1、藥物不良反應評價主要內(nèi)容 藥物不良反應概述 藥物不良反應病因的循證診斷與處理 藥物不良反應的證據(jù)評價 藥物不良反應的監(jiān)測不良事件/藥物不良事件（adverse event, AE/adverse drug event，ADE）不良事件是指治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，若發(fā)生于藥物治療期間則稱為藥物不良事件，但該事件并非一定與用藥有因果關系。如果證明確有因果關系，則為藥物不良反應。第一節(jié) 藥物不良反應概述不良事件與藥物不良反應的關系AEADEADR用藥期間因果關系藥物不良反應（ adverse drug reaction，ADR）一般指合格藥物在正常的用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意

2、外的有害反應。包括副作用毒性反應、特異質(zhì)反應、過敏反應、致畸、致癌、致突變反應和依賴性等。這些反應不同程度地損害著人體健康，甚至危及生命。 不包括藥物濫用和治療錯誤。定義舉例：反應停事件1956年上市，1960年首次報告婦女受孕后3-5周時服用該藥可引起嬰兒“海豹肢畸形”。20世紀70年代初，我國各地出現(xiàn)播散性多灶性腦炎，原因服用以左旋咪唑為主要成份的驅(qū)蟲藥。齊二藥事件，欣弗事件藥物不良反應的研究也是病因?qū)W因果關系的研究藥物不良反應研究方法：“病因研究三步曲”描述性研究：為病因提供線索分析性研究(含病例對照研究與隊列研究）： 進一步明確病因 干預性研究： 干預后發(fā)病率下降，反過來證明病因描述性

3、研究 反應停銷售量與短肢畸形數(shù)的關系 國 家 反應停銷售量(公斤) 短肢畸形病例數(shù)奧地利 207 8比利時 258 26英 國 5769 349荷 蘭 140 25挪 威 60 11葡萄牙 37 2瑞 士 113 6前西德 30099 5000美 國 25 7分析性研究(病例對照研究） Weiker等 母親孕期服用反應停與子代海豹肢畸形的關系服用反應停 病例組 對照組 合計 有12 2 14 無 188 298 486 合計 200 300 500X2 = 12.54, df=1, p0.01, OR=9.5分析性研究(隊列研究） McBridge 孕婦服反應停與海豹肢畸形的關系 海豹肢畸形

4、合計 服反應停組 10 14 24(42) 未服反應停組 51 21434 21485(0.24%) 合 計 61 21448 21509干預性研究：實施有針對性的干預措施1961年12月停止反應停的市場銷售2015105反應停銷售1005000195819571959196019611962海豹肢畸形的例數(shù)WHO評估：中國每年約有5000萬人住院，其中至少有250萬人是因ADR而住院，50萬人是嚴重的ADR,每年約死亡19萬人，從而增加醫(yī)藥費40億。藥物不良反應引起了各國的重視，加強藥品不良反應監(jiān)測方面的工作：頒布藥品不良反應監(jiān)測工作的法規(guī)和指南、建立監(jiān)察制度，完善藥品不良反應報告系統(tǒng)，在居

5、民中開展多種形式的宣傳教育活動等第二節(jié) 藥物不良反應病因的分類和循證診斷一、藥物不良反應的病因?qū)W診斷依據(jù)（一）、藥物不良反應的分類根據(jù)不良反應與藥物的劑量關系分為：1.量效關系密切型（A型 增強型）2.量效關系不密切型（B型 奇特型）1.量效關系密切型（A型 增強型）藥物不良反應與劑量大小有直接關系藥理學作用相對增強或藥物或其代謝產(chǎn)物引起的毒理性作用。一般是可以預測的、發(fā)生率高，但死亡率低，如苯妥英納血濃度超過20ug/ml可引起中毒。鎮(zhèn)靜催眠藥引起的中樞抑制的不良反應隨劑量的增加而加重，可根據(jù)病人的治療需要和耐受程度，調(diào)整劑量予以防治。常見影響因素有藥物劑型改變引起的藥物生物利用度改變，機體

6、一般狀況，生理及病理狀態(tài)和遺傳因素的差異造成的藥代動力學的變化藥物代謝排泄相關的器官功能受損時，即使正常劑量給藥也可造成型反應如腎臟疾患時主要經(jīng)腎排泄的地高辛血藥濃度升高，肝功能障礙時，主要經(jīng)肝臟代謝，消除的藥物巴比妥類血藥濃度升高長期用藥致病如藥物耐受性，依賴性，停藥反跳現(xiàn)象等，也屬A型反應。2.量效關系不密切型（B型 奇特型）屬過敏或特異性，與已知該藥的藥理學效應無關。病人敏感性增高，對藥物反應發(fā)生質(zhì)的改變，是與遺傳藥理學變異或者獲得性藥物變態(tài)反應有關。一般難以發(fā)現(xiàn)，難以預測，發(fā)生率低5%，但死亡率高，如變態(tài)反應，致癌致畸致突變等，如青霉素過敏，氯霉素引起再生不良性貧血等。藥物的變態(tài)反應是

7、在用藥后產(chǎn)生的不良反應，而這種反應與該藥的藥理特性無關；這些反應有的是速發(fā)型反應，有的是遲發(fā)型反應；與藥物劑量無線性關系，往往很小的劑量就可產(chǎn)生明顯的不良反應；一旦停藥，則反應消失；反應僅發(fā)生于少數(shù)人，這些不良反應可以認為是免疫反應。其臨床表現(xiàn)為皮疹，紅斑、血清病蕁麻疹、哮喘、血管性水腫等。 （二）藥物不良反應循證診斷的依據(jù) 藥物的不良反應具有突發(fā)性、難以準確預計的特點。既可能發(fā)生在近期，也可能發(fā)生在遠期，既可能是稍縱即逝，又可能是一現(xiàn)再現(xiàn)的臨床現(xiàn)象。有可能發(fā)生于多個器官和系統(tǒng)，其臨床表現(xiàn)的復雜性往往超過了主治醫(yī)生的專業(yè)知識范圍。既需要在前瞻性研究中即時做出觀察和判斷，又需要回顧性的分析判斷。

8、1、時序性是否明確，開始用藥時間與可疑ADR出現(xiàn)的 時間是否具有合理的先后關系？2、符合同種、同類藥物已知不良反應發(fā)生的規(guī)律（聯(lián)系的普遍性）：該藥物不良反應是否類似動物試驗或 臨床研究中已經(jīng)肯定過的反應，符合 該藥已知的ADR類型？如果肯定，則 藥物與不良反應之間有確切因果關系。3、是否可排除混雜因素的影響，如： 合并藥物的作用； 病人的臨床狀況； 其他療法的影響等。4、撤藥試驗或去激發(fā)試驗(dechallenge) 5、激發(fā)和再激發(fā)試驗(challenge and rechallenge)不良事件是否真的在用藥后出現(xiàn)，停藥后藥物不良事件是否消失。后者即稱為去激發(fā)（dechallenge）實驗

9、。 當撤藥后，藥物不良事件的嚴重程度有明顯減輕，即為去激發(fā)陽性。不可逆轉的不良反應很少，但組織損傷比功能性疾患恢復的時間更長。劑量反應再暴露，即通常指的再激發(fā)（rechallenge），某一不良反應發(fā)生后，為確證而再次使用該藥，看該不良反應是否再發(fā)生。再暴露既可能是偶然的，也可能是有意進行的。當有可能進行且為倫理道德所接受時，應盡可能進行激發(fā)實驗，尤其在認為藥物為病人所必需時；如可能造成不可逆轉的損害，就不能進行該項實驗。 當重新應用同樣劑量的該藥時，應特別注意不良事件是否會全部再現(xiàn)并以同樣的程度，尤其是一些客觀指標的全部再現(xiàn)？如果重新用藥后不良事件只是部分再現(xiàn)，再激發(fā)就不能認為是陽性，而僅是

10、提示。當然也不能稱陰性，因為不能說再現(xiàn)不良事件已完全失敗。而且注意： 再暴露必須給同樣的劑量，并有足夠的療程。只有在藥物不良事件明顯已提早再現(xiàn)的情況下，療程才能比以前縮短。再暴露之前的中斷用藥時間必須足以使藥物完全消除，必須長于藥物不良事件完全消散所需的時間。 當不良事件純粹是主觀感覺時，再激發(fā)一般是無用的，且還可能誤導，除非能進行雙盲和安慰劑對照。 該方法將因果關系的關聯(lián)度程度分為肯定、很可能、可能、條件、可疑五級。我國原衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)測中心擬定的方法，以及澳大利亞、瑞典、新西蘭等國的評定方法，都是在此方法基礎上發(fā)展而來。 本法所用五級標準如下：Karch和Lasagna評價方法二、因

11、果關系評價方法（20多種）Karch和Lasagna評價方法肯定：用藥以來的時間順序是合理的； 該反應與已知的藥物不良反應相符合（有類似文獻報道）；停藥后反應停止；重新用藥，反應再現(xiàn)（又稱為激發(fā)試驗）； 很可能：時間順序合理； 該反應與已知的藥物不良反應相符合；停藥后反應停止； 反應無法用病人疾病來合理的解釋，出現(xiàn)的反應不是原發(fā)疾病加重、演變的結果可能： 時間順序合理；與已知藥物不良反應符合；但原患疾病或其它治療也可造成這樣的結果；條件： 時間順序合理； 與已知藥物不良反應僅有一定的相符性；又不能合理地以原患疾病來解釋；可疑： 不符合上述各項標準。書上介紹ADR 病因?qū)W關聯(lián)程度分級1 肯定的(

12、definite) ADR，用藥后反應的時間上是合理的，或已測出體液或組織中相應藥物濃度，該反應涉及藥物的已知反應形式，在停藥后反應消失，再給藥時(稱為再暴露)反應再現(xiàn)(稱為激發(fā)試驗)。2 很可能的(probable) ADR，用藥后反應在時間上是合理的，反應與藥物已知作用相符，停藥后反應消失，且患者的臨床的已知特征對此反應不能作出解釋。3 可能的(possible) ADR，用藥后反應出現(xiàn)的時間合理，反應與該藥的已知作用相符。但原有臨床情況及其它療法的關系也能導致此種反應。4 可疑的(doubtful) ADR，給藥與反應時間順序相關，不遵循“可疑藥物”的已知 ADR 類型，能用已知病人的臨

13、床狀況的特征來解釋。5 不可能(impossible)表12-1 藥物不良反應因果關系判斷因果關系判斷時相關系明確符合已知ADR存在混雜因素撤藥反應再激發(fā)反應肯定+-+很可能+-+？可能+？懷疑+-？不可能-+-表12-2 ADR因果關系評價記分推算法項目是否不知道記分1.該ADR以前是否已有報告+1002.該ADR是否在使用所疑藥物后出現(xiàn)+2-203.使用藥物或使用該藥特異對抗劑之后ADR是否改善+1-104.再次使用所疑藥物ADR是否再出現(xiàn)+2-205.是否有藥物以外的其他原因可能引起這種反應-2+106.血（或其他體液）藥濃度是否為已知的中毒濃度+1007.增大藥物劑量反應是否加重；減少

14、藥物劑量反應是否減輕+1-108.以前患者是否應用相同或類似的藥物時是否也有相似的反應+100總分結果推斷總分類別8肯定有關67很可能有關35可能有關12可疑0不可能有關計分推算法（即法國的歸因系統(tǒng)） 是 否 不知道 記分該反應以前是否已有報告 1 0 0本ADR是否在使用所疑藥物后出現(xiàn) 2 1 0當所疑藥物停用后使用特異的對抗劑之后 1 0 0 不良反應是否改善再次服用所疑藥物，ADR是否再出現(xiàn) 2 1 0是否有其他原因（藥物之外）引起這種反應 1 2 0當給安慰劑這種反應是否能再出現(xiàn) 1 1 0是否測定過血（或其他體液）的藥物濃度 1 0 0 是已知的中毒濃度當增大藥物劑量，反應是否加重

15、1 0 0 當減少藥物劑量，反應是否減輕病人以前用過相同或類似的藥物 1 0 0 是否也有相似的反應該不良反應是否有客觀檢查，予以確認 1 0 0總分 9分： 肯定有關 (defintite) 總分 5 8分：很可能有關 (probabe)總分1 4分：可能有關 (possible) 總分 0分： 可疑 (doubtful) 本法在病例分析時，對時間順序，是否已有類似反應的資料等基本問題都予以打分，最后按所記總分評定因果關系等級。本法按以下問題回答記分 貝葉斯不良反應診斷法（Bayesian Adverse Reaction Diagnostic Instrument，簡稱Bayes） 本法用

16、于評定發(fā)生不良事件中可疑藥物引起的概率相對于其它因素引起的概率的大小間接判斷事件與可疑藥品之間的關聯(lián)度。Bayes方法的問世引人矚目，但由于其計算復雜，至今難在常規(guī)工作中被接受。WHO國際藥物監(jiān)測中心將可疑不良反應的因果關系分成六個級別：1肯定有關2很可能有關3可能有關4不可能有關5待判定6不能評價或不能判定目前我國使用的因果關系評價方法即屬于此類肯定有關：如果一個臨床事件或?qū)嶒炇覚z查的異常結果與服用藥物有合理的時相關系，不能用疾病本身或同時服用的化學物質(zhì)解釋，停止藥物（去激發(fā)）后有合理的臨床反應，并且確實是一個藥理學可以解釋的臨床事件，那么就應當認為該事件與服用藥物肯定有關，必要時可使用再激

17、發(fā)試驗予以證實。很可能有關：如果一個臨床事件或?qū)嶒炇覚z查的異常結果與服用藥物有合理的時相關系，不能用疾病本身或同時服用的化學物質(zhì)解釋，停止藥物（去激發(fā)）后有合理的臨床反應，那么就應當認為該事件與服用藥物很可能有關，即使沒有再激發(fā)試驗也能作出該項判斷。可能有關：如果一個臨床事件或?qū)嶒炇覚z查的異常結果與服用藥物有合理的時相關系，但是也可能用疾病本身或同時服用的其他藥物解釋，那么仍然可以認為該事件與服用藥物可能有關，該項判斷標準可能缺乏停止藥物（去激發(fā)）后臨床反應的證據(jù)，或不清楚是否做過相關的去激發(fā)試驗。不可能有關：如果一個臨床事件或?qū)嶒炇覚z查的異常結果與服用藥物之間不能通過時相關系判斷因果聯(lián)系，并

18、且可能用疾病本身或同時服用的其他藥物合理解釋，那么可以認為該事件與服用藥物不可能有關。待判定：如果一個臨床事件或?qū)嶒炇覚z查的異常結果被報告為藥物不良反應，但有待補充重要證據(jù)才能判定因果關系，或者補充的資料正在檢查之中，那么可將該事件與服用藥物的關系定為待判定。不能評價或不能判定：如果一個臨床事件或?qū)嶒炇覚z查的異常結果被認為是藥物不良反應，但因為證據(jù)不充分不能判定因果關系，或不可能補充資料，或不能證實，那么可將該事件與服用藥物的關系定為不能評價或不能判定。三、藥物不良反應的循證治療原則一、及時減藥或停藥，去除病因。如同時或先后采用幾種藥物，則可根據(jù)藥物反應的一般規(guī)律，結合臨床加以分析，找出致病藥

19、物而及時停用，若實在無法查處，病情又緊急則應停用所有藥物。二、加強排泄，延緩吸收、稀釋藥物。洗胃、催吐、輸液等。三、使用作用相互拮抗的藥物來減輕毒副作用。如阿托品對毛果蕓香堿等。四、對癥治療。如抗過敏、抗感染、抗休克等。五、支持療法等。四、新藥臨床試驗中藥物不良反應的循證處理新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品，包括國內(nèi)外均未生產(chǎn)過的創(chuàng)制藥品，以及國外已有生產(chǎn)或僅有資料報道的仿制藥品以及由一般藥品配制的新組方藥品。已生產(chǎn)過的藥品，凡增加新的適應癥、改變給藥途徑和改變劑型的亦屬新藥管理范圍。新藥在動物實驗之后和獲得新藥證書之前，必須進行臨床試驗研究。現(xiàn)在國際通用的臨床試驗規(guī)范為GCP(Good Clini

20、cal Practice)標準，世界各國對GCP的實施都有結合本國情況的具體規(guī)定。我國近年來在GCP方面也逐步與國際慣例接軌，這也是確保我國藥品安全、有效、穩(wěn)定的必要條件。新藥的臨床試驗分為I、期臨床試驗, I期臨床試驗主要是研究人對新藥的耐受性，提出初步的、安全有效的給藥方案，以指導下一階段的臨床試驗。具體包括：新藥在一定劑量范圍內(nèi)的藥物代謝動力學和生物利用度數(shù)據(jù)；新藥在動物實驗中顯示的藥理作用是否與人相同；確定人體對新藥的局部或全身耐受情況。其原則是在最大限度地保持受試者安全的前提下，進行足夠的和適當?shù)膶嶒炇液腕w格檢查，以取得有關該藥的數(shù)據(jù)。本期試驗一般不要求設對照組，但出于某些必要也可設

21、安慰劑對照組。試驗樣本數(shù)一般為1030例，試驗對象主要是健康志愿者，也可選擇部分病人。整個試驗過程必須要有完整的、詳細的試驗記錄，各項試驗結果均應進行統(tǒng)計學處理，根據(jù)結果由試驗單位的試驗負責人寫出客觀公正的正式書面報告。 I期臨床試驗是新藥人體試驗的起始階段。 (一)I期臨床試驗研究計劃的制定新藥在人體內(nèi)初試，試驗者對受試者負有重要醫(yī)學責任，因此，I期臨床試驗前必須事先制定項目研究計劃。 (二)受試者簽署知情同意書I期臨床試驗前，每名志愿受試者對所參加的試驗在知道詳情的前提下應簽署書面知情同意書，各種藥物的知情同意書中應把該藥的具體情況包括藥效和不良反應等列出。II期臨床試驗是對新藥臨床評價中

22、最關鍵的一期試驗。試驗分為兩個階段。第一階段先在一個醫(yī)院少數(shù)病人身上試驗，第二階段則在既往經(jīng)驗的基礎上擴大試驗范圍，進行大樣本（多發(fā)病一般不少于300例，其中主要病種不少于100例）、多中心（3個及以上）的臨床試驗。本期試驗目的是在有對照組的試驗條件下，確定新藥的臨床療效，包括確定其適應癥；評價藥物的安全性；觀察短期應用時的不良反應；驗證短期應用的最適劑量；確定新藥在患者身上的藥物代謝動力學和生物利用度參數(shù)；適當研究劑量與效應的關系；初步研究可預期的藥物相互作用。本期可采用單盲法和雙盲法的試驗原則，試驗結果進行統(tǒng)計學處理后，應作出評價和相應的結論，并結合I期臨床試驗的結果，匯總出正式的臨床試驗

23、報告，經(jīng)主管部門批準后即可進行新藥的試生產(chǎn)。 (二)期臨床試驗前的準備工作 1選擇臨床試驗負責單位與主要研究者。 2必須獲得藥政管理當局批準臨床試驗的批準文件。 3制定臨床試驗方案。 4備齊試驗藥品，對照藥品，病例觀察表，隨機表，以及 試驗所需的有關試劑等。臨床試驗品需標明批號、有效期，并提供該批號樣品經(jīng)藥檢權威部門檢驗合格書。 5試驗方案需獲本單位倫理委員會批準。 6按試驗方案規(guī)定的適應證選擇受試者，試驗前向受試者介紹本項試驗并獲得受試者書面或口頭知情同意書。 7熟悉試驗藥與對照藥的性能、藥理作用與毒副作用，復習有關研究資料。 8復習藥政部門對本類新藥臨床試驗的要求及有關規(guī)定。 9檢查臨床試

24、驗中有關有效性與安全性各項指標的檢測方法及判斷標準是否符合審評要求。 10對整個臨床試驗的質(zhì)量控制制定相應措施并制訂臨床試驗標準操作規(guī)程(standard operating procedure，SOP)及準備受試者各項檢查、觀察與治療流程表。 III期臨床試驗是新藥得到主管部門批準試生產(chǎn)之后進行的擴大的臨床試驗。其目的是對新藥進行社會性考察與評價，重點了解長期和廣泛使用后出現(xiàn)的不良反應、藥物相互作用、致畸、致突變、致癌作用，并繼續(xù)考察新藥的療效。試驗可采用隨機對照法，并應盡可能采用雙盲法。試驗單位不少于30個，病例數(shù)一般不少于2000例，根據(jù)需要樣本數(shù)還可適當擴大。 期臨床試驗 期臨床試驗(

25、phaseclinical trial)：，即上市后臨床試驗，又稱上市后監(jiān)察（postmarketing surveillance）。在廣泛使用條件下觀察療效和不良反應。 期臨床試驗可包括以下內(nèi)容： (1)擴大臨床試驗 (2)特殊對象的臨床試驗 (3)補充臨床試驗 (4)不良反應考察 藥物從研發(fā)到上市，大型結局試驗臨床前研究 臨床試驗藥化學IND* I期 II期III期NDA* IV期尋找毒理學國家健康 病人比較注冊大型新的化 療效研究福利部門的志愿者中研究研究評價結局（發(fā)合物臨床前評價 的療效-小規(guī)模-大型 生率/死亡FDA, EMEA 研究率）試驗20-50 例50-100 例500-50

26、00 例 * 研究性新藥 = * 新藥申請 =應用于人類新藥上市場的一種新 申辦 化合物 知識水平2-4 年2-6 月3-6 年1-3 年在試驗設計方案中對藥物不良反應的處理要有明確的規(guī)定試驗開始前簽署知情同意書試驗實施過程中，及時準確對不良反應做出診斷，得到及時的治療。發(fā)生與試驗相關損害后，申辦者提供經(jīng)濟補償，監(jiān)察員記錄，在規(guī)定時間內(nèi)向有關方面報告。嚴重的不良事件包括死亡、威脅生命、殘疾和喪失部分生活能力、需住院治療、延長住院時間、致先天畸形等。應隨訪至不良事件消失或者達到穩(wěn)定狀態(tài)，嚴重的都應報告。2005年5月1日：藥品注冊管理辦法承擔臨床研究的單位和臨床研究者，應遵循倫理學原則，充分尊重

27、受試者權益，有義務采取必要的措施，保障受試者的安全。臨床研究者應當密切注意臨床研究用藥物不良事件的發(fā)生，及時對受試者采取適當?shù)奶幚泶胧⒂涗浽诎浮ＥR床研究過程中發(fā)生嚴重不良事件的，研究者應當在24小時內(nèi)報告有關省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局和國家藥品監(jiān)督管理局及申請人，并及時向倫理委員會報告。臨床研究期間發(fā)生下列情形之一：不能有效保證受試者安全或未按照規(guī)定時限報告嚴重不良事件的，申請人將被要求修改臨床研究方案、暫停或者終止臨床研究。臨床研究中出現(xiàn)大范圍、非預期的不良反應或者嚴重不良事件時，或者有證據(jù)證明臨床研究用藥物存在嚴重質(zhì)量問題時，必須立即停止臨床研究。 第三節(jié) 藥物不良反應證據(jù) 的評

28、價和應用 在使用藥物進行治療時，特別是應用新藥和新藥臨床試驗中，要密切觀察藥物的不良反應，全面系統(tǒng)的收集有關藥物的不良反應證據(jù)十分重要。藥物不良反應的證據(jù)，首先要對其真實性進行評價。以下四個標準可供評價參考。證據(jù)的評價和應用提出問題：某種藥物因素是否造成不良事件查找證據(jù)：檢索臨床研究文獻。評價證據(jù)： 真實性 重要性 與患者的直接相關性（實用性）應用證據(jù)后效評價評價病因?qū)W研究證據(jù)的真實性1、不良反應研究是否采用了論證強度高的研究設計方法？2、試驗組和對照組的不良反應的測量方法是否一致？是否采用了盲法？3、觀察期是否足夠長？結果是否包括了全部納入的病例？4、病因?qū)W和不良反應研究因果效應的先后順序是

29、否合理？5、危險因素（或治療措施）和疾病（或不良反應）之間有否劑量效應關系？6、病因?qū)W和不良反應研究的結果是否符合流行病學的規(guī)律？7、病因致病和不良反應發(fā)生的因果關系是否在不同的研究中反映出一致性？8、病因致病效應和不良反應發(fā)生的生物學依據(jù)是否充分？ 1、 不良反應研究是否采用了論證強度高的研究設計方法？隨機對照試驗 前瞻性 差 +隊列研究 前瞻性 較好 +病例對照研究 回顧性 好 + 設計類型性質(zhì)可行性論證強度描述性研究前瞻/回顧/斷面 好+/ 隨機對照試驗可使已知的或未知的重要因素在兩組間均勻分布，其結論是真實的。但是不良反應發(fā)生率較小時，單個隨機對照試驗難以發(fā)現(xiàn)。 隊列研究僅次于隨機對照

30、試驗。但由于研究對象不是隨機分配，影響藥物不良反應發(fā)生的重要因素在兩組間可能存在很大差異，需要用統(tǒng)計學方法校正混雜因素，進行分層分析或多元分析。隊列研究的結果，要注意是否正確應用統(tǒng)計學方法對可能的影響因素進行了校正，否則對其結果應持懷疑態(tài)度。 對于少見或潛伏期很長的不良反應，因資料收集較困難，隊列研究的可行性較差，可采用病例一對照研究。 病例一對照研究中，混雜因素的影響更突出，對某些混雜因素難以校正。因此，對治療措施或藥物嚴重、獨特的不良反應結論應更慎重。如：孕婦服用反應停導致新生兒發(fā)生海豹肢畸形等，個別病案報告可提供有價值的重要研究線索，但要得出結論必須在保證可行性的前提下，進一步采用論證強

31、度高的設計方案予以證實。4在病因?qū)W研究中因果 效應時序是否確切？ 先因后果的時相順序是判斷因果關聯(lián)的基本標準。需要嚴密的動態(tài)隨訪。 之所以前瞻性隨機對照研究及隊列研究的結論比較可靠，首先就是因為其時相關系明確。 5致病因素是否有 劑量效應關系？ 如果藥物劑量加大，藥物不良反應隨之加重，停藥則不良反應消失,再給藥物，不良反應又重現(xiàn)則直接證明了藥物與不良反應之間的病因?qū)W聯(lián)系。 6病因?qū)W研究是否符合 流行病學的規(guī)律？ 從群體角度探討可疑因素與所致疾病的聯(lián)系。例如，s 隨著某種藥物在社區(qū)中銷量的增長，某種疾病發(fā)病率與患病率隨之增高，或者是相反的趨勢，二者密切相關，說明存在著某種病因?qū)W關聯(lián)。7在不同研究

32、中病因?qū)W 結論是否一致？ 真實的病因?qū)W聯(lián)系一定會在不同的地區(qū)、不同單位、不同研究者、和不同設計方式的同類研究中再現(xiàn)，其病因?qū)W聯(lián)系強度大小可能不同，但其趨勢應該是一致的。 8病因?qū)W效應的生物學 依據(jù)是否充分？ 某種因素的致病效應是否是通過動物實驗、細胞生物學、分子生物學、免疫學、微生物學等基礎研究得到證實。 上述8條原則，主要適用于評價有關病因?qū)W的群體研究。在評定藥物不良反應時，常要求個體化評定藥物與不良反應之間的關系，早期診斷，及時的予以合理的治療。因此要強調(diào)這種病因?qū)W關聯(lián)的臨床藥理學及藥物流行病學特點。 如果臨床證據(jù)滿足上述標準可進一步判斷藥物與不良反應間因果關系的強度，否則該臨床證據(jù)的真實

33、性值得懷疑。如果證據(jù)來自系統(tǒng)評價，那么還應該評價系統(tǒng)評價真實性的指標。藥物不良反應重要性的評價 判斷證據(jù)的重要性是指確定藥物與不良反應間聯(lián)系的強度。 根據(jù)不同研究設計方案采用不同的指標，隨機對照試驗和隊列研究為相對危險度（relative risk；RR），病例一對照研究為相對危險度比值比（odds ratio；OR）。 因果聯(lián)系的強度 相對危險度（RR）： 適用于RCT或隊列研究 a / a+bRR = c /c+d比值比（OR）： 適用于病例對照研究 病例組（副作用發(fā)生組）的暴露比 a / c ad OR = = = 對照組（無副作用發(fā)生組）的暴露比 b / d bc 因果聯(lián)系的精確度計算

34、RR或OR的 95%可信限 范圍狹小，不包括1.0，則精確度高，有意義 RRI ( Relative risk increase)： 相對危險增加率 治療組副作用發(fā)生率 - 對照組副作用發(fā)生率 RRI = 治療組副作用發(fā)生率ARI (Absolute risk increase)： 絕對危險增加率 ARI = 治療組副作用發(fā)生率 對照組副作用發(fā)生率NNH (Number need to harm)：導致 1 例副作用的發(fā)生需要治療病人的人數(shù) NNH = 1 / ARI 但RR或OR值的大小并不能表示其臨床重要性。為幫助臨床醫(yī)師決策，可計算發(fā)生一例不良反應需治療的病例數(shù)（number neede

35、d to harm；NNH），計算方法同NNT。 隨機對照試驗和隊列研究的NNH為絕對危險度的倒數(shù)。如：有一隊列研究探索非甾體類抗炎藥與消化道出血的關系，RR值為2，絕對危險度為 005，NNH為2000，即治療2000例才有一例發(fā)生胃腸道出血。 病例對照研究按以下公式計算NNH：1PEER （1OR）/（1PEER） PEER （ lOR） 式中PEER（patients expected event rate；PEER） 為未暴露組不良反應發(fā)生率疾病在治療中發(fā)生不良反應證據(jù)的應用實用性評價 應用有關不良反應的研究結果，從四方面進行考慮： 1文獻報告的結果是否適合你治療的病人 例如：20世紀

36、70年代口服避孕藥婦女發(fā)生血栓性靜脈炎的危險性不適用于20世紀90年代的患者，因為目前避孕藥的雌激素的劑量已大大的降低了。 2估計治療的不良反應對你的病人的影響 確定你的病人發(fā)生不良反應可能性與文獻報告病人發(fā)生不良反應可能性的比值（F），用文獻報告的NNH的結果除以F，即得到你的病人發(fā)生不良反應的NNH。 如：使用非甾體類抗炎藥，你的病人發(fā)生胃腸道出血的可能性是一隊列研究中研究對象的4倍，隊列研究的NNH為2000，則你的病人的NNH=20004=500，即，每治療500例病人可能有1例發(fā)生胃腸道出血。 3確定你自己病人的要求 對具體病人進行治療決策時可根據(jù)病人意見改變F值，然后將NNH與NN

37、T進行比較。 如：使用抗凝劑治療深部靜脈栓塞，如果病人認為發(fā)生顱內(nèi)出血的嚴重性是發(fā)生靜脈栓塞的2倍，則F值為2，將文獻報告的NNH值除以2得到此患者期望的NNH值；反之，使用血管緊張素轉換酶抑制劑治療心衰，如果病人認為發(fā)生咳嗽的嚴重性是因心衰而死亡的 1，則 F值為 0.01，將文獻報告的NNH值除以0.01，得到此患者期望的NNH值。一般來說，如果NNH值NNT值，則應考慮改變治療措施。 4選擇治療中更少發(fā)生不良反應的方法 即使調(diào)整后的NN HNNT，治療措施的不良反應也不是很嚴重，但如果有不良反應更小的備選措施也應考慮更換以盡可能減少或避免不良反應。 例如：高血壓患者使用血管緊張素轉換酶抑

38、制劑發(fā)生咳嗽，可改用無此不良反應的降壓藥。 第四節(jié) 藥物不良反應的監(jiān)測臨床試驗僅可發(fā)現(xiàn)最常見的急性劑量依賴性不良反應，少見或罕見的不良反應只能在上市后監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)。藥物不良反應監(jiān)測是發(fā)現(xiàn)藥物新的和罕見的不良反應和藥源性疾病的主要方法。藥物不良反應的范圍是：上市5年內(nèi)的藥品和列為國家重點監(jiān)測的藥品，應報告該藥品引起的所有可疑不良反應。上市5年后，主要報告該藥品引起的嚴重，罕見，新的不良反應。意義重大。一、我國藥物不良反應監(jiān)測狀況20世紀80年代開始藥品不良反應的監(jiān)測工作；1985年實施的藥品管理法規(guī)定，藥品管理及衛(wèi)生行政部門、藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療單位應當組織考察藥品的質(zhì)量、療效和不良反應。198

39、8年起進行藥物不良反應監(jiān)測報告工作試點。1989年建立了衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)測中心。20世紀90年代中，進行了大量的教育和培訓工作，初步形成了藥物不良反應監(jiān)測的工作的骨干隊伍。1998年，正式加入WHO國際藥品監(jiān)測計劃。由國家藥品監(jiān)督管理局建立了“國家ADR監(jiān)測信息網(wǎng)”，1999年發(fā)布了藥品不良反應監(jiān)測管理辦法（試行）。2002年12月，31個省、自治區(qū)、直轄市均成立了本地區(qū)藥品不良反應監(jiān)測中心，加上解放軍ADR監(jiān)測中心，國家藥品不良反應監(jiān)測技術體系框架全部建成。目前我國已建立起由1個國家級藥品不良反應監(jiān)測中心、34個省級中心 、200多個地市級中心和25100多個報告單位組成的四級藥品不良反

40、應監(jiān)測網(wǎng)絡。國家藥品不良反應監(jiān)測中心每年收到的藥品不良反應報告，從1998年的500例上升到2007年的547000例；報告質(zhì)量明顯提高，2008年上半年收到的165028例藥品不良反應報告中，11179例是新的、嚴重的不良反應報告，占報告總數(shù)的13.5%。 以上數(shù)據(jù)顯示了我國藥品不良反應監(jiān)測工作的三點進步：一是各地、各方面對藥品不良反應報告重要性的認識明顯提高；二是藥品不良反應監(jiān)測工作得到加強，過去報不上來的現(xiàn)在可以報上來了；三是藥品不良反應監(jiān)測有關法規(guī)逐步完善，從制度上為醫(yī)療機構和醫(yī)藥企業(yè)積極主動收集、提交不良反應報告提供了保障。藥物不良反應監(jiān)測存在的困難 1 由于我國藥物不良反應監(jiān)測工作起步較晚，這方面的人才相對比較匱乏。2 目前所收集到的藥物不良反應報告絕大多數(shù)來自醫(yī)療單位，而來自另一個重要渠道，也是報告主體的企業(yè)的不良反應報告很少。3 藥物不良反應報告的收集渠道主要是醫(yī)療單位和藥品的生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)，由于認識上的問題，加之缺乏剛性的約束條款，去年全年國家藥物不良反應監(jiān)測中心共收到不良反應報告1.7萬余份，其中絕