀器各部分連接，自冷凝管頂端加入甲苯，至充滿B管的狹細部分，將A瓶置電熱套中或用其他適宜方法緩緩加熱，待甲苯開始沸騰時，調節溫度，使每秒鐘餾出2滴。待水分完全餾出，即測定管刻度部分的水量不再增加時，將冷凝管內部先用甲苯沖洗，再用飽蘸甲苯的長刷或其他適宜方法，將管壁上附著的甲苯推下，繼續蒸餾5分鐘，放冷至室溫，拆卸裝置，如有水粘附在B管的管壁上，可用蘸甲苯的銅絲推下，放置，使水分與甲苯完全分離（可加亞甲藍粉末少許，使水染成藍色，以便分離觀察）。檢讀水量，改算成供試品中含有水分的百分數。(2)甲苯法適用于含揮發性成分的生藥，用化學純甲苯直接測31(3)減壓干燥法適用于含有揮發性成分的貴重藥品。減壓干燥器的裝置：取直徑12cm左右的培養皿，加入新鮮五氧化二磷干燥劑適量，使鋪成0.5～1cm的厚度，放入直徑30cm的減壓干燥器中。測定時取供試品2～4g，混合均勻。分取約0.5～1g，置已在供試品同樣條件下干燥并稱重的稱瓶中，精密稱定，打開瓶蓋，放入上述減壓干燥器中，減壓至2.67kPa(20mmHg)以下持續半小時，室溫放置24小時。在減壓干燥器出口連接新鮮無水氯化鈣干燥管，打開活塞，待內外壓一致，關閉活塞，打開干燥器，蓋上瓶蓋，取出稱瓶迅速精密稱定重量，計算供試品中含有水分的百分數。●也可應用紅外線干燥法和導電法測定水分含量，迅速而簡便。現多用鹵素水分快速測定儀。(3)減壓干燥法適用于含有揮發性成分的貴重藥品。減壓干322.灰分測定：包括總灰分和酸不溶灰分。●總灰分：是指生藥本身經過灰化后遺留的不揮發性的無機成分以及生藥表面附著的不揮發性無機成分的總和。●酸不溶灰分：是指總灰分中加10%鹽酸處理，得到不溶于10%鹽酸的灰分。●規定生藥的總灰分限度，對于保證生藥的品質和純凈程度有一定的意義。2.灰分測定：包括總灰分和酸不溶灰分。33(1)總灰分測定法供測定樣品須粉碎，使能通過二號篩，混合均勻后，稱取樣品2～3g（如需測定酸不溶性灰分，可取3～5g），置熾灼至恒重的坩堝中，稱定重量（準確至0.01g），緩緩熾熱，注意避免燃燒，至完全碳化時，逐漸升高溫度至500～600℃，使完全灰化并至恒重。根據殘渣重量，計算供試品中含總灰分的百分數。如樣品不易灰化，可將坩堝放冷，加熱蒸餾水或10%硝酸銨溶液2ml，使殘渣濕潤，然后置水浴上蒸干，殘渣照前法灼熾，至坩堝內容物完全灰化。(1)總灰分測定法供測定樣品須粉碎，使能通過二號篩，混合均34(2)酸不溶灰分測定法取上項所得的灰分，在坩堝中加入稀鹽酸10ml，用表面皿覆蓋坩堝，置水浴上加熱10分鐘，表面皿用熱蒸餾水5ml沖洗，洗液并入坩堝中，用無灰濾紙濾過，坩堝內的殘渣用蒸餾水洗于濾紙上，并洗滌至洗液不顯氯化物反應為止，濾渣連同濾紙移至同一坩堝中，干燥，熾灼至恒重。根據殘渣重量，計算供試品中含酸不溶性灰分的百分數。(2)酸不溶灰分測定法取上項所得的灰分，在坩堝中加入稀鹽353.浸出物的測定●對于有效成分尚不明確或尚無精確定量方法的生藥，一般可根據已知成分的溶解性質，選用水或其它適當溶劑為溶媒，測定一藥中可溶性物質的含量，以示中藥的品質。通常選用水，一定濃度的乙醇（或甲醇）、乙醚作浸出物測定。供測定的中藥樣品須粉碎，使能通過二號篩，并混合均勻。a.水溶性浸出物測定b.醇溶性浸出物測定c.醚溶性浸出物測定3.浸出物的測定36a.水溶性浸出物測定有冷浸法和熱浸法兩種。(1)冷浸法：取樣品約4g，稱定重量（準確至0.01g），置250～300ml的錐形瓶中，精密加入水100ml，塞緊，冷浸，前6小時內時時振搖，再靜置18小時，用干燥濾器迅速濾過，精密量取濾液20ml，置已干燥至恒重的蒸發皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥3小時，移置干燥器中，冷卻30分鐘，迅速精密稱定重量，以干燥品計算供試品中含水溶性浸出物的百分數。a.水溶性浸出物測定37(2)熱浸法：取樣品約2～4g，稱定重量（準確至0.01g），置250～300ml的錐形瓶中，精密加入水50～100ml，塞緊，稱定重量，靜止1小時后，連接回流冷凝管，加熱至沸騰，并保持微沸1小時。放冷后，取下錐形瓶，塞緊，稱定重量，用水補足減失的重量，搖勻，用干燥濾器濾過。精密量取濾液25ml，置已干燥至恒重的蒸發皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥3小時，移置干燥器中，冷卻30分鐘，迅速精密稱定重量，以干燥品計算供試品中含水溶性浸出物的百分數。(2)熱浸法：取樣品約2～4g，稱定重量（準確至0.01g）38b.醇溶性浸出物測定取適當濃度的乙醇或甲醇代替水為溶媒。照水溶性浸出物測定法進行（熱浸法須在水浴上加熱）。c.醚溶性浸出物測定取樣品2～4g，稱定重量（準確至0.01g），置于已恒重燒瓶的脂肪油抽出器中，用乙醚作溶劑，水浴加熱4～6小時，放冷，以少量乙醚沖洗回流器，洗液接入蒸餾瓶中，低溫蒸去乙醚，于105℃干燥3小時，移置干燥器中，冷卻30分鐘，迅速稱定重量，以干燥品計算供試品中含醚溶性浸出物的百分數。b.醇溶性浸出物測定394.揮發油測定：

適用于含較多量揮發油的生藥。測定用的樣品，一般須粉碎使能通過二號至三號篩，并混合均勻，儀器裝置如圖2。（注：裝置中揮發油測定的支管分岔處應與基準線平行）常規的方法有：甲法和乙法兩種。4.揮發油測定：40甲法：適用于測定相對密度在1.0以下的揮發油。取樣品適量（約相當于含揮發油0.5～1.0ml），穩定重量（準確至0.01g），置1000ml的燒瓶中，加水300～500ml(或適量)與玻璃珠數粒，振搖混合后，連接揮發油測定器與回流冷凝管。自冷凝管上端加水使充滿揮發油測定器（有0.1ml的刻度）的刻度部分，并溢流入燒瓶時為止，置電熱套中或用其他適宜方法緩緩加熱至沸，并保持微沸約5小時，至測定器中油量不再增加，停止加熱，放置片刻，開啟測定器下端的活塞，將水緩緩放出，至油層上端到達刻度0線上面5mm處為止。放置1小時以上，再開啟活塞使油層下降至其上端恰與刻度0線平齊，讀取揮發油量，并計算供試品中含揮發油的百分數。甲法：適用于測定相對密度在1.0以下的揮發油。取樣品適量（約41