腫瘤發生的分子機制

MolecularMechanismofTumor腫瘤發生的分子機制惡性腫瘤(tumororcancer)是一種常見病和多發病，也是當今人類死亡的最主要疾病之一。全世界每年約有690萬人因癌癥而死亡。我國每年約有130萬人死于癌癥。傳染病得到基本控制和步入老齡化國家，心血管疾病死因第一位，腫瘤為第二位，就死亡率而言，腫瘤居各病首位。腫瘤發生的分子機制老齡化環境污染生活節奏、飲食結構的變化診斷水平提高腫瘤發病率升高的原因：新發癌癥患者250萬腫瘤發生的分子機制

惡性腫瘤主要是由于細胞增殖、分化、衰老、死亡等方面行為異常和失衡所導致的腫瘤細胞的克隆性生長造成的。細胞生長失控高度增殖低度分化不死化浸潤、轉移破壞正常組織功能障礙營養耗竭器官衰竭惡液質死亡腫瘤發生的分子機制腫瘤細胞的基本特征腫瘤細胞（tumorcell）：在致瘤因素作用下，基因發生了改變，細胞分裂調節失控而無限增殖的細胞。良性腫瘤：生長速度緩慢，和周圍的組織邊界清晰。惡性腫瘤（癌癥）：生長速度快，具有轉移能力。腫瘤組織由實質和間質兩部分組成，實質是腫瘤細胞，間質由結締組織和血管組成。腫瘤發生的分子機制腫瘤細胞正常細胞為什么會轉化成腫瘤細胞？腫瘤細胞正常細胞基因異常外源性因素內源性因素化學因素物理因素致瘤病毒霉菌毒素遺傳因素細胞增殖周期紊亂失控增殖、低分化腫瘤發生的分子機制一、癌基因（oncogene

）病毒癌基因（virusoncogene，V-onc）細胞癌基因

（celloncogene，C-onc

）

原癌基因（protooncogene）腫瘤發生的分子機制V-oncV-onc由來：1911年，Rous發現雞肉瘤病毒（Roussarcomavirus，RSV）可使雞發生白血病，首先將病毒與腫瘤聯系起來。（一度有病毒致癌學說）**存在于病毒基因組中的癌基因，它不編碼病毒的結構成分，對病毒復制也沒有作用，但可以使細胞持續增殖。腫瘤發生的分子機制捕獲致癌兇手

—病毒致癌理論，勞斯(Rous)

1966年諾貝爾生理學和醫學獎CharlesBrentonHugginsUniversityofChicago

RockefellerUniversity腫瘤發生的分子機制病毒基因組結構？？？腫瘤發生的分子機制用病毒癌基因制備cDNA探針與正常細胞雜交，出現陽性結果，表明正常細胞有病毒癌基因的同源序列腫瘤發生的分子機制第一個成功分離的病毒癌基因Src(從雞Rous肉瘤)VarmusHE,WeissRA,FriisRR,LevinsonWE,BishopJM.Detectionofaviantumorvirus-specificnucleotidesequencesinaviancellDNAs(reassociationkinetics-RNAtumorviruses-gasantigen-Roussarcomavirus,chickcells).ProcNatlAcadSciUSA.1972Jan;69(1):20-4.LevinsonWE,VarmusHE,GarapinAC,BishopJM.DNAofRoussarcomavirus:itsnatureandsignificance.Science.1972Jan7;175(17):76-8.提出“原癌基因”（proto-oncogene)的概念，目前已發現100多種癌基因包括ras,c-myc,bcl-2等。腫瘤發生的分子機制TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1989"fortheirdiscoveryofthecellularoriginofretroviraloncogenes"J.MichaelBishopHaroldE.VarmusUniversityofCaliforniaSchoolofMedicine腫瘤發生的分子機制C-onc

**細胞基因組的正常成分，編碼的蛋白（如Src，ras及raf等）參與調節正常細胞的生長與分化，在細胞增殖的信息傳導途徑中起重要作用。這些基因的結構和功能發生變異，能使細胞發生惡性轉化，這樣的基因就稱為癌基因（oncogene）。腫瘤發生的分子機制C-onc在生物進化中高度保守

如C-myc是脊椎動物（含人）的基因，在果蠅和海膽中也存在，果蠅到哺乳動物已經歷了6億多年，由此推測他們在正常細胞的生命活動（生存、生長、發育分化）具重要作用。C-onc正常表達很低

是正常細胞固有成分，維持細胞正常生命活動所必備，有“看家基因”之稱C-onc的特點腫瘤發生的分子機制生長因子生長因子受體胞內信號傳導分子細胞周期蛋白細胞凋亡相關蛋白轉錄因子C-onc的分類腫瘤發生的分子機制

腫瘤發生的分子機制腫瘤發生的分子機制1.病毒啟動子的插入2.基因突變3.基因擴增4.基因重排5.基因的甲基化C-onc的激活機理C-onc只有在異常表達時才有致癌作用。原癌基因變為癌基因，癌基因為顯性正調控基因腫瘤發生的分子機制病毒啟動子的插入腫瘤發生的分子機制基因突變腫瘤發生的分子機制基因擴增腫瘤發生的分子機制B細胞腫瘤染色體易位基因重排腫瘤發生的分子機制慢性骨髓白血病細胞染色體易位Tyr激酶活性基因重排腫瘤發生的分子機制C-onc激活的后果基因結構的改變 產生功能異常的蛋白產物基因調節的改變 促進生長的原癌基因（正常基因）過表達腫瘤發生的分子機制腫瘤發生的分子機制Sis→PDGF－PDGF-RerbB→EGF-Rras→P21+GTPRas蛋白磷酸化Raf蛋白磷酸化MAPKK磷酸化Fos蛋白磷酸化Jun蛋白磷酸化MAPK磷酸化激活mycMyc蛋白↑激活CYC基因(CYC-CDK)↑CYC↑細胞G1→S↓細胞持續增殖癌基因的致癌機制→→→←←←↓→→↓↓腫瘤發生的分子機制**正常細胞內，抑制細胞生長、增殖，具有潛在抑癌作用的基因。此類基因突變、缺失或失活，引起細胞惡性轉化，導致腫瘤。二、抑癌基因（anti-oncogene）腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）腫瘤發生的分子機制細胞雜交試驗正常細胞腫瘤細胞非腫瘤型雜交細胞雜交融合腫瘤細胞1腫瘤細胞2雜交融合非腫瘤型雜交細胞正常細胞失去某些基因腫瘤細胞腫瘤發生的分子機制抑癌基因為隱性負調控基因抑癌基因的產物主要包括：①轉錄調節因子，如Rb、p53；②負調控轉錄因子，如WT；③周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CKI），如p15、p16、p21；④信號通路的抑制因子，如rasGTP酶活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN）；⑥DNA修復因子，如BRCA1、BRCA2。⑥與發育和干細胞增殖相關的信號途徑組分，如：APC、Axin等。

腫瘤發生的分子機制腫瘤發生的分子機制首先發現它與遺傳性視網膜母細胞瘤（retinobla-stoma，Rb）的發生相關，是世界上第一個被克隆和完成全序測定的抑癌基因（13q14），928個氨基酸，105kD，又稱p-105Rb。

Rb位于細胞核內，是一種核磷蛋白，通過自身磷酸化和去磷酸化調節基因轉錄Rb基因腫瘤發生的分子機制FriendSH,BernardsR,RogeljS,WeinbergRA,RapaportJM,AlbertDM,DryjaTP.AhumanDNAsegmentwithpropertiesofthegenethatpredisposestoretinoblastomaandosteosarcoma.Nature.1986Oct16-22;323(6089):643-6.腫瘤發生的分子機制腫瘤發生的分子機制

Rb瘤有遺傳易感性Rb+/Rb-Rb-/Rb-Rb+/Rb+Rb瘤家族性散發性二次打擊難，少見腫瘤發生的分子機制腫瘤發生的分子機制p53基因與人類腫瘤相關性研究得最多的一個基因，約50-60%以上的腫瘤p53均突變。

p53是G1/S檢查站的分子警察（正常p53，稱野生型p53），活性形式為同源四聚體．顯性負調控腫瘤發生的分子機制腫瘤發生的分子機制N端可以與轉錄輔助活化因子p300/CBP結合，促進靶基因轉錄。＊p21蛋白基因＊GADD45(growtharrest-andDNAdamage-induciblegene45)基因，產物為DNA修復蛋白＊BAX基因，FAS基因腫瘤發生的分子機制PCNA:Proliferatingcellnuclearantigen腫瘤發生的分子機制p53是G1期能否進入S期的分子警察復制DNA損傷p53p21P21-cyclin-CDK復合物Rb-E2FRb-P+E2F阻滯G1期修復無法修復凋亡誘導（P21CIP1）（Cyclin-CDK活性抑制）腫瘤發生的分子機制腫瘤發生的分子機制三、DNA修復基因（DNArepairgene）Mismatchrepairgene：MSH2,MLH1hereditarynonpolyposiscoloncancer（HNPCC）不能修復DNA復制錯誤腫瘤發生的分子機制四、調節細胞凋亡的基因促進凋亡的基因：bax、bag、bad抑制凋亡的基因：bcl-2、bcl-x約85%的濾泡性淋巴瘤病例有t(14;18)(q32;q21)染色體易位，（14q32是Ig重鏈基因位點，18q21是bcl-2基因位點），導致Bcl-2蛋白的過度表達。腫瘤發生的分子機制腫瘤轉移相關基因（1）

表達能促進轉移的各種因子的基因多種生長因子（PDGF、表皮生長因子、血管內皮生長因子）粘附因子（層粘素、整合素）蛋白酶類（降解基質成分）移動因子（誘導腫瘤細胞移動所需的偽足形成）其它腫瘤惡性表型的相關基因（2）腫瘤細胞的多種耐藥基因腫瘤發生的分子機制腫瘤發生需要六個因素：

Hanahan,D.,andWeinberg,R.,A.Thehallmarksofcancer.Cell,100:57-70,2000.自分泌生長因子無限的復制能力逃避凋亡對抑制生長的信號不敏感血管生成組織浸潤、轉移腫瘤發生的分子機制angiogenesis腫瘤發生的分子機制Cancerstemcell腫瘤是在具有無限增殖和自我更新潛能的很少一部分細胞的驅動下發生的，這一部分惡性轉化的靶細胞即是腫瘤干細胞。腫瘤干細胞腫瘤發生的分子機制腫瘤發生的分子機制腫瘤發生的分子機制腫瘤是一種基因病腫瘤是一類多步驟、多基因突變的疾病，這些基因主要是編碼調控細胞周期的各種蛋白因子的基因原癌基因和抑癌基因調控細胞增殖的關系腫瘤細胞增殖原癌基因抑癌基因正常細胞激活獲得滅活丟失