第二節非甾體抗炎藥NonsteroidalAntiinflammatoryAgents炎癥機體對感染的一種防御機制主要表現為紅腫，疼痛等抗炎藥物的作用治療膠原組織疾病如風濕、類風濕性、關節炎、風濕熱、骨關節炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病簡介始于19世紀末水楊酸鈉的使用，Aspirin一直作為抗炎藥物在臨床上使用從20世紀40年代起抗炎藥物的研究和開發得到迅速發展甾體抗炎藥分類吡唑酮類鄰氨基苯甲酸類吲哚乙酸類芳基烷酸類其它重點學習藥物吡唑酮類鄰氨基苯甲酸類吲哚乙酸類芳基烷酸類羥布宗甲酚那酸吲哚美辛布洛芬結構和化學名4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione發現-氨基比林

在Antipyrine分子中引入二甲氨基受嗎啡結構中有甲氨基的啟發解熱鎮痛作用比Antipyrine優但作用稍慢發現-安乃近

在Aminophenazone的分子中引入水溶性基團亞甲基磺酸鈉，得到安乃近主要用于解熱毒性較低，但仍可引起粒細胞缺乏癥水溶性大，可以制成注射劑發現-保泰松

1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮結構的保泰松作用類似Aminophenazone解熱鎮痛作用較弱，而抗炎作用較強臨床上用于類風濕性關節、痛風毒副作用較大胃腸道副作用及過敏反應對肝臟及血象有不良的影響發現-羥布宗

1961年發現Phenylbutazone體內的代謝物羥布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗風濕作用毒性低，副作用小發現-小結氨替比林氨基比林安乃近保泰松羥布宗理化性質1，酸性2，鑒別鑒別酸水解后重排，呈芳伯胺反應與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽再與β

-萘酚偶合生成橙色沉淀NaNO2+HClβ-萘酚橙色沉淀Phenylbutazone的構效關系甲芬那酸MefenamicAcid發現采用生物電子等排原理設計以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物較Salicylicacid類藥物并無明顯的優點生物電子等排代換傳統的電子等排方法的發展不僅具有相同總數的“外層電子”在很多方面存在相似性分子大小、分子形狀（包括鍵角，雜化度）構象、電子分布脂水分配系數、pKa化學反應活性和氫鍵形成能力等等BioisostereAbioisostereisacompoundresultingfromtheexchangeofanatomorofagroupofatomswithanother,broadlysimilar,atomorgroupofatoms.Theobjectiveofabioisostericreplacementistocreateanewcompoundwithsimilarbiologicalpropertiestotheparentcompound.Thebioisostericreplacementmaybephysicochemicallyortopologicallybased.構效關系N原子若以O,S,CH2,SO2,NCH3或COCH3置換,活性降低若將氨基移到羧基的對位或間位,與SalicylicAcid結構相似性降低,活性消失Meclofenamicacid的代謝

同類藥物甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸臨床作用用于風濕性和類風濕性關節炎抗炎活性約Phenylbutazone的1.5倍Meclofenamicacid作用為Mefenamicacid的25倍吲哚美辛Indometacin消炎痛結構和化學名1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸（1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid）135發現5-羥色胺（Serotonin，5HT）為炎癥的化學致痛物質Serotonin的體內生物來源與色氨酸（Tryptophan）有關發現風濕患者體內Tryptophan代謝水平較高發現對吲哚乙酸類衍生物進行了研究約300多個吲哚類衍生物中得到Indometacin發現不能拮抗5-HT，不能糾正色氨酸的異常代謝偶然性消炎痛的出現也并不偶然，它不過是我們大量抗炎研究工作的必然酬報罷了沈宗瀛先生Indometacin的合成Ficher法合成吲哚環理化性質1，酸性2，水解性3，鑒別反應酸性pKa=4.5幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液水解性可被強酸或強堿水解水溶液在pH2~8時較穩定室溫空氣中穩定，但對光敏感水解產物的變化脫羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物質鑒別反應本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應，呈紫色與亞硝酸鈉和鹽酸反應，呈綠色，放置后漸變黃色水解吸收與代謝口服吸收迅速2~3小時血藥濃度達峰值與血漿蛋白高度結合（97%）酸性物質（pKa=4.5）代謝失活，大約50%為去甲基衍生物10%與葡萄糖醛酸結合代謝結合水解脫甲基作用強力的鎮痛消炎藥約為Phenylbutazone的25倍解熱作用強于Aspirin和Paracetamol鎮痛作用為Aspirin的10倍治療風濕性和類風濕性關節炎毒副作用較嚴重作用機理不是對抗5-羥色胺而是抑制Prostaglandins的生物合成同類藥物齊多美辛（Zidometacin）為Indometacin中氯原子以疊氮基取代的化合物動物實驗顯示比Indometacin的抗炎作用強，且毒性較低布洛芬Ibuprofen異丁苯丙酸結構和化學名2-(4-異丁基苯基)丙酸*發現-芳基乙酸研究某些植物生長刺激素時發現吲哚乙酸和苯乙酸具有抗炎作用發現-4異丁基苯乙酸苯環上增加疏水性基團可使抗炎作用增強發現-Ibuprofen大劑量服4異丁基苯乙酸使谷丙轉胺酶升高在a碳原子上引入甲基消炎作用增強毒性降低臨床常用,即Ibuprofen合成縮水甘油酯反應理化性質酸性易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液鑒別反應異羥肟酸鐵鹽反應代謝體內消旋無論服用Ibuprofen的哪種異構體,主要代謝產物為S(+)構型R(-)體在體內可轉化為S(+)體兩種異構體生物活性等價在其他芳基丙酸中也能被觀測到構效關系對位也可以是取代芳基、雜環、脂環等非共平面間位F、Cl活性增強S構型引入甲基或乙基同類藥物氟洛芬吲哚洛芬奈普生酮洛芬吡羅昔康Pviroxicam結構和化學名2-甲基-4羥基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物作用特點抗炎活性比Phenylbutazone和Naproxen強，鎮痛作用比Ibuprofen強，與Aspirin相似，低于Indomethacin抑制PG的生物合成構效關系可以是芳核或芳雜環R1為甲基時活性最強酸性同類藥物舒多昔康依索昔康噻吩昔康美洛昔康根據環氧酶的結構特點，如何能更好的設計出理想的非甾體抗炎藥物？選擇性環氧酶-2抑制劑（SelectiveCycloxygenase-2Inhibitors）在20世紀90年代，人們發現COX存在兩種亞型，COX-1和COX-2。COX-1存在于大多數組織中，其功能是合成前列腺素，來調節細胞的正常生理活性，也對胃腸道翻膜起保護作用。COX-2是一個誘導酶，炎性細胞因子、內毒素等刺激，導致COX-2、mRNA及相應的蛋白快速增加，進而引起前列腺素產生增加，導致炎癥反應。在研究Cox-1、COX-2的分布，性質與功能的基礎上，人們提出研究選擇性COX-2抑制劑。選擇性環氧酶-2抑制劑

（SelectiveCycloxygenase-2Inhibitors）選擇性環氧酶-2抑制劑類非甾類抗炎藥通過抑制環氧酶（COX)，抑制炎癥部位前列腺素的合成，而產生抗炎作用。由于其胃腸道反應的副作用較多，限制了其使用。曾試圖將非甾類抗炎藥的抗炎作用和毒副作用分開，例如作成阿司匹林的前藥，尋找不帶羧基的抗炎藥等，但一直未能取得長足的進步。因為抗炎藥也使對胃粘膜有保護作用的前列腺素的分泌受到抑制，產生了胃腸道反應的毒副作用。即副作用和抗炎作用是平行發生的。不良反應為抑制（COX-1）產生，抗炎作用是抑制（COX-2）產生，所以，研究選擇性的COX-2是有意義的。選擇性環氧酶-2抑制劑

（SelectiveCycloxygenase-2Inhibitors）1990年，首先得到的COX-2抑制劑藥物是DuP607，為先導化合物。然后得到了Celebrex和Rofecoxib。DuP607羅非昔布Rofecoxib塞利西布Celebrex塞利西布（Celebrex）Celebrex為一典型的COX-2抑制劑，為根據其COX酶的特征運用現代藥物設計的方法所設計的新藥，臨床上用于治療急性和慢性期骨關節炎和類風濕性關節炎。化學名稱：4-[-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基]-1H-吡咯-1-基]苯磺酰胺塞利西布（Celebrex）西樂葆自1998年西樂葆被FDA批準之后，美國已有超過2700萬名關節炎患者服用過此藥。全世界60多個國家有更多患者在服用西樂葆。西樂葆是全球第一個用于緩解成人骨關節炎和類風濕關節炎癥狀的突破性COX-2抑制劑。目前是全球處方量第一的抗炎鎮痛類品牌藥物。