1、慢性心力衰竭-古老的話題，理念的飛躍-藥物治療新進展石家莊市第三醫院 心內科 籍振國內 容發病及概念演變治療決策的演變新的治療藥物隨年齡增加心力衰竭的患病率和發生率0246810心力衰竭的患病率(%)(a)40-4950-5960-6970-7980-89年齡(歲)0102030405060708090100新發心力衰竭的發生率(%)年齡(歲)45-5455-6465-7475-8485-94男人女人(b)40年代心衰的概念 心衰 液體潴留心腎模型向 動脈泵血障礙 靜脈回流障礙 腎血流 靜脈壓 腎靜脈 腎微循環 回流障礙 障礙水鈉排泄障礙 水鈉排泄障礙 水腫 前向衰竭假說 反向衰竭假說 60年

2、代心衰的概念 心衰 血流動力學模型 泵功能障礙 長期靜脈和動脈收縮 周圍至中央循環 心輸出量 前后負荷 重新分布 肺血管壓力 骨骼肌灌注 左室肥厚/擴張 肺充血 運動能力內 容發病及概念演變治療決策的演變新的治療藥物心衰治療決策的演變 大致分為三個階段 (一)50-80年代：糾正血流動力學異常 強心：洋地黃-唯一不增加死亡 率的正性肌力藥 受體激動劑，磷酸二酯酶抑制劑： 短期有效，但長期使用增加死亡 率，導致心律失常、猝死增加。(二)90年代-2001年：修復心肌的生物學性質 90年代后，心肌重塑引起的心肌結構和功能改變是心衰發生發展的機制，而神經激素-細胞因子系統激活對心肌重塑起重要的促發作

3、用，心肌損傷又進一步激活神經激素-細胞因子，如此形成惡性循環。 醛固酮受體拮抗劑 醛固酮不利作用 促進心肌、血管纖維化和重構; 水鈉潴留，容量負荷增加; 鉀鎂丟失，電解質紊亂; 激活交感神經系統. 心衰時，體內醛固酮分泌增加3-5倍。ACEI、受體阻滯劑-“黃金搭檔”“金三角”（ACEI+醛固酮受體阻滯劑+ 受體阻滯劑拮抗劑）2022/10/2全國心衰學習班 泉州14基因模型2000年？內 容發病及概念演變治療決策的演變新的治療藥物SHIFT試驗平均心率下降SHIFT試驗SHIFT試驗 BEAUTIFUL及SHIFT試驗， 受體阻滯劑之后加用伊伐布雷定 ，進一步改善心力衰竭患者的預后 ，降低病

4、死率 、提高患者的生活質量 ，同時明顯減少醫療花費。可長期用或作為受體阻滯劑替代。2014我國指南.二、利尿劑常規應用的利尿劑缺限低鈉血癥發生率高袢利尿劑與死亡率血管加壓素受體拮抗劑托伐普坦 精氨酸加壓素（AVP）的過量分泌，血管收縮 ，加重HF時的液體潴留 。 托伐普坦非肽類AVP受體拮抗劑 ，可以阻斷腎小管細胞的Va 、V受體 ，具有排水不排鈉的特點 ，改善腎功能 ，減少袢利尿劑的用量 ，特別適用于HF合并低鈉血癥的患者 。 與排鈉利尿劑可合用。2014中國心衰指南。臨床研究結果EVEREST：提高心衰伴低鈉血癥患者生存率EVEREST：對長期生存無影響VICTOR研究ACC/AHA推薦三

5、、醛固酮受體拮抗劑醛固酮受體拮抗劑-螺內酯EMPHESUS: 依普利酮EMPHESUS: 依普利酮EMPHESUS: 依普利酮EMPHESUS: 依普利酮EMPHESUS: 依普利酮 結論：AMI合并高危心衰患者在標準上加用依普利酮有效減少死亡風險EMPHASIS-HFEMPHASIS-HFEMPHASIS-HFEMPHASIS-HFEMPHASIS-HFEMPHASIS-HF結論 癥狀輕微心衰患者在基礎治療上加用依普利酮可降低死亡以及住院風險。三個臨床研究比較四、腎素抑制劑阿利吉侖（aliskiren）是第二代非肽類腎素血管緊張素受體抑制劑 ，能在第一環節阻斷腎素血管緊張素醛固酮（RAAS）

6、系統 ，降低腎素活性 ，減少血管緊張素（Ang）和醛固酮的生成 ，起到降低血壓和治療心血管疾病的作用 。 在所有的RAAS阻滯劑中 ，阿利吉侖是惟一能夠降低血漿腎素活性的藥物 。ALOFT研究顯示阿利吉侖患者BNP 、醛固酮水平較對照組顯著降低 ，但兩組間射血分數變化無顯著差異 。 最新ASTRONAUT研究顯示阿利吉侖可降低致死或非致死性心梗的發生率 ，但并不降低全因病死率和再入院率 。 因此 歐洲ESC心力衰竭指南并未推薦使用阿利吉侖治療HF ，目前阿利吉侖的適應證仍然只是原發性高血壓 ，不包括HF 。四、腎素抑制劑-阿利吉侖ACC2013-阿利吉侖心衰研究結論五、鈣增敏劑鈣離子增敏劑是一

7、類新的具有正性肌力作用的抗HF藥物 ，左西孟旦是其中代表藥物 ，該藥通過增加心肌收縮蛋白對Ca 的敏感性來增加心肌細胞的收縮力 。 其機制主要為 ：（）增加心肌收縮系統對Ca 的敏感性 ，主要作用分子是肌鈣蛋白C（TnC） ；（）直接增強肌球蛋白和肌動蛋白之間的相互作用 ；（）穩定Ca TnC構象 ；（）部分的磷酸二酯酶抑制作用。 與其他非洋地黃類正性肌力藥物相比 ，左西孟旦的優點是不增加心肌耗氧量 、無致心律失常作用 、無耐受性 。 歐洲ESC心力衰竭更新指南 、 美國AHA指南均將左西孟旦列為治療急性HF的推薦藥物 。傳統正性肌力藥物存在弊端洋地黃類多巴胺、多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑安全范

8、圍小不能提高遠期生存率不能改善心室舒張功能急性心衰使用，極易耐受不能長期用藥易誘發惡性心律失常，長期應用死亡率增加抑制Na+-k+-ATP酶激活腺苷環化酶抑制磷酸二酯酶Ca2+內流是癥結之所在！Ca2+內流增加增加死亡率增加心肌耗氧誘發惡性心律失常影響心肌舒張正常心肌細胞肌絲結構粗肌絲： 肌凝蛋白（收縮蛋白）細肌絲： 肌動蛋白（收縮蛋白） 原肌球蛋白 肌鈣蛋白(調節蛋白)： TN-C:與鈣離子結合，調 節收縮過程 TN-I: 抑制肌動肌凝蛋白 TN-T: 鏈接作用粗肌絲示意圖細肌絲示意圖心肌收縮機制圖示 粗肌絲細肌絲Ca2+與TN-C結合時，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白構型改變而開放肌動蛋

9、白和肌凝蛋白的活性部位而發生收縮Ca2+在肌質網鈣ATP酶作用下返回肌質網時肌肉舒張左西孟旦機制-Ca2+增敏作用 左西孟旦與Tnc結合，增加Tnc與Ca2+復合物的構象穩定性（而非直接增加Ca2+ 內流）；促進橫橋與細肌絲的結合，增強心肌收縮力。左西孟旦-治療利益European Heart Journal (2006) 27, 19081920雙重機制顯著改善心衰患者血流動力學和緩解臨床癥狀Ca2+濃度依賴性結合TnC，增強心肌收縮激活血管平滑肌的K+通道，擴張組織血管左西孟旦VS傳統正性肌力藥物不增加細胞內鈣離子濃度不易導致惡性心律失常不引起心肌鈣超載和耗氧量增加不影響心室舒張功能不增加

10、患者遠期死亡率左西孟旦優勢PORTLANDSURVIVEREVIVE-1 REVIVE-2RUSSLANCASINOLIDO 左西孟旦在歐美國家應用近十年，能改善失代償性急性心衰癥狀及血液動力學，不增加死亡率。作為第一個被指南推薦的鈣離子增敏劑。2014中國心衰診治指南IIa類，B級。左西孟旦-臨床應用急性失代償心力衰竭心肌頓抑心臟手術圍術期右心功能不全 左西孟旦-禁忌癥顯著影響心室充盈或/和射血功能的機械性阻塞性疾病嚴重的肝、腎（肌酐清除率30ml/min）功能損傷的患者嚴重低血壓和心動過速患者有尖端扭轉型室性心動過速（TdP）病史的患者左西孟旦-不良反應 常見不良反應： 頭痛、低血壓 其它

11、不良反應： 低鉀血癥、失眠、頭暈、心動過速、 室性早搏等六、奈西利肽機制七、他汀類藥物 他汀類能否用于心衰？不能！ CORONA研究 GISSI-HF研究可以考慮 2008ESC心衰指南IIb,C他汀對心衰的利弊CORONA研究CORONA結果瑞舒伐他汀與安慰劑比：LDL-C下降45%（P0.001）；Hs-CRP下降31.42%(P0.001)CORONA主要終點結果CORONA：住院天數GISSI-HF結果（2008ESC)如何辦？八、曲美他嗪Am J Cardiovasc Drugs,2005; 5(4): 271-278 長期應用萬爽力，心肌缺血患者全面獲益- 為期24個月臨床研究顯著

12、改善左心室功能九、中藥治療-芪藶強心芪藶強心顯著降低氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）水平氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）水平隨心衰程度加重而升高，能夠早期反映心臟結構改變導致的功能變化，是心血管事件的替代終點中最強的預測因子NT-proBNP下降超過30%的比例（兩組比較P0.001）(n)31.98%(79例)47.95%(117例)（FAS數據集）顯著降低血清NT-proBNP（組間、組內比較均P0.01）（pg/ml）治療組（244例）對照組（247例）治療前治療后治療組（244例）對照組（247例）治療組人均血清NT-proBNP下降較對照組多400pg/ml治

13、療組血清NT-proBNP下降超過30%的比例較對照組高16%Li X, Zhang J, Huang J, Ma A, Yang J, Li W, Wu Z, Yao C, Zhang Y, Yao W, Zhang B, Gao R, A Multicenter Randomized Double-Blind Parallel-Group Placebo-Controlled Study of the Effects of Qili Qiangxin Capsules in Patients with Chronic Heart Failure, Journal of the Americ

14、an College of Cardiology (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.035改善NYHA心功能分級 治療組對照組Li X, Zhang J, Huang J, Ma A, Yang J, Li W, Wu Z, Yao C, Zhang Y, Yao W, Zhang B, Gao R, A Multicenter Randomized Double-Blind Parallel-Group Placebo-Controlled Study of the Effects of Qili Qiangxin Capsules in Patient

15、s with Chronic Heart Failure, Journal of the American College of Cardiology (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.035增加左室射血分數（組間、組內比較均P0.001）提高6min步行距離（組間、組內比較均P0.001）增加左室射血分數、提高6min步行距離治療組對照組對照組治療組（m)（%）治療前治療后治療組提高6min步行距離較對照組多22mLVEF，LVED，6MWD平均變化率= （12周數值 基線數值）/ 基線數值。；LVEF = left ventricular ejection fraction，左室射血分數； LVED = left ventricular end diastolic diameter， 左室舒張末期內徑； 6MWD = 6 minutes walking distance， 6分鐘步行距離。84復合終點事件分類比較復合重點事件試驗組（244例）對照組（247例）心力衰竭死亡47復蘇成功的心臟驟停01靜脈使用強心、擴血管藥4h以上而未入院02因心衰癥狀、體征加重而入院816因