1、1 背景介紹2發病機制3治療藥物4小結1缺血性腦卒中治療藥物10/8/20221 背景介紹2發病機制3治療藥物4小結1缺血性腦卒中治療藥物背 景 介 紹2缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022背 景 介 紹2缺血性腦卒中治療藥物10/3/2022腦卒中腦血管疾病高發病率、高致死率、高致殘率 70% 為缺血性腦卒中腦損傷缺血性損傷再灌注損傷背景介紹3缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022腦卒中背景介紹3缺血性腦卒中治療藥物10/3/2022腦卒中患者的人數首次發病人數：1690萬（增長68%）存活人數：3300萬（增長84%）死亡人數：590萬（增長26%）致殘人數：10200萬（增長26%）小

2、于75歲的腦卒中患者顯著增加腦卒中患者中占698%腦卒中死亡人數中占455% 腦卒中致殘人數中占717%Feigin et al. Lancet 2014, 383, 245255.背景介紹4缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022腦卒中患者的人數Feigin et al. Lancet 21、在心腦血管疾病中腦卒中發病人數最多 7百萬/ 2.9億（腦卒中/心腦血管病人） 2、在心腦血管疾病中腦卒中所耗的醫療費用最大中國心血管病報告2013背景介紹5缺血性腦卒中治療藥物10/8/20221、在心腦血管疾病中腦卒中發病人數最多中國心血管病報告20 發 病 機 制6缺血性腦卒中治療藥物10/8/20

3、22 發 病 機 制6缺血性腦卒中治療藥物10/3/20221.在病理上為動脈供血受阻引起腦組織損害形成梗死灶。2.梗死早期的血流并未完全中斷，在中心壞死區周圍存在一個缺血邊緣區，即半暗帶。 發病機制7缺血性腦卒中治療藥物10/8/20221.在病理上為動脈供血受阻引起腦組織損害形成梗死灶。發病機制 1.能量耗竭，酸中毒 2.興奮氨基酸（EAA）毒性作用 3.炎性細胞因子，NO損傷 4.氧自由基損傷和缺氧可導致炎癥因子的活化 5.梗死灶周邊半暗帶去極化 6.細胞凋亡參與缺血性細胞損傷，作為腦缺血后 遲發型神經元死亡 的主要形式.損傷機制8缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022 1.能量耗竭，酸

4、中毒損傷機制8缺血性腦卒中治療藥物10藥 物 治 療9缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022藥 物 治 療9缺血性腦卒中治療藥物10/3/2022分期治療 缺血時間病理形態1h神經細胞不可逆的損害3h神經細胞線粒體腫脹6-13h神經細胞結構破壞1-2D局部腦組織水腫明顯3D病灶周圍有點狀出血1W梗死中心部位組織壞死明顯3W中央壞死區液化，周邊部位膠質細胞和膠質纖維增生藥物治療10缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022分期治療缺血時間病理形態1h神經細胞不可逆的損害3h神經細分期治療 分期治療方案急性期（第一、二、三階段）溶栓，抗腦水腫降低顱內壓，改善微循環，防止病發癥恢復期酌情調整改善腦血液循

5、環和腦保護的措施后遺癥期繼續恢復期的方案，重點在康復，防止再發藥物治療11缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022分期治療分期治療方案急性期（第一、二、三階段）溶栓，抗腦水腫缺血性腦卒中治療藥物缺血性腦卒中BECDA溶栓藥降纖藥物與抗凝藥物抗血小板聚集藥物他汀類藥物神經保護藥藥物治療1210/8/2022缺血性腦卒中治療藥物缺血性BECDA溶栓藥降纖藥物與抗凝藥物溶栓藥物13缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022溶栓藥物13缺血性腦卒中治療藥物10/3/2022溶栓藥物的使用時間-缺血極早期(3-6h) 尤其在神經組織無明顯的結構性破壞和局部尚未出現明顯水腫之前(缺血3-6h)，可防止病灶擴大和

6、水腫加重，且無明顯出血危險；缺血12h后開始溶栓治療，有致顱內出血的危險，其他改善腦血液循環的藥物也可能加重腦水腫。 藥物治療14缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022溶栓藥物的使用時間-缺血極早期(3-6h)藥物治療141鏈激酶(SK)尿激酶(UK)2組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)阿替普酶3替瑞普酶替奈普酶 (TNK) 藥物治療15缺血性腦卒中治療藥物10/8/20221鏈激酶(SK)尿激酶(UK)2組織型纖溶酶原激活劑(t-P第一代溶栓藥物 尿激酶(UK) 鏈激酶(SK)從人尿中提純或由培養的人胚胎腎細胞分泌而得溶血性鏈球菌分泌的蛋白酶可直接使無活性

7、的纖溶酶原變為有活性的纖溶酶先形成復合物，再溶栓100-150萬U溶于氯化鈉注射液100-200ml，持續靜滴30分鐘50萬U溶于氯化鈉或5%葡萄糖注射液100ml，持續靜滴30分鐘優點：無抗原性缺點：對陳舊的血栓無效半衰期：15min缺點：有免疫原性，常引起抗藥性，發熱和變態反應藥物治療16缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022第一代溶栓藥物 尿激酶(UK) 鏈激酶(SK)從人尿第一代溶栓藥物缺點：使血栓溶解的同時也使機體凝血因子失活和過度消耗，導致嚴重出血傾向。另外，這種治療由于過量消耗血液中pg，所以又易發生再栓塞。藥物治療2013 急性缺血性腦卒中治療指南17缺血性腦卒中治療藥物10/

8、8/2022第一代溶栓藥物藥物治療2013 急性缺血性腦卒中治療指南第二代溶栓藥: 組織型纖溶酶原激活劑 (t-PA)和重組組織型纖纖溶酶原激活劑 (rt-PA)阿替普酶堪稱溶栓藥物開發中的里程碑，而 rt-PA 更是在 1996年通過了美國食品藥品監督管理局(FDA) 的批準，成為首個且唯一獲得公認用于缺血性腦卒中急性期的溶栓藥物。藥物治療2013 急性缺血性腦卒中治療指南18缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022第二代溶栓藥:藥物治療2013 急性缺血性腦卒中治療指南來源：糖蛋白，是由血管的內皮細胞所產生的，含526個氨基酸作用：通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結合，并激活與纖維蛋白結合的纖溶酶

9、 原轉變為纖溶酶特點：與纖維蛋白有較強的親和力，能特異性的激活血栓中的纖溶酶原，不會容易出現出血的傾向，用量：0. 9mgkg( 最大劑量 90mg) ，先靜脈注射 10% ( 1min) ，其余劑量靜脈滴注持續 60min配伍的溶液：(1)葡萄糖溶液或氯化鈉，室溫下盛于玻璃或聚氯乙烯容器中可保持穩定8h；(2)注射用無菌水：可用來配制濃度為1mg/ml的阿替普酶半衰期：僅36min，續持續給藥阿替普酶藥物治療19缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022來源：糖蛋白，是由血管的內皮細胞所產生的，含526個氨基酸作阿替普酶 治療時間窗：34.5h注意事項：1.本藥一般不能與其他藥物配伍靜脈滴注，也

10、不能與其他藥物 共用一條靜脈血管來滴注。 2.本藥為能用于18歲以下及80歲以上的急性腦卒中的治療 3.本藥每天最大劑量不能超過150mg否則會增加顱內出血的危險性不良反應：1.血液系統：出血； 2.心血管系統：(1) 心律失常 (2)血管再閉塞 3.中樞神經系統：可出現顱內出血、癲癇發作 4.泌尿生殖系統：腎血管肌脂瘤引起的腹膜后出血藥物治療20缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022阿替普酶治療時間窗：34.5h注意事項：1.本藥一般不能與第三代溶栓藥-替奈普酶(TNK) 來源：是由t-PA的基因多位點定點誘變從而得到的一種新的變異型t-PA與rt-PA比較：1.其血漿清除率降低了8倍。 2

11、.同時半衰期延長約1519min。 3.有較高纖維蛋白的特異性，而無抗原性，溶栓后血管再閉塞 發生率較低。是FDA批準生產上市的第六個新型溶栓劑藥物治療21缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022第三代溶栓藥-替奈普酶(TNK) 來源：是由t-PA的基因第三代溶栓藥 具有特異性好，半衰期長和溶栓率高的特點 與第二代溶栓藥物相比 ，第三代溶栓藥物具有很大優勢，但 劑量有效時間窗等研究仍然不成熟，還有待于進一步的探索研究。 藥物治療1222缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022藥物治療1222缺血性腦卒中治療藥物10/3/2022降纖藥物與抗凝藥物23缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022降纖藥物與

12、抗凝藥物23缺血性腦卒中治療藥物10/3/2022降纖藥物與抗凝藥物 降纖藥物：降纖酶、巴曲酶、安洛克酶 抗凝藥物：普通肝素、低分子肝素和香豆素類藥物治療24缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022藥物治療24缺血性腦卒中治療藥物10/3/2022降纖藥物 巴曲酶安洛克酶用藥方法：10BU、5BU、5BU隔天1次靜滴1-2h持續靜脈滴注治療時間窗：無嚴格時間窗限制3h內使用有效效期：僅為一年，個別廠家的產品在6個月時效價已降低25%左右兩藥無免疫交叉反應，可互相取代而不影響藥效在溶栓藥后使用可減少血管再閉塞，但可能誘發腦水腫或增加出血的危險性藥物治療25缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022巴曲

13、酶安洛克酶用藥方法：10BU、5BU、5BU隔天1次靜滴抗凝藥物普通肝素低分子肝素來源：是一種氨基葡聚糖的硫酸酯,非均一的混合物是肝素通過酶或化學解聚過程產生的分子量為3000-30000平均12000-15000分子量2000-9000平均4000-6500使用方法:(1)肝素12500-25000U加入到1000ml5%葡萄糖生理鹽水，或10%的葡萄糖中，以10-20滴/分的速度維持36-48h(2)小劑量肝素10000-20000U/天，分2-3次皮下注射，最佳注射部位為下腹部及大腿前內側。皮下注射，每天2次，持續7-10天，每次劑量依體質量而不同，注射部位多選臍周腹壁。主要區別：對凝血

14、因子Xa及凝血酶IIa的抑制作用基本相等對凝血因子Xa的作用比對凝血酶IIa的抑制作用較大，具有較低的出血/血栓形成的比例藥物治療26缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022普通肝素低分子肝素來源：是一種氨基葡聚糖的硫酸酯,非均一的混藥物治療01020304可皮下給藥，每天1-2次，無需實驗室監測與血小板結合率較低不會增加微血管的通透性對血小板與血管壁之間的相互作用的干擾較小低分子肝素的優點微弱的增加血管通透性及抑制血小板功能，所以引起出血并發癥及繼發性血小板減少的可能性很小，是較為理想的抗凝劑27缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022藥物治療01020304可皮下給藥，每天1-2次，無需實驗室

15、降纖藥物與抗凝藥物 單獨使用降纖酶治療腦梗死時，降纖酶并未顯示出優 于現有藥物的臨床療效。 降纖酶(蛇毒制劑) 和低分子肝素聯合使用的治療效果較好。 使用溶栓治療的患者，一般不推薦在24小時內使用抗凝藥物。藥物治療12328缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022藥物治療12328缺血性腦卒中治療藥物10/3/2022抗血小板聚集藥物29缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022抗血小板聚集藥物29缺血性腦卒中治療藥物10/3/2022抗血小板聚集藥物 環氧化酶(COX)抑制劑 阿司匹林ADP受體拮抗劑 噻氯匹定和氯吡格雷磷酸二酯酶抑制劑 雙嘧達莫和西洛他唑糖蛋白(GP)IIb/IIa受體拮抗劑 阿

16、昔單抗藥物治療30缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022環氧化酶(COX)抑制劑 阿司匹林ADP受體拮抗劑 阿司匹林1.對COX的抑制作用是不可逆的，停藥5天后才能恢復血小 板的功能2.腸溶片在服藥后3-4h達到血漿峰值，若為達到速效右嚼碎服用3.預防用藥主張75-150mg/天，更高的劑量也不可能出現更強的抑制作用；推薦在急性缺血性腦卒中時使用阿司匹(160-325 mg/d).4.不良反應：消化系統；血液系統；中樞神經系統；阿司匹林哮喘；5.阿司匹林抵抗(AR)：指口服常規劑量的阿司匹林(75-325mg/天)不能有效阻止患有心腦血管疾病的高風險人群血檢檢塞等不良事件的發生藥物治療31缺血

17、性腦卒中治療藥物10/8/2022阿司匹林1.對COX的抑制作用是不可逆的，停藥5天后才能恢復抗血小板聚集藥物氯吡格雷:1.對ADP的抑制作用是不可逆的 2.不良反應少，偶可出再皮疹，腹瀉，中性粒 細胞減少 3.負荷量300mg/天,維持量75mg/天。 4.氯吡格雷抵抗(CR)雙嘧達莫: 對血小板抑制作用持續時間較短，單次口服 75mg,作用約3h.阿昔單抗：1.第一個用于人體的單克隆抗體 2.口服制劑不良反應多，均為靜脈給藥 3.可引起嚴重的出血和血小板減少藥物治療32缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022抗血小板聚集藥物氯吡格雷:1.對ADP的抑制作用是不可逆的雙目前不推薦在急性缺血性腦

18、卒中時使用抗凝治療，除非病人有深靜脈血栓形成.臨床經常將氯吡格雷或雙嘧達莫與阿司匹林聯合使用用于缺血性腦卒中的預防。藥物治療2013 急性缺血性腦卒中治療指南33缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022藥物治療2013 急性缺血性腦卒中治療指南33缺血性腦卒 神經保護藥-丁苯酞 1.國內第一個擁有自主知識產權的治療腦梗死的化學藥物2.作用：重構缺血區的微循環；保護線粒體的功能；恢復缺血區腦能量代謝3.禁忌癥：對芹菜過敏者；有嚴重出血傾向的人4.不良反應較少，偶見惡心，腹部不適，輕度幻覺5用法：口服200mg，每天3-4次，10-12為一療程藥物治療34缺血性腦卒中治療藥物10/8/2022 神經

19、保護藥-丁苯酞1.國內第一個擁有自主知識產權的治療 神經保護藥依達拉奉1.自由基清除劑；能減輕腦缺血及腦缺血引起的水腫和組織損傷2.原則上必須用生理鹽水稀釋（與各種含有糖分的輸液混合時，可使 依達拉奉的濃度降低）。3.不良反應:急性腎功能衰竭；肝功能異常、黃疸；血小板減少；彌 散性血管內凝血4.禁忌：重度腎功能衰竭的患者；孕婦或有妊娠可能的婦女禁用本品； 哺乳期的婦女禁用，必須應用時，在給予本藥期間應停止哺乳5.兒童不應使用本品；高齡患者（80歲以上）應慎用。6.一次30mg，每日兩次，加入適量生理鹽水中稀釋后靜脈滴注，30分 鐘內滴完，一個療程為14天以內。盡可能在發病后24小時內開始給藥。藥物治療35缺血性腦卒中治療藥物10/8/20