第八章羧酸及其衍生物、取代羧酸

Carboxylicacids,thederivativesandsubstitutedcarboxylicacids

授課對象：臨床醫學、口腔專業

學時安排：7h

教材：<<醫科大學化學>>下冊陳啟元梁逸曾主編2004年1月

教學目的與要求：

1.掌握羧酸的結構和命名、羧酸衍生物的結構和命名、羥基酸和羰基酸的命名。

2.掌握羧酸的一般化學性質，羥基酸和酮酸的特殊性質。

3.掌握酰基的親核取代反應：水解、醇解和氨解以及親核取代的反應機理。

4.掌握Claisen酯縮合反應。

5.掌握酮式和烯醇式的互變異構現象。

6.熟悉二元酸的受熱反應。

7.熟悉羧酸的物理性質以及一些常見的羧酸和取代羧酸的結構。

8.熟悉尿素的性質、丙二酰脲的結構和互變異構。

9.了解羧酸衍生物的物理性質、α-酮酸的氨基化反、胍的結構及性質

教學重點：

1.羧基及羧酸根離子的結構。

2.羧酸衍生物的生成，醇酸的脫水反應。

3.酮式和烯醇式的互變異構現象。

4.羧酸衍生物的親核取代反應及親核取代的反應機理。

5.Claisen酯縮合反應。

教學難點：

1.羧酸的酯化反應機理；

2.酮式和烯醇式的互變異構現象。

3.羧酸衍生物的親核取代反應的反應機理。

4.Claisen酯縮合反應。

教學方法：

講授法。擬具體采用如下教學方法，以突出重點，突破難點。

1.通過復習前面學過的電子效應和與醛、酮的羰基的比較，幫助學生掌握羧基以及羧酸根離子的結構以及羧酸的一般化學性質；通過分析影響羧酸衍生物“三解”反應活性的因素，幫助學生掌握羧酸衍生物的“三解”反應及反應機理。

2.采取層層設問，環環緊扣的分析方法，幫助學生理解酮式和烯醇式的互變異構現象以及分子中存在烯醇式結構的必要條件。

3.精講多練，幫助學生理解Claisen酯縮合反應，掌握Claisen酯縮合反應在有機合成中的應用。

4.適當時候將習題中的難點結合講解。

教具：

電腦、投影儀、Powerpoint課件、教鞭。

教學步驟及時間分配：

導言：

分子中含有羧基（-COOH）的有機化合物，稱為羧酸。羧酸分子中的烴基上的氫被其它原子或原子團取代后的化合物，稱為取代羧酸。本章將只討論取代羧酸中的羥基酸和羰基酸。

羧酸衍生物是指羧酸分子中羧基上的羥基被其他原子或基團取代后所生成的產物[從復習羧酸衍生物的生成引出結構通式]。通式為：

設問：你學過那些反應可得到羧酸？如何由乙醛制備2-羥基丙酸和丙酮酸？

第一節羧酸（CarboxylicAcids120分鐘）

一、羧酸的結構、分類和命名

（一）羧酸的結構（重點）

羧基中的碳原子為sp2雜化，三個雜化軌道分別與兩個氧和另一個碳或氫形成3個σ鍵，未參與雜化的p軌道與一個氧的p軌道形成π鍵，這個π鍵與另一個氧的p軌道可以形成p—π共軛。

p—π共軛的結果（與醛、酮的羰基碳比較）：

①降低了羧基中羰基碳的正電性，所以，羧基一般不能進行親核加成反應。

②增加了羧基中羥基的氧氫鍵的極性，有利于氫的離解，所以羧酸有明顯的酸性。

羧酸根負離子中的p—π共軛作用更強，負電荷均勻分配在兩個氧原子上，因而C-O鍵完全平均化。

（二）分類

按烴基不同，分為脂肪酸、脂環酸和芳香酸；

按羧基數目，分為一元酸、二元酸和多元酸；

按烴基飽和程度，分為飽和酸或不飽和酸等。

（三）命名

1.結構比較簡單的羧酸常用普通命名法。例如：甲酸、乙酸、丙酸等。

2.結構復雜的羧酸用系統命名法命名。例如：α-甲基丁酸（2-甲基丁酸）等。

3.俗名：羧酸的名稱常用俗名。俗名通常根據來源而得。如蟻酸（甲酸）、醋酸（乙酸）、草酸（乙二酸）、苯甲酸（安息香酸）等。

酰基：羧酸分子中除去羧基中的羥基后剩下的部分稱為酰基。舉例說明。

羧酸的英文命名（補充內容）：后綴oicacid。

寫出下列化合物的名稱或結構：草酰基、肉桂酸。

二、羧酸的物理性質

介紹狀態、熔點和沸點的變化規律（飽和酸與不飽和酸的區別，單數碳原子與偶數碳原子的區別，與分子量相近的其它化合物比較）

練習：下列各組化合物中，哪一個沸點最高？

（1）正丁酸、異丁酸（2）丁烷、丙醛、正丙醇、乙酸

三、羧酸的化學性質

（一）酸性和成鹽

羧酸具有明顯的酸性。

飽和一元羧酸是一種弱酸，其pKa為3—5，比碳酸強，所以，它既能與NaOH反應又可以與NaHCO3反應生成羧酸鹽。

酸性：羧酸>碳酸>苯酚

思考題：如何分離和鑒別苯甲酸和苯酚

羧酸的酸性強弱與羧基所連的基團有關，一般來說：

若G是吸電子基，氫易離解，酸性增強，取代基的吸電子能力越強酸性越強；

若G是斥電子基，氫難離解，酸性降低。

同時，取代基對酸性的影響還與取代基的性質、位置及數目有關。

例如：酸性強弱順序：

二元酸的酸性比相應的一元酸的酸性強。二元酸的酸性與兩個羧基的相對距離有關。二元酸的酸性順序為：草酸>丙二酸>丁二酸。

指出：誘導效應具有加合性。

[注：講解以上酸性強弱時，最好先列出結構，引導學生分析，最后給出數據]。

練習題：按酸性由強到弱排序

（1）乙酸（2）甲酸（3）苯甲酸（4）草酸

（二）羧酸衍生物的生成（重點）

羧酸衍生物：羧基上的羥基被其它原子或原子團取代后的化合物。它們是酰鹵、酸酐、酯和酰胺。

1.酰鹵的生成

羧酸與PX3、PX5或SOCl2（氯化亞砜）反應生成酰鹵。

最常用的是SOCl2（氯化亞砜），因為兩種副產物都是氣體，能自動逸去，而且過量的低沸點SOCl2（氯化亞砜）易通過蒸餾除去，使產物較純。

酰鹵是一類具有高度反應活性的化合物，廣泛應用于藥物和有機合成中。

2.酸酐的生成

羧酸與脫水劑共熱可以脫去一分子水形成酸酐。常用的脫水劑有P2O5、乙酰氯和乙酸酐。

有些二元酸不需要脫水劑只要加熱即可脫水成環狀酸酐。

此外，還可以用羧酸鹽與酰鹵作用制備混合酸酐。

練習題：

3.酯的生成

羧酸與醇在酸催化下生成酯和水，這一反應叫酯化反應。

酯化反應是個可逆反應，反應速度很慢，一般需要在強酸催化下加熱進行。為了提高產率，一般采取過量其中一種廉價的反應物，或者，在反應過程中不斷的除去反應中產生的水，使反應平衡偏向產物這邊。

反應機理：同位素標記法實驗證實：不同類型的醇生成酯的機理不同。

①羧酸與伯醇和絕大多數仲醇反應生成酯時，醇脫氫酸脫羥基；

②與叔醇反應時則是醇脫羥基酸脫氫。

[逐步講解兩種反應機理]

強調：空間位阻對反應速度的影響很大。不論醇或羧酸，在反應點附近有取代基時，都使反應速度變慢，甚至不反應（因中間體為四面體結構，較擁擠）。

思考題：解釋下列酯化反應中醇或酸的活性規律：

（1）酸一定時：甲醇>乙醇>異丙醇>叔丁醇

（2）醇一定時：甲酸>乙酸>丙酸>2-甲基丙酸

4.酰胺的生成

羧酸與氨或胺反應生成羧酸的銨鹽，進一步加熱失水可得酰胺。

酰鹵、酸酐和酯進行氨解都可以得到酰胺（下一章討論）。酰胺是一類很重要的化合物，很多藥物分子中都有酰胺鍵。

（三）還原反應

飽和羧酸在通常情況下，幾乎和所有的化學還原劑不起作用。但可以被特別強的還原劑—氫化鋁鋰(LiAlH4)還原成伯醇。

（四）脫羧反應

羧酸失去羧基放出二氧化碳的反應稱為脫羧反應。

如果羧酸的α-碳上連有強吸電子基（如羰基、鹵素等），則脫羧反應更容行。

（五）α-氫的鹵代反應

（六）二元酸的受熱反應

羧酸失去羧基放出CO2的反應稱為脫羧反應。

飽和一元酸較穩定，一般不發生脫羧反應。但很多實驗說明羧酸的α-位上有吸電子基存在時，易發生脫羧反應，如三氯乙酸。對于二元酸而言，兩個羧基間的距離不同，產物也不同。

1.乙二酸和丙二酸

乙二酸和丙二酸加熱時，易脫羧生成少一個碳的一元羧酸。如：

2.丁二酸和戊二酸

丁二酸和戊二酸與脫水劑共熱時，則易脫水生成環狀酸酐。如：

3.己二酸和庚二酸

己二酸和庚二酸與氫氧化鋇共熱時，既失水又脫羧，生成環酮：

注意：二元酸的受熱反應的一般規律——五員環、六員環容易形成。

（七）常見的羧酸（自學）

第二節羧酸衍生物（120分鐘）

一、羧酸衍生物的結構和命名

酰鹵的命名：

在酰基的名稱后面加上鹵素的名稱。

例如：乙酰氯、苯甲酰溴等。

酸酐的命名：

以酐為母體，前面加上酸的名稱。

例如：乙酸酐、乙丙酸酐、2-甲基丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐等。

酯的命名：

根據水解生成的羧酸和醇命名，叫某酸某酯，多元醇酯叫某醇某酸酯。

例如：乙酸乙酯、丙三醇三乙酸酯（甘油三乙酸酯）、γ-甲基-δ戊內酯、乙二酸氫乙酯、乙二酸甲乙酯等。

酰胺的命名：

根據分子中的酰基來命名，稱某酰胺。

例如：苯甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、鄰苯二甲酰亞胺等

羧酸衍生物的英文命名（補充內容）

練習題：命名或寫化合物的結構（苯甲酸芐酯、N-甲基-N-苯基乙酰胺）

二、羧酸衍生物的物理性質

1.簡要介紹酰鹵、酸酐和酯的穩定性、狀態。酰鹵易水解。酯有香味用于調配食品和化妝品香精。

2.羧酸衍生物與相應羧酸沸點比較。鹵、酸酐和酯的沸點比相對分子質量相近的羧酸低（分子間不能形成氫鍵），酰胺分子間能形成強氫鍵，沸點比相應羧酸高。

三、羧酸衍生物的化學性質（重點）

（一）親核取代反應（難點）

從結構上看，羧酸衍生物分子中都有酰基，而且酰基都連著一個能被其他原

子取代的負性基團，結構相似，因而具有相似的化學性質。

其反應通式為：R—CO—G+HNuR—CO—Nu+HG

羧酸衍生物的親核取代反應一般分兩步進行。首先是親核試劑在羰基碳上加成，形成四面體中間體，然后再消除一個負離子，總的結果是取代。這種親核取代反應可以在堿或酸催化下進行，反應機理稍有不同的。

（1）堿催化的反應歷程

（2）酸催化的反應歷程

親核試劑：OH－、ROH、NH3、NH2R等

親核取代活性順序：酰鹵>酸酐>酯>酰胺

分析：親核取代反應的活性與離去基團的堿性有關。堿性越弱越易離去。顯然。G越易離去，親核取代反應越容易進行。

離去基團的堿性順序是：

（可從共軛酸的酸性強弱反推）

離去基團的離去順序是：

酰化劑：能夠提供酰基的化合物。

酰化反應：有機分子中活潑氫被酰基取代的反應，通常指醇（酚）或氨（胺及）中的氫原子被酰基取代的反應。又稱酰基轉移反應。

應用：保護氨基和酚羥基；降低藥物的水溶性或毒性；藥物的致活基團。

思考題：

（1）排出下列羧酸衍生物的水解活性順序

A、苯乙酸甲酯B、苯乙酰溴C、苯乙酰胺D、苯乙酸酐

（2）排出下列化合物的氨解活性順序

A、對氯苯甲酰氯B、對甲基苯甲酰氯C、苯甲酰氯D、對硝基苯甲酰氯（提示：從羰基碳的正電性考慮，正電性越大，越有利于親核取代）

1.水解反應

產物：酰鹵、酸酐、酯和酰胺均可以水解生成羧酸。

活性：酰鹵最容易水解；酸酐活性較酰鹵差些，在熱水中反應較快；酯較穩定，需要堿或酸催化才能進行反應；酰胺比酯更穩定，需濃度較大的強堿并長時間加熱才能反應。

注意：酯和酰胺的水解有實際意義，而酰鹵、酸酐的水解應避免。

2.醇解反應

羧酸衍生物與醇反應生成酯，稱為羧酸衍生物的醇解。

酰鹵與醇很快反應成酯，利用這個反應來制備某些醇或酚不與羧酸直接生成的酯。舉例說明（如乙酸苯酯的制備）。

酸酐可以與所有的醇或酚反應，生成酯和羧。

酯的醇解反應生成新的酯和醇，所以酯的醇解又稱為酯交換反應。有機合成中常利用酯交換反應從低級醇制備高級醇。

3.氨解反應

酰鹵、酸酐、酯、酰胺均能與氨或胺作用并氨解成酰胺。由于氨有堿性，其親核性比水強，故氨解反應比水解容易些。

酰鹵或酸酐在較低溫度下反應，可氨解成酰胺；酯的氨解比水解容易進行，一般只需加熱就能生成酰胺；酰胺的氨解是一個可逆反應，必須用過量且親核性更強的胺。

練習題：完成反應式（鄰苯二甲酸酐的乙醇和苯胺反應）

（二）還原反應

酰鹵、酸酐、酯、酰胺都比羧酸容易還原。酰氯可用活性降低了的鈀催化劑(Pd/BaSO4),選擇性地還原成醛。如：

酯易還原，用金屬鈉和醇作還原劑，即可順利地將酯還原成對應的醇，而且不影響碳碳雙鍵或三鍵。

（三）酰胺的特性

1.酸堿性

酰胺一般是中性化合物，但在一定的條件下可表現出弱酸性和弱堿性。若當

NH3分子中的兩個氫原子被酰基取代后，所形成的酰亞胺類化合物就具有明顯的酸性，能與氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液作用成鹽。如：

2.與亞硝酸的反應

3.Hofmann降解反應

(四)Claisen酯縮合反應（難點）

具有α-氫的酯，在醇鈉作用下可與另一分子酯發生類似于醇醛縮合的反應，結果一分子酯的α-氫被另一分子酯的酰基取代，生成β-酮酸酯，稱為酯縮合反應或克萊森縮合反應（Claisencondensation）。

例如：兩分子乙酸乙酯在乙醇鈉作用下，脫去一分子乙醇，生成乙酰乙酸乙酯（β丁酮酸乙酯）：

當采用不同的具有α-H的酯進行縮合時，可能有四種產物，在合成上無意義。

但若用含α氫的酯與無α氫且羰基比較活潑的酯（如苯甲酸酯、甲酸酯、草酸酯和碳酸酯等）進行酯縮合時，可得到單一產物，稱為交叉Claisen酯縮合反應。例如：與甲酸酯縮合，可生成α甲酰化物；與碳酸酯縮合，可得到取代的丙二酸酯；與草酸酯縮合，可合成α酮酸等。

酯縮合反應在有機合成和藥物合成方面具有很重要的價值。

酯縮合反應也是生物體內一個重要的生化反應。例如丙酮酸與草酰乙酸經酶催化縮合成檸檬酸。

練習題：完成反應式（甲酸乙酯與乙酸乙酯在乙醇鈉條件下的反應）

四、乙酰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯在有機合成中的應用（重點）

乙酰乙酸乙酯

1.“三乙”的雙重反應性能

乙酰乙酸乙酯既能與氫氰酸、亞硫酸氫鈉反應，也能與羰基試劑——2，4-二硝基苯肼反應——顯示了甲基酮的性質；它還具有以下特性：

（1）與金屬鈉反應放出H2——有活潑H

（2）可使溴水褪色——有不飽和鍵

（3）可以與三氯化鐵顯紫色——說明它是一種烯醇。

因此，乙酰乙酸乙酯是以酮式與烯醇式兩種形式存在，它們之間存在下列動態平衡：

互變異構現象：兩種或兩種以上的異構體能相互轉變，并以一定比例呈動態平衡存在的現象。

解釋“三乙”的實驗現象：往乙酰乙酸乙酯溶液中加入少量FeCl3溶液，顯紫紅色，快速加入溴水，紫紅色褪去，但不久后又恢復紫紅色，為什么？（可演示實驗）

2.酮式-烯醇式互變異構現象（重點、難點）

從理論上講，凡具有α-H的醛、酮都可能有這種互變異構現象。

提問：醛、酮，如丙酮，不能與三氯化鐵顯色，為什么呢？

在醛、酮中也有這種互變異構現象存在，只是烯醇式很不穩定，平衡主要偏向酮式，烯醇式含量太少，用一般的化學方法檢查不出來。

為什么乙酰乙酸乙酯能以一定比例存在烯醇式結構，并能與三氯化鐵顯色呢？

分析對比丙酮與乙酰乙酸乙酯兩對互變異構體的結構，可以得出各種化合物烯醇式存在的比例大小主要取決于分子結構。要有明顯的烯醇式存在，分子必須具備如下條件：

（1）分子中亞甲基上的H同時受到兩個吸電子基團的影響，使之酸性增強。

（2）形成烯醇式產生的雙鍵應與羰基形成π-π共軛，使共軛體系有所擴大和加強，內能有所降低。共軛體系越延伸，體系越穩定。

（3）烯醇式結構中可形成分子內氫鍵，構成穩定性更大的環狀螯合物。

另外烯醇式含量的多少還與溶劑、溫度和濃度有關。

為什么活潑H不轉向酯基中的羰基呢？

因為：酮基對亞甲基的影響比酯基大的緣故。

思考題：將下列化合物按烯醇式含量由多至少排列

（1）乙酸乙酰乙酯（2）乙酰丙酮（3）苯甲酰丙酮

（4）丙二酸二乙酯（5）苯甲酰乙酰苯酮式—烯醇式互變結構

從理論上分析，凡具有基本結構的化合物都可能發生。不同結構的有機化合物，烯醇-酮型所占比例不同，見表8-3

1．酮式分解和酸式分解

2.在合成上的應用

常用乙酰乙酸乙酯的酮式分解合成甲基酮，而取代乙酸的合成常用丙二酸酯

法，舉例說明。

五、碳酸衍生物

碳酸分子中的羥基被其他基團取代后的生成物，稱為碳酸衍生物。

碳酰氯

碳酰氯同樣可發生水解、醇解和氨解等反應。

碳酰胺(尿素)

尿素具有酰胺的一般性質，但因兩個氨基同時連在同一羰基上，故具有其特殊的性質。重點介紹縮二脲的生成及縮二脲反應，巴比妥酸（barbituricacid）類藥物結構。

（三）胍

介紹胍(guanidine)的結構、胍衍生物的藥理作用。

第三節取代羧酸（SubstitutedCarboxylicAcids110分鐘）

根據取代原子或原子團的不同，取代羧酸可分為鹵代羧酸、羥基酸、羰基酸（醛酸和酮酸）以及氨基酸。本節主要討論鹵代酸、羥基酸和酮酸。

一、鹵代酸

羧酸分子烴基中的氫原子被鹵素原子取代后生成的化合物稱為鹵代酸，如：

3-氯丁酸或β氯丁酸α-溴月桂酸

3-chlorobutyricacidα-bromolauricacid

(一)鹵代酸的性質

1.酸性及誘導效應的相對強度

鹵代酸的酸性一般要強于相應的羧酸。鹵代酸分子中連接的鹵原子愈多鹵原子與羧基的相對位置越近，酸性越強。一些鹵代酸的PKa值列于表8-4中。這種現象是由于鹵原子具有較強的吸電子效應所引起的。又因為誘導效應具有矢量加合性，誘導效應隨著距離的增長而迅速減弱。

2.水解反應

鹵代酸可以由羧酸分子中引入鹵素制得（自學）。

二、羥基酸

羥基連在脂肪烴基上的羥基酸稱為醇酸，羥基連在芳環上的羥基酸稱為酚酸。

（一）羥基酸的命名

醇酸的系統命名是以羧酸為母體，羥基為取代基，并用阿拉伯數字或希臘字母等標明羥基的位置。一些醇酸常用俗名。

酚酸的命名是以芳酸為母體，并根據羥基在芳環上的位置給出相應的名稱。舉例說明。

注意醫學上重要的羥基酸的俗名：乳酸、酒石酸、檸檬酸、丙酮酸、草酰乙酸、水楊酸。

（二）羥基酸的性質

1.物理性質（自學）

2.化學性質

羥基酸屬于多官能團化合物，它們即有醇、酚和羧酸的通性，而且還具有分子中不同官能團相互影響的一些特殊性質。

（1）酸性

醇酸中，羥基是吸電子基，所以會增強羧基的酸性。但這種誘導效應隨距離的增大而迅速減弱（但比鹵代酸弱）。

酚酸的酸性則受誘導效應、共軛效應和鄰位效應的影響，其酸性與相對位置有關。

為什么鄰羥基苯甲酸酸性較強，而對羥基苯甲酸則較弱呢？

分析：利用電子效應、鄰位效應和分子內氫鍵的形成進行分析，引導學生理解。一般來說，不論是鈍化基團還是活化基團（氨基除外）在鄰位時，都能使苯甲酸的酸性增強。這種特殊影響叫鄰位效應。

（2）脫水反應

醇酸對熱不穩定，加熱時易發生脫水反應，脫水產物與羥基和羧基的相對位置有關。

α-醇酸脫水----交酯（形成六員環）。交酯與其他酯一樣，與酸或堿共熱時，易分解成原來的醇酸。如丙交酯的形成。

β-醇酸脫水----α,β-不飽和酸（形成共軛體系）

γ-醇酸和δ-醇酸脫水----內酯（形成五元或六元環）

內酯也具有一般酯的性質，也可以發生水解、氨解、醇解等反應。（詳見下章）。

強調：醇酸的脫水規律——形成共軛體系或五元或六元環狀結構。

（3）分解反應

α-羥基酸與稀硫酸共熱，羧基和α-碳原子之間的鍵斷裂，生成一分子醛（或酮）和一分子甲酸。

（4）氧化反應

比較：醇分子中的羥基和醇酸分子中的羥基的氧化性能的不同。

α-醇酸分子中的羥基因受羧基的-I的影響，比醇中的羥基容易氧化。例如，稀硝酸一般不能氧化醇，但卻能氧化醇酸生成醛酸、酮酸或二元酸。

Tollens試劑不與醇反應，卻能將α-