1、腦卒中預防的轉化醫學現狀與展望2011年7月15日走在心腦血管病學的轉化醫學前沿腦卒中轉化醫學1腦卒中預防的轉化醫學現狀與展望走在心腦血管病學的轉化醫學前沿主要內容全球腦血管病流行病學特征我國腦卒中現狀和發展趨勢轉化醫學在腦卒中預防中的臨床應用寓防于治、零級預防、三P醫學H型高血壓的理論研究與中國實踐感染與高血壓發病機制的關系腦卒中轉化醫學2主要內容全球腦血管病流行病學特征腦卒中轉化醫學2腦卒中轉化醫學3腦卒中轉化醫學3Lancet Neurol 2009; 8: 34554年齡、性別校正后腦卒中死亡率腦卒中轉化醫學4Lancet Neurol 2009; 8: 34554年全球腦血管病流行特

2、征過去40年間全球卒中發病率差別加大高收入國家減少42中低等收入國家增加100過去8年間中低等收入國家卒中發生首次超過高收入國家20Lancet Neurol 2009; 8: 35569腦卒中轉化醫學5全球腦血管病流行特征過去40年間Lancet Neurol MalnutritionPoor control of risk factorsLack knowledge and education Higher rates of smoking Stress and work related factorsRole of infectious diseaseStroke is caused b

3、y povertyLloyd-Sherlock P. 2010. Stroke in developing countries: Epidemiology, impact and policy implications. Development Policy Review 28(6):693-709.全球腦血管病流行特征Lancet Neurol 2009; 8: 35569腦卒中轉化醫學6MalnutritionStroke is caused b7“在2020健康中國戰略規劃研究中考慮將腦卒中篩查與防控列入重大專項。這應是一個投入產出效益明顯，而且能較快見到工作效果的項目”中國政府的行動腦

4、卒中轉化醫學77“在2020健康中國戰略規劃研究中考慮將腦卒中篩查與主要內容全球腦血管病流行病學特征我國腦卒中現狀和發展趨勢轉化醫學在腦卒中預防中的臨床應用寓防于治、零級預防、三P醫學H型高血壓的理論研究與中國實踐感染與高血壓發病機制的關系腦卒中轉化醫學8主要內容全球腦血管病流行病學特征腦卒中轉化醫學82008年衛生部和科技部組織的全國死因調查腦卒中轉化醫學92008年衛生部和科技部組織的全國死因調查腦卒中轉化醫學91984年腦卒中發生率以每年8.7%的速度增加亞太NO12004年腦卒中：我國重大的公共衛生問題8.7%/年Zhao et al, Stroke, 2008 (國際“卒中”雜志上發

5、表的中國-MONICA-北京調查結果 )腦卒中轉化醫學101984年腦卒中發生率以每年8.7%的速度增加亞太NO120WHO對1990-2030年中國腦卒中死亡人數的預測 Based on Annual Rate of Change (%), China 1990-2030no change (impact of ageing) (3.9m) -2% decrease (1.7m)+1% increase (5.8m)Based on urban China rates from World Health STATISTICS Annual, WHONumber of stroke death

6、s腦卒中轉化醫學11WHO對1990-2030年中國腦卒中死亡人數的預測 Ba腦卒中導致了我國巨大的社會經濟負擔腦卒中是高血壓最主要的嚴重并發癥。15-30%存活患者留下永久殘疾。46%腦卒中患者因再發就診。中國腦卒中的死亡率是心肌梗死的4-6倍，帶來的經濟負擔是其10倍。我國2006-2007年期間48家三級醫院和14家二級醫院5255名腦卒中患者調查報告顯示：平均每位急性腦卒中住院醫療費用是11,216元人民幣，相當于我國居民平均年收薪酬的一半以上。王隴德 2009年南方國際心血管學術會議大會報告PLoS One. 2010 Sep 28;5(9).腦卒中轉化醫學12腦卒中導致了我國巨大的

7、社會經濟負擔腦卒中是高血壓最主要的嚴重腦卒中導致了我國巨大的社會經濟負擔占衛生總費用比例直接醫療費用社會經濟負擔美國2.16%$ 112億NA中國3.02%￥199億￥400億中國衛生部衛生經濟研究所. 中國衛生經濟.2005，24（7）:43-46腦卒中轉化醫學13腦卒中導致了我國巨大的社會經濟負擔占衛生總費用比例直接醫療社 陳竺部長指出 我國腦卒中發病率正以每年9%的速率上升“十二五”目標： 控制在6%以下2011中國腦卒中大會2011 China Stroke Conference實現這一目標的有效策略和銳利武器是什么？腦卒中轉化醫學14 陳竺部長指出2011中國腦卒中大會實現這一目標的

8、有效策略和主要內容全球腦血管病流行病學特征我國腦卒中現狀和發展趨勢轉化醫學在腦卒中預防中的臨床應用寓防于治、零級預防、三P醫學H型高血壓的理論研究與中國實踐感染與高血壓發病機制的關系腦卒中轉化醫學15主要內容全球腦血管病流行病學特征腦卒中轉化醫學15轉化醫學（Translational Medicine）Translational Research is the underlying basis for Translational Medicine: the process which leads from evidence based medicine to sustainable solu

9、tions for public health problems eventually. 轉換醫學倡導以患者為中心，從臨床工作中發現和提出問題，由基礎研究人員進行深入研究，然后再將基礎科研成果快速轉向臨床應用，基礎與臨床科技工作者密切合作，以提高醫療總體水平。British Medical Journal 2008;337: a863 腦卒中轉化醫學16轉化醫學（Translational Medicine）Tr21世紀醫學發展趨勢和上世紀的比較20th Century21th CenturyTreat diseasewhen symptoms appear andnormal functio

10、n is lost在癥狀出現時治療疾病Intervene before symptomsappear and preserve normalfunction for as long as possible在癥狀出現之前預防疾病Did not understand themolecular and cellularevents that lead to disease尚不理解疾病從細胞、分子等生物學發生發展的機制Understanding preclinicalmolecular events and abilityto detect patients at risk了解臨床前分子生物學機制和發

11、現處在風險的人群Expensive in financial anddisability costs醫療費用巨額和疾病造成的生活能力和生命的喪失Orders of magnitudemore effective and safety發揮最大的效益和安全更早期預防更早期發現更經濟，有效，安全腦卒中轉化醫學1721世紀醫學發展趨勢和上世紀的比較20th Century2“0級”預防(Preemption)心血管疾病 最大限度提高健康水平，降低醫療負擔重治輕防？預防為主？人群干預，預防整個社會發生危險因素的流行，而不是有了危險因素再預防心血管事件，提高整個人群的心血管健康是終極目標。及早發現危險因素

12、，及早采取防治措施。 Strasser 1978腦卒中轉化醫學18“0級”預防(Preemption)心血管疾病重治輕防？預防腦卒中預防轉化醫學研究展望Transform Medicine from Curative to Preventive in CVDPreventivePredictive三P醫學：從治療到預防Personalized預測性個體化預防性腦卒中轉化醫學19腦卒中預防轉化醫學研究展望Transform Medici主要內容全球腦血管病流行病學特征我國腦卒中現狀和發展趨勢轉化醫學在腦卒中防治中應用寓防于治、零級預防、三P醫學H型高血壓的理論研究與中國實踐感染與高血壓發病機制的

13、關系腦卒中轉化醫學20主要內容全球腦血管病流行病學特征腦卒中轉化醫學20NOTES: Estimates are age-adjusted. Starting with 1999 data,causes of death were coded according to ICD10.SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System. Chartbook Health, United States, 2008冠心病和腦卒中死亡率趨勢及中美比較Stroke1950196019701980199020002005Year10,00010010Deat

14、hsper100,000population(logscale)Heart disease19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USALisheng Liu, Cardiovascular diseases in China, Biochem. Cell Biol. 85: 157163 (2007)StrokeCHD13854211.146.6China腦卒中轉化醫學21NOTES: Estimates are age-adjus 對比觀察美國中國腦卒中年發病(死亡)率70(57)280(128)腦卒中：冠心病（高血壓患者）約

15、1-2：1約7-13：1高血壓32%19%高膽固醇血癥31%3%糖尿病24%10%血漿Hcy水平約10-12mol/L約15mol/LSOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics SystemReport on Cardiovascular Diseases in China (2008-2009)N Engl J Med 2006;2010；北京大學學報(醫學版) 2007(39)冠心病和腦卒中高危因素的中美比較腦卒中轉化醫學22 對比觀察美國中國腦卒中年發病(死亡)率70(57)JANA.2004；7；11-24Circulation 2006;1

16、13;e409-e449 2006年美國AHA指南，高同型半胱氨酸血癥 10umol/L心腦血管事件發生率達到2倍進入心腦血管事件高危區腦卒中轉化醫學23JANA.2004；7；11-242006年美國AHA指南，高血壓和高Hcy具有協同作用Relative Risk (Vascular Disease)歐洲1977年Graham大樣本人群調查1228腦卒中轉化醫學24高血壓和高Hcy具有協同作用Relative Risk歐洲1高血壓和高Hcy具有協同作用美國中國J Neurol Sci 298,153-157. 1994-2004；12683北京大學學報(醫學版) 2007;39:614-6

17、18腦卒中轉化醫學25高血壓和高Hcy具有協同作用美國中國J Neurol Sci高HCY經NO-H2S-ACE偶聯增加血管應激-高血壓Cell Biochem Biophys. 2010 ; 57: 4958高Hcy與高血壓的發生腦卒中轉化醫學26高HCY經NO-H2S-ACE偶聯增加血管應激-高血壓Cel高Hcy病理作用示意圖氧化應激反應，導致內皮細胞和內質網損傷破壞機體凝血和纖溶之間的平衡，使機體處于血栓前狀態 引起血管平滑肌細胞的增殖和膠原的合成具有細胞毒性和基因毒性作用Stroke. 2004;35:345-347腦卒中轉化醫學27高Hcy病理作用示意圖氧化應激反應，導致內皮細胞和內

18、質網損傷Am J Physiol Cell Physiol 2006; 290:883-891動物試驗：同型半胱氨酸（Hcy）可以通過激活腦基質金屬蛋白酶（MMP）顯著（a）增加軟腦膜小血管通透性高Hcy改變腦膜血管通透性和血腦屏障結構解釋了高HCY與腦卒中顯著關聯性腦卒中轉化醫學28Am J Physiol Cell Physiol 200H-型高血壓發生率 H-type Hypertension伴同型半胱氨酸升高的高血壓定義為H型高血壓，需要防治新對策伴有血漿同型半胱氨酸水平升高（10mol/l）的高血壓六大城市研究（北京、上海、南京、沈陽、哈爾濱、西安）顯示中國高血壓人群75%是H型深圳

19、市南山區篩查高血壓患者2550例、70%為H型Hu and Xu: J Chinese Intern Med 2008 Li J et al. J Peking University (Health Sciences) 2007;(39)614-61891%60%75%腦卒中轉化醫學29H-型高血壓發生率伴同型半胱氨酸升高的高血壓定義為H型高血壓 2008.3.3日獲得生產批件和新藥證書 具有完全知識產權（20年專利保護） 過去五年國內唯一批準I類降壓化藥 藥物基因組學，針對多靶點、多環節 同時降壓、降低Hcy水平I類新藥“依葉”藥物-診斷試劑產品對（Drug-test co-product）

20、全球首個常見心腦血管疾病“基因診斷-個體化治療” 產品對MTHFR基因診斷試劑盒 2011.1.4日獲得注冊證書 2011.1.4日獲得注冊證書MTHFR基因診斷試劑盒 2011.1.4日獲得注冊證書MTHFR基因診斷試劑盒MTHFR基因診斷試劑盒腦卒中轉化醫學30 2008.3.3日獲得生產批件和新藥證書I類新藥“依葉”藥2008歐洲指南：Hcy是動脈粥樣硬化和腦卒中/TIA的獨立危險因素引用了我們葉酸預防腦卒中有效性和分層效應的研究成果腦卒中轉化醫學312008歐洲指南：Hcy是動脈粥樣硬化和腦卒中/TIA的獨立項目背景In a meta-analysis of clinical tria

21、ls evaluating the efficacy of folate supplementation for stroke prevention, folate was associated with an 18% reduction (RR, 0.82; 95% CI, 0.68 to 1.00; P0.045) in primary stroke risk. 378 supplementation also appeared to be beneficial for stroke prevention in patients receiving folate for 36 months

22、, cases with 20% reduction in homocysteine, and in populations without folate grain supplementation.378. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y, Sun N, Liu L, Xu X. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet. 2007;369:1876 1882.感染與高血壓發病機制的關系2010年10月21

23、日首次被美國最新腦卒中防治二級指南所引用腦卒中轉化醫學32項目背景In a meta-analysis of clin603. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y, Sun N, Liu L, Xu X. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet. 2007;369:1876 1882.Summary and GapsHyperhomocysteinemia is associated with an incre

24、ased risk of stroke. The results of trials that have examined the effect of homocysteine-lowering therapy with B-complex vitamins on risk of stroke are inconsistent. Stroke reduction generally was found in trials in which the duration of treatment exceeded 3 years, the decrease in plasma homocystein

25、e concentration was 20%, the region did not fortify diet with folate, and participants had no prior history of stroke. Better understanding of the mechanisms through which homocysteine causes atherosclerosis may enable identification of more targeted and effective therapies to reduce risk of stroke

26、in patients with elevated homocysteine levels.RecommendationThe use of the B-complex vitamins, pyridoxine (B6),cobalamin (B12), and folic acid, might be considered for prevention of ischemic stroke in patients with hyperhomocysteinemia, but its effectiveness is not well established (Class IIb; Level

27、 of Evidence B).2010年12月6日，首次被美國最新腦卒中一級防治指南所引用腦卒中轉化醫學33603. Wang X, Qin X, Demirtas H重視中國特點HHCY是腦卒中的獨立危險因素，指導高血壓高危分層管理HHCY檢測具有臨床診斷、篩查和防治干預價值的界值是10mol/L采用多效固定復方制劑“依那普利/葉酸片（依葉）”，治療伴有同型半胱氨酸升高的（ 10mol/L ）高血壓，發揮依葉同時降壓降同型半胱氨酸，進而降低心腦血管事件風險的優效性，提高患者長期防治的依從性腦卒中轉化醫學34重視中國特點腦卒中轉化醫學34 1993-2011從基礎到臨床到社區：從國情需要出發

28、、走適合中國國情發展之路18年心腦血管疾病的病因防治轉化醫學研究-創新-實踐腦卒中轉化醫學35從基礎到臨床到社區：從國情需要出發、走適合中國國情發展之路突破長期徘徊的傳統的終末期疾病治療重于早期預防的成本高、成效低的醫學模式腦卒中轉化醫學36突破長期徘徊的傳統的終末期疾病治療重于早期預防的成本高、成效從H型高血壓做起，從腦卒中防治入手，從個體早期預測和早期干預入手，著眼于群體和中國國民健康腦卒中轉化醫學37從H型高血壓做起，從腦卒中防治入手，從個體早期預測和早期干預從H型高血壓入手：我國卒中防治新策略中國高血壓75% H型高血壓（伴有HCY升高的高血壓）腦卒中為主要受累器官歐美地區主要 C型高

29、血壓（伴有膽固醇升高的高血壓）冠心病為主要受累器官Go in Front Fight for Stroke and Heart Attack!腦卒中轉化醫學38從H型高血壓入手：我國卒中防治新策略中國高血壓75% H型高主要內容全球腦血管病流行病學特征我國腦卒中現狀和發展趨勢轉化醫學在腦卒中預防中的臨床應用寓防于治、零級預防、三P醫學H型高血壓的理論研究與中國實踐感染與高血壓發病機制的關系腦卒中轉化醫學39主要內容全球腦血管病流行病學特征腦卒中轉化醫學39了解高血壓病人的表觀遺傳學變化microRNA與原發性高血壓腦卒中轉化醫學40了解高血壓病人的表觀遺傳學變化microRNA與原發性高血壓HCMV與高血壓病相關性的線索比較高血壓病人與健康人血漿中microRNA表達譜HCMV:人巨細胞病毒 采用miRNA芯片發現HCMV編碼的microRNA（hcmv-mic-UL112）在原發性高血壓組較健康對照組上調近3倍腦卒中轉化醫學41HCMV與高血壓病相關性的線索比較高血壓病人與健康人血漿中m高血壓病與微生物感染？最近研究顯示高血壓患者炎癥標志物表達上調，提示炎癥、免疫反應參與其發生發展過程，到底是什么原因導致了高血壓病炎癥免疫系統的激活和紊亂？病原微生物與人類慢性疾病的關系日益得到重視: 人乳頭瘤病毒與宮頸癌 EB病毒與鼻咽癌 XMRV病毒與慢性疲勞綜合癥 幽門螺旋