慢性腎臟病門診患者貧血管理1慢性腎臟病門診患者貧血管理1目錄CKD門診患者貧血的流行病學EPO早期治療改善貧血增加患者生存率保護腎功、降蛋白尿，EPO抗貧血外的臨床獲益CKD非透析患者貧血的治療0102032目錄CKD門診患者貧血的流行病學EPO早期治療改善貧血增加患PrevalenceofAnemiainChronicKidneyDiseaseintheUnitedStates

StaufferME,etal.PLoSOne.2014Jan2;9(1)e84943.貧血患病率隨CKD進展升高貧血發生率6050403020100（%）50.353.417.412.28.4Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅴ期貧血治療率（%）45403530252015105020.743Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅴ期一項美國大型橫斷面研究，共納入12077例成年慢性腎臟病患者.結果發現貧血的發生率隨著腎臟病加重從8.4%升高至53.4%，貧血的治療率明顯增加，尤其是CKDⅤ期增加至43%。貧血診斷1年內16.5%的患者需要接受輸血治療。3PrevalenceofAnemiainChroniVlagopoulosPT,TighiouartH,WeinerDE,etal.Anemiaasariskfactorforcardiovasculardiseaseandall-causemortalityindiabetes:theimpactofchronickidneydisease.JAmSocNephrol.2005Nov;16(11):3403-10一項薈萃研究，納入ARIC（15792例）、CHS（5201例）、FHS（2632例）、Offspring（3863例）等四項社區縱向研究的數據，進行分析。中位隨訪時間8.6年。結果提示：慢性腎臟病合并貧血較無貧血患者，復合終點增加70%，心梗/致死性冠心病增加64%，卒中增加81%，全因死亡增加88%CKD合并貧血較無貧血患者風險比CKD患者合并貧血全因死亡率增加88%4VlagopoulosPT,TighiouartH,FurthSL,etal.TheassociationofanemiaandhypoalbuminemiawithaccelerateddeclineinGFRamongadolescentswithchronickidneydisease.PediatrNephrol.2007Feb;22(2):265-71..一項多中心橫斷面研究研究對象，納入11～18歲的CKD患者23例，平均GFR為51±27ml/min/1.73m2(0.85±0.45ml/s/1.73m2研究結果顯示：貧血與加速GFR下降有關。貧血組GFR每年多下降8.2ml/min/1.73m2結論：貧血患者腎功能下降的進展更快。本研究提示貧血是CKD進展的獨立危險因素。提示我們從CKD早期開始進行干預，治療貧血。GFR年下降(ml/min/1.73m2)貧血加速CKD進展5FurthSL,etal.Theassociati目錄CKD門診患者貧血的流行病學EPO早期治療改善貧血增加患者生存率保護腎功、降蛋白尿，EPO抗貧血外的臨床獲益CKD非透析患者貧血的治療0102036目錄CKD門診患者貧血的流行病學EPO早期治療改善貧血增加患血紅蛋白<100g/L的非透析成人CKD患者，根據血紅蛋白水平下降程度、前期鐵劑治療反應、輸血風險、ESA治療風險及是否存在貧血相關癥狀，個體化權衡和決策是否應用ESA

國內外指南對CKD門診患者貧血治療的推薦CKD非透析成年患者Hb<10g/dL時，建議啟動ESA治療

更高的Hb水平可改善生活質量，個體化治療對于一些患者是合理的，并且Hb>10g/dL時可以啟動ESA治療KDIGO中國專家共識腎性貧血診斷與治療中國專家共識（2014修訂版）KDIGO20127血紅蛋白<100g/L的非透析成人CKD患者，根據血紅蛋白水JungersP1,ChoukrounG,OualimZ,etal.Beneficialinfluenceofrecombinanthumanerythropoietintherapyontherateofprogressionofchronicrenalfailureinpredialysispatients.NephrolDialTransplant.2001Feb;16(2):307-12.EPO早期治療組肌酐清除率的下降速度低于對照組EPO早期治療延緩CKD進展一項回顧性研究中，調查了EPO和患者的CKD進展速度的影響，其中EPO組20人，在接受腎臟替代治療前已經接受了EPO治療，治療靶目標Hb11-12g/dl。對照組共43人，直到腎臟替代治療開始為止，都沒有接受過EPO治療。其余治療完全相同。隨訪至開始腎臟替代治療。研究結果顯示：治療開始時，兩組間的血清肌酐值及肌酐清除率無顯著差異。EPO早期治療組肌酐清除率的下降速度低于對照組8JungersP1,ChoukrounG,OualiJungersP1,ChoukrounG,OualimZ,etal.Beneficialinfluenceofrecombinanthumanerythropoietintherapyontherateofprogressionofchronicrenalfailureinpredialysispatients.NephrolDialTransplant.2001Feb;16(2):307-12.EPO早期治療延緩CKD進展同一項研究中，結果顯示：EPO早期治療組組進展至ESRD的時間顯著低于對照組。EPO早期治療組比對照組顯著地延長進展至ESRD的時間9JungersP1,ChoukrounG,OualiXueJL,StPeterWL,EbbenJP,EversonSE,CollinsAJ.Anemiatreatmentinthepre-ESRDperiodandassociatedmortalityinelderlypatients.AmJKidneyDis2002;40:1153–1161早期治療改善非透析患者進入透析后生存率*CKD合并貧血患者接受EPO治療時間（月）/貧血時間（月）一項回顧性研究，收集了89,193例患者ESRD前2年開始的數據，患者按EPO治療時間百分比分組，采用多元回歸模型分析患者進入透析后的死亡風險。研究結果顯示：透析前兩年EPO治療時間超過75%*的非透析患者較未接受EPO治療患者，進入透析后1年生存率顯著改善（p＜0.00001）10XueJL,StPeterWL,EbbenJP,ProvenzanoR,etal.ClinNephrol.2004Jun;61(6):392-405.EPOα10000IU每周一次治療非透析貧血患者循證證據POWER研究是一項前瞻性、多中心、開放性、非隨機性研究1557名成人非透析腎性貧血患者Hb≤10g/l1338名排除219名10000IU×4周皮下注射第5周劑量調整Hb增長≥1g/dl10000IUqwHb增長<1g/dl20000IUqwHb≥13g/dl暫緩用藥直至Hb降至12g/dl治療16周研究目的：評估每周一次重組人促紅細胞生成素α治療對CKD患者腎性貧血的療效和安全性研究人群：Hb≤10g/dl的成人非透析腎性貧血患者療效及安全性指標：血紅蛋白水平、紅細胞壓積、血壓、輸血量、實驗室指標（Scr、BUN、微量白蛋白）生活質量評估指標：線性模擬自我評估（LASA）：活力水平、日?；顒颖憩F能力、整體生活質量腎臟病

問卷調查（KDQ）研究時間：16周Power研究ClinicalEvaluationofProcritdosedOnceWeeklyinpatientswithanemiaduetoEarlyRenalinsufficiency每周一次促紅細胞生成素α治療早期腎功能不全患者腎性貧血的臨床評估11ProvenzanoR,etal.ClinNephrProvenzanoR,etal.ClinNephrol.2004Jun;61(6):392-405.EPOα10000IU顯著改善患者Hb水平*與基線水平相比具有顯著差異，p<0.0001?與前一階段相比具有顯著差異，p<0.0001QOL的改善與Hb升高密切相關，QOL評分隨Hb變化呈線性升高趨勢。多變量線性回歸分析顯示Hb變化是生活質量的最顯著預測因子（p<0.0001）。活力活動表現總體QOL血紅蛋白平均LASA評分（mm）80706050403020100基線第4周第8周第12周第16周13.012.010.09.08.07.06.05.04.02.01.00.0平均血紅蛋白水平（g/dl）*?**?*?*?*?*?*?*?*?*?10000IU/周治療4周，Hb平均上升1.1g/dl（p＜0.0001）89.8%的患者Hb上升≥1g/dl治療16周，患者平均Hb從9.1g/dl上升到11.8g/dl12ProvenzanoR,etal.ClinNephr目錄CKD門診患者貧血的流行病學EPO早期治療改善貧血增加患者生存率保護腎功、降蛋白尿，EPO抗貧血外的臨床獲益CKD非透析患者貧血的治療01020313目錄CKD門診患者貧血的流行病學EPO早期治療改善貧血增加患研究方法：動物模型采用鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠，分為四組：1.鏈脲佐菌素處理組（糖尿病組）；

2.鏈脲佐菌素+EPO組，劑量150U/kgsc.Tiw（糖尿病+EPO組)；

3.僅接受重組人促紅素組（EPO組）；

4.空白對照組EPO有效保護腎功能的證據TobaH,etal.Chronictreatmentwithrecombinanthumanerythropoietinexertsrenoprotectiveeffectsbeyondhematopoiesisinstreptozotocin-induceddiabeticrat.EurJPharmacol.2009Jun10;612(1-3):106-1414研究方法：動物模型采用鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠，分為四組：組別尿蛋白（mg/day）CCr

（ml/min）SCr

（mg/dl）BUN

（mg/dl）對照組12.0±1.071.07±0.180.80±0.1216.5±1.23糖尿病組38.9±4.12a0.61±0.12a2.00±0.32a45.9±2.82a糖尿病+EPO24.5±3.00a,b1.09±0.14b1.42±0.11a,b32.2±0.82a,bEPO8.3±0.301.00±0.080.90±0.0618.2±1.04aP<0.05vs.對照組bP<0.05vs.糖尿病組研究結果顯示：

糖尿病組相對對照組，尿蛋白、Scr和BUN均顯著上升

EPO治療組（糖尿病+EPO）的尿蛋白、Scr和BUN均低于糖尿病組，且有統計學意義

EPO有效保護腎功能，改善各項指標15組別尿蛋白（mg/day）CCr

（ml/min）SCr

（EPO改善腎小球及腎小管間質損傷糖尿病組糖尿病+EPO對照組EPO組糖尿病組糖尿病+EPO對照組EPO組腎小球腎小管糖尿病+EPO組較糖尿病組腎小球和腎小管組織學損傷都顯著減輕16EPO改善腎小球及腎小管間質損傷糖尿病組糖尿病+EPO對照一項前瞻性研究，15名非糖尿病的CKD患者（9男6女），Hb<10g/dL。皮下注射EPO，初始劑量12000U，每兩周1次。后續根據Hb目標值12g/dL調整劑量，治療時間6個月。促紅素保護CKD患者腎血管、降低蛋白尿FujiwaraN,etal.Renovascularprotectiveeffectsoferythropoietininpatientswithchronickidneydisease.InternMed.2011;50(18):1929-34.Epub201117一項前瞻性研究，15名非糖尿病的CKD患者（9男6女），Hb研究結果顯示：皮下注射EPO達6個月后尿蛋白顯著下降（1.39±0.32→0.89±0.22g/d）尿L-FABP顯著下降（53.3±18.7to32.2±11.6μg/g·肌酐）非透析CKD患者使用EPO可降低尿蛋白2.01.51.00.502505075100基線治療6個月基線治療6個月P<0.001P<0.001尿蛋白g/day肝型脂肪酸結合蛋白L-FABPμg/g·creatinine顯著降低蛋白尿顯著降低肝型脂肪酸結合蛋白L-FABP肝型脂肪酸結合蛋白(liver-typefattyacidbindingprotein,L-FABP,FABP1)屬于脂肪酸結合蛋白(fattyacidbindingprotein,FABP)家族的成員之一,是一組低分子量(14～15kD左右)的可以結合長鏈脂肪酸的高保守性胞質蛋白。人類腎臟中有兩種類型的FABP表達，一種是L－FABP，表達于近端小管上皮細胞內;另一種是在遠端小管上皮細胞內表達的心型脂肪酸結合蛋白(H－FABP)。，研究表明血清L－FABP水平在肝病患者和CKD患者均明顯升高，但前者尿液L－FABP水平與正常人群相似，后者則明顯高于正常人群。在慢性腎臟病的研究中已經發現，尿液L－FABP(uL－FABP)水平與腎小管間質損傷的嚴重程度密切相關，可以作為獨特的生物學標志物預測CKD的進展。因此，這項研究提示EPO可能具有緩解腎小管間質損傷，保護腎功能的作用。18研究結果顯示：皮下注射EPO達6個月后尿蛋白顯著下降（1.3CKD非透析患者貧血患病率隨CKD進展升高CKD患者合并貧血全因死亡率增加88%，并加速CKD進展EPO早期治療延緩CKD進展，增加患者生存率EPO改善貧血外可以保護腎功能，降低蛋白尿，保護腎臟血管

總結19CKD非透析患者貧血患病率隨CKD進展升高總結19THANKYOU!20THANKYOU!20慢性腎臟病門診患者貧血管理21慢性腎臟病門診患者貧血管理1目錄CKD門診患者貧血的流行病學EPO早期治療改善貧血增加患者生存率保護腎功、降蛋白尿，EPO抗貧血外的臨床獲益CKD非透析患者貧血的治療01020322目錄CKD門診患者貧血的流行病學EPO早期治療改善貧血增加患PrevalenceofAnemiainChronicKidneyDiseaseintheUnitedStates

StaufferME,etal.PLoSOne.2014Jan2;9(1)e84943.貧血患病率隨CKD進展升高貧血發生率6050403020100（%）50.353.417.412.28.4Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅴ期貧血治療率（%）45403530252015105020.743Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅴ期一項美國大型橫斷面研究，共納入12077例成年慢性腎臟病患者.結果發現貧血的發生率隨著腎臟病加重從8.4%升高至53.4%，貧血的治療率明顯增加，尤其是CKDⅤ期增加至43%。貧血診斷1年內16.5%的患者需要接受輸血治療。23PrevalenceofAnemiainChroniVlagopoulosPT,TighiouartH,WeinerDE,etal.Anemiaasariskfactorforcardiovasculardiseaseandall-causemortalityindiabetes:theimpactofchronickidneydisease.JAmSocNephrol.2005Nov;16(11):3403-10一項薈萃研究，納入ARIC（15792例）、CHS（5201例）、FHS（2632例）、Offspring（3863例）等四項社區縱向研究的數據，進行分析。中位隨訪時間8.6年。結果提示：慢性腎臟病合并貧血較無貧血患者，復合終點增加70%，心梗/致死性冠心病增加64%，卒中增加81%，全因死亡增加88%CKD合并貧血較無貧血患者風險比CKD患者合并貧血全因死亡率增加88%24VlagopoulosPT,TighiouartH,FurthSL,etal.TheassociationofanemiaandhypoalbuminemiawithaccelerateddeclineinGFRamongadolescentswithchronickidneydisease.PediatrNephrol.2007Feb;22(2):265-71..一項多中心橫斷面研究研究對象，納入11～18歲的CKD患者23例，平均GFR為51±27ml/min/1.73m2(0.85±0.45ml/s/1.73m2研究結果顯示：貧血與加速GFR下降有關。貧血組GFR每年多下降8.2ml/min/1.73m2結論：貧血患者腎功能下降的進展更快。本研究提示貧血是CKD進展的獨立危險因素。提示我們從CKD早期開始進行干預，治療貧血。GFR年下降(ml/min/1.73m2)貧血加速CKD進展25FurthSL,etal.Theassociati目錄CKD門診患者貧血的流行病學EPO早期治療改善貧血增加患者生存率保護腎功、降蛋白尿，EPO抗貧血外的臨床獲益CKD非透析患者貧血的治療01020326目錄CKD門診患者貧血的流行病學EPO早期治療改善貧血增加患血紅蛋白<100g/L的非透析成人CKD患者，根據血紅蛋白水平下降程度、前期鐵劑治療反應、輸血風險、ESA治療風險及是否存在貧血相關癥狀，個體化權衡和決策是否應用ESA

國內外指南對CKD門診患者貧血治療的推薦CKD非透析成年患者Hb<10g/dL時，建議啟動ESA治療

更高的Hb水平可改善生活質量，個體化治療對于一些患者是合理的，并且Hb>10g/dL時可以啟動ESA治療KDIGO中國專家共識腎性貧血診斷與治療中國專家共識（2014修訂版）KDIGO201227血紅蛋白<100g/L的非透析成人CKD患者，根據血紅蛋白水JungersP1,ChoukrounG,OualimZ,etal.Beneficialinfluenceofrecombinanthumanerythropoietintherapyontherateofprogressionofchronicrenalfailureinpredialysispatients.NephrolDialTransplant.2001Feb;16(2):307-12.EPO早期治療組肌酐清除率的下降速度低于對照組EPO早期治療延緩CKD進展一項回顧性研究中，調查了EPO和患者的CKD進展速度的影響，其中EPO組20人，在接受腎臟替代治療前已經接受了EPO治療，治療靶目標Hb11-12g/dl。對照組共43人，直到腎臟替代治療開始為止，都沒有接受過EPO治療。其余治療完全相同。隨訪至開始腎臟替代治療。研究結果顯示：治療開始時，兩組間的血清肌酐值及肌酐清除率無顯著差異。EPO早期治療組肌酐清除率的下降速度低于對照組28JungersP1,ChoukrounG,OualiJungersP1,ChoukrounG,OualimZ,etal.Beneficialinfluenceofrecombinanthumanerythropoietintherapyontherateofprogressionofchronicrenalfailureinpredialysispatients.NephrolDialTransplant.2001Feb;16(2):307-12.EPO早期治療延緩CKD進展同一項研究中，結果顯示：EPO早期治療組組進展至ESRD的時間顯著低于對照組。EPO早期治療組比對照組顯著地延長進展至ESRD的時間29JungersP1,ChoukrounG,OualiXueJL,StPeterWL,EbbenJP,EversonSE,CollinsAJ.Anemiatreatmentinthepre-ESRDperiodandassociatedmortalityinelderlypatients.AmJKidneyDis2002;40:1153–1161早期治療改善非透析患者進入透析后生存率*CKD合并貧血患者接受EPO治療時間（月）/貧血時間（月）一項回顧性研究，收集了89,193例患者ESRD前2年開始的數據，患者按EPO治療時間百分比分組，采用多元回歸模型分析患者進入透析后的死亡風險。研究結果顯示：透析前兩年EPO治療時間超過75%*的非透析患者較未接受EPO治療患者，進入透析后1年生存率顯著改善（p＜0.00001）30XueJL,StPeterWL,EbbenJP,ProvenzanoR,etal.ClinNephrol.2004Jun;61(6):392-405.EPOα10000IU每周一次治療非透析貧血患者循證證據POWER研究是一項前瞻性、多中心、開放性、非隨機性研究1557名成人非透析腎性貧血患者Hb≤10g/l1338名排除219名10000IU×4周皮下注射第5周劑量調整Hb增長≥1g/dl10000IUqwHb增長<1g/dl20000IUqwHb≥13g/dl暫緩用藥直至Hb降至12g/dl治療16周研究目的：評估每周一次重組人促紅細胞生成素α治療對CKD患者腎性貧血的療效和安全性研究人群：Hb≤10g/dl的成人非透析腎性貧血患者療效及安全性指標：血紅蛋白水平、紅細胞壓積、血壓、輸血量、實驗室指標（Scr、BUN、微量白蛋白）生活質量評估指標：線性模擬自我評估（LASA）：活力水平、日常活動表現能力、整體生活質量腎臟病

問卷調查（KDQ）研究時間：16周Power研究ClinicalEvaluationofProcritdosedOnceWeeklyinpatientswithanemiaduetoEarlyRenalinsufficiency每周一次促紅細胞生成素α治療早期腎功能不全患者腎性貧血的臨床評估31ProvenzanoR,etal.ClinNephrProvenzanoR,etal.ClinNephrol.2004Jun;61(6):392-405.EPOα10000IU顯著改善患者Hb水平*與基線水平相比具有顯著差異，p<0.0001?與前一階段相比具有顯著差異，p<0.0001QOL的改善與Hb升高密切相關，QOL評分隨Hb變化呈線性升高趨勢。多變量線性回歸分析顯示Hb變化是生活質量的最顯著預測因子（p<0.0001）。活力活動表現總體QOL血紅蛋白平均LASA評分（mm）80706050403020100基線第4周第8周第12周第16周13.012.010.09.08.07.06.05.04.02.01.00.0平均血紅蛋白水平（g/dl）*?**?*?*?*?*?*?*?*?*?10000IU/周治療4周，Hb平均上升1.1g/dl（p＜0.0001）89.8%的患者Hb上升≥1g/dl治療16周，患者平均Hb從9.1g/dl上升到11.8g/dl32ProvenzanoR,etal.ClinNephr目錄CKD門診患者貧血的流行病學EPO早期治療改善貧血增加患者生存率保護腎功、降蛋白尿，EPO抗貧血外的臨床獲益CKD非透析患者貧血的治療01020333目錄CKD門診患者貧血的流行病學EPO早期治療改善貧血增加患研究方法：動物模型采用鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠，分為四組：1.鏈脲佐菌素處理組（糖尿病組）；

2.鏈脲佐菌素+EPO組，劑量150U/kgsc.Tiw（糖尿病+EPO組)；

3.僅接受重組人促紅素組（EPO組）；

4.空白對照組EPO有效保護腎功能的證據TobaH,etal.Chronictreatmentwithrecombinanthumanerythropoietinexertsrenoprotectiveeffectsbeyondhematopoiesisinstreptozotocin-induceddiabeticrat.EurJPharmacol.2009Jun10;612(1-3):106-1434研究方法：動物模型采用鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠，分為四組：組別尿蛋白（mg/day）CCr

（ml/min）SCr

（mg/dl）BUN

（mg/dl）對照組12.0±1.071.07±0.180.80±0.1216.5±1.23糖尿病組38.9±4.12a0.61±0.12a2.00±0.32a45.9±2.82a糖尿病+EPO24.5±3.00a,b1.09±0.14b1.42±0.11a,b32.2±0.82a,bEPO8.3±0.301.00±0.080.90±0.0618.2±1.04aP<0.05vs.對照組bP<0.05vs.糖尿病組研究結果顯示：

糖尿病組相對對照組，尿蛋白、Scr和BUN均顯著上升

EPO治療組（糖尿病+EPO）的尿蛋白、Scr和BUN均低于糖尿病組，且有統計學意義

EPO有效保護腎功能，改善各項指標35組別尿蛋白（mg/day）CCr

（ml/min）SCr

（EPO改善腎小球及