1、骨髓增生異常綜合癥的診斷和治療指南第1頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四Multistep pathogenesis of MDS Pre MDS phase MDS initiation: enviromental, occupational or toxic exposure in genetically susceptible individuals Early MDS phase Immunologic response to damaged cells Late MDS phase Diminution of cell cycle control and geno

2、mic instabilitydevelopment of secondary AML MDS-related AML第2頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四發生MDS的易感性 某些遺傳性疾病，如Fanconi貧血、型神經纖維瘤病，其家系中MDS/AML發生率明顯高于一般人群 家族性血小板病伴發白血病（FPD/AML）家系中易發生MDS/AML，其易感位點已被定位于21q22，累及CBFA2（AML1）基因 7單體綜合征（家族性MDS伴有7q異常）的7q異常不是本綜合征的原發原因；其原發性易感位點是在目前尚無法檢測的其他染色體部位 苯醌氧化還原酶（NQO1）在解毒苯代謝產物中

3、有重要作用，編碼此酶的NQO1基因有多態性。苯接觸者如其NQO1基因為609（CT）無功能型等位基因，則發生MDS/AML的危險性增高 第3頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四Enviromental or occupational risk factor for progenitor-cell damageBenzene dose-related,constant exposure,recent exposure(10 years) dose-related cytogenetic abnormalities:5q-, 7q-,+8,+21,t(8;21)Pesticide

4、s odds ratoi 3.00Organic solvents exposure marginally associated with the risk(OR:1.99)Smoking risk increased with during and intensity of smoking(risk for“cecent” smoker; risk for RA and RARS; risk for chromosome 7 abnormalities第4頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四Cytogenetic abnormalities in MDS according

5、 to enviromental or occupational exposureOdds ratoi for all exposure higher among cytogenetically abnormal(2.0) than normal(1.0)Type of exposure semi-metals(As) Inorganic dusts(asbestos,silica,fomica) metal(Cu,Ni,Sn,steel) Organics radiationRelationship of type of exposure to specific cytogenetics r

6、adiation, metal,organics chromsome 8 inorganic fumes chromosome 5 and 7第5頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四Therapy-related myelodysplastic syndrome.acute myeloid leukemia peak latency preleukemia phase cytogenetic abnormalitiesAlkylating agents 5-10 Ys MDS -5/del5(5q) -7/del)7q) complexTopinhibitor 6 Ms-5Y

7、s none t(11q23) t(21q22)Various agents 2-3 Ys none t(15;17) 55歲但65歲而一般狀況好（ECOG 1-2）者進行患者與同胞的HLA配型 第18頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS的FAB分型問題(一)RA的最低診斷標準標準中提出RA的形態學異常常僅限于紅系，但形態學異常累及23系的RA相當常見，而且預后與僅累及紅系的RA有所不同將無貧血的難治性血細胞減少也納入RA無法解釋其減少，而方案中無另外的相應亞型鐵粒幼細胞性貧血是一組異質性疾病，不應都歸入MDS Auer小體并不提示不良預后第19頁，共58頁，2022年

8、，5月20日，6點2分，星期四MDS的FAB分型問題(二) RAEB-t與原發性伴有三系發育異常的AML是否同一疾病 CMML是MDS還是骨髓增殖性疾病(MPD)增生低下性MDS是否為一獨立亞型治療相關性MDS與原發性MDS有所不同，方案中未包括前者伴有某些MPD特征的MDS應如何確定亞型等第20頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS的WHO分型與FAB的主要不同(一)明確提出RA骨髓細胞發育異常僅限于紅系增設RCMD,包括同時有粒系和(或)巨核系發育異常的RARS和RA將RAEB再分為兩亞型:RAEB-和RAEB-增加5q-綜合征亞型，特指那些原發性單純del(5q)的

9、難治性貧血將MDS和AML骨髓原始細胞的分界降低為0.20，取消了RAEB-t亞型第21頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS的WHO分型與FAB的主要不同(二)增加了“MDS,不能分類亞型” 將CMML歸屬為一個新的髓系疾病大類-骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病,并根據外周血和骨髓中原始細胞比例將其分為CMML-和CMML-在髓系白血病分型中將“急性髓系白血病和MDS,治療相關性（烷化劑相關性；拓撲異構酶相關性；其他類型）”單列第22頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS的WHO分型標準(一)分型 血象 骨髓象RA 貧血 僅有紅系發育不良 原始細胞無或

10、少見 原始細胞5% 環狀鐵粒幼細胞15% 原始細胞10% 原始細胞無或少見 原始細胞5% 無Auer小體 無Auer小體 單核細胞1109/L 環型鐵粒幼細胞15% 第23頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS的WHO分型標準(二)分型 血象 骨髓象RCMD-RS 同RCMD 環狀鐵粒幼細胞15% 余同RCMDRAEB-1 血細胞減少 一系或多系發育不良 原始細胞5% 原始細胞5-9% 單核細胞1109/L 無Auer小體 無Auer小體RAEB-2 血細胞減少 一系或多系發育不良 原始細胞5-19% 原始細胞10-19% 單核細胞1109/L Auer小體+/- Aue

11、r小體+/-第24頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS的WHO分型標準(三) 分型 血象 骨髓象5q-綜合征 貧血 巨核細胞數正常或增多,核低分葉 原始細胞5% 原始細胞5% 血小板數正常或增高 無Auer小體 單純del(5q)MDS-U 細胞減少 粒系或巨核系一系發育不良(不能分類) 原始細胞無或少見 原始細胞5% 無Auer小體 無Auer小體第25頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四Diagnostic categories of myelodysplastic and myeloproliferative disease in childre

12、n Hasle A, et al. Leukemia,2003,17:277-282I.Myelodysplastic/myeloproliferative diseaseJuvenile myelomonocytic leukemia(JMML) Chronic myelomonocytic leukemia(CMML) (secondary only) BCR-ABL-nagative chronic myeloid leukemia (Ph- CML)第26頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四Diagnostic categories of myelodysplasti

13、c and myeloproliferative disease in children Hasle A, et al. Leukemia,2003,17:277-282II. Down syndrome(DS) diseaseTransient abnormal myelopoiesis(TAM)Myeloid leukemia of DS第27頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四Diagnostic categories of myelodysplastic and myeloproliferative disease in children Hasle A, et al

14、. Leukemia,2003,17:277-282III. Myelodysplastic Syndrome(MDS) Refractory cytopenia(RC)(PB blast2% and BM blast5%) Refractory anemia with excess blasts(RAEB)(PB blast 2-19% or BM blasts 5-19%) RAEB in transformation(RAEB-T)(PB or BM blasts 20-30%)第28頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四Minimal diagnostic criter

15、ia for MDS Hasle A, et al. Leukemia,2003,17:277-282At least two of the following: Sustained unexplained cytopenia (neutropenia, thrombocytopenia or anemia) At least bilineage morphologic myelodysplasia Acquired clonal cytogenetic abnormality in hematopoietic cells Increased blasts(5%)第29頁，共58頁，2022年

16、，5月20日，6點2分，星期四MDS的WHO分型問題與質疑(一) RAEB-t具有與原發性AML不同的一些特征,如病程發展較緩慢;發育不良較明顯; 原始細胞的生物學特征也與原發性AML不同(復合/高危染色體核型異常、早期干細胞表型、多藥耐藥基因高表達較常見)； 用標準的AML方案治療療效差等，因此將RAEB-t歸屬于AML是否合適？第30頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS的WHO分型問題與質疑(二) WHO分型中沒有給出一個MDS特別是RA的最低診斷標準，此外，盡管該標準規定發育不良的標準是10%，但對形態學無明確的標準 CMML是否應分為MDS-CMML和MPD-C

17、MML兩型 第31頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四WHO分型驗證總結將RCMD和RCMD-RS單獨列出及將RAEB分為RAEB-和RAEB-與確認出了更為一致性的疾病實體,更好地便于臨床策略的個體化制定將RAEBt剔除從現有研究來看是合理的CMML的歸屬問題仍有爭議 MDSRA的最低診斷標準仍待確定第32頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS的診斷“灰區（gray zone)”獲得性無/低巨核細胞性血小板減少性紫癜增生低下性 MDS難治性血細胞減少僅根據外周血和骨髓中原始細胞比例、增生異常的類別和程度及環形鐵粒幼細胞比例來進行分型診斷是否合理 7q-

18、綜合征、17p -綜合征等是否也應單列第33頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS的國際預后積分系統（IPSS） 參數 分 值 0.5 1.0 1.5 2.0骨髓原始細胞 0.05 0.050.10 - 0.110.20 0.210.3染色體核型* 好 中等 差 - 血細胞減少系列數* 0/1系 2/3系 - - -注* 好：正常, -Y, 5q-, 20q-;差：復合染色體異常（種異常）或號染色體異常；中等：其它異常。*血細胞減少標準：血紅蛋白100g/L;中性粒細胞1.8109/L;血小板100109/L.危變評定：低危：分;中危分;中危: 1.5-.0分; 高危：2

19、.5分第34頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四 IPSS的預后意義 病例 危度組 總數 低危 中危I 中危II 高危中位生存時間 816病例數（%） 267(33) 314(38) 176(22) 59(7)中位生存時間,年 5.7 3.5 1.2 0.425%患者轉白時間 759病例數（%） 235(31) 295(39) 171(22) 58(8)中位轉白時間,年 9.4 3.3 1.1 0.2第35頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四Therapeutic choices of MDS To avoid any manipulation of hem

20、atopoisis and just rely upon supportive therapy To stimulate normal residual hematopoietic progenitors and/or improve the efficiency of the myelodysplastic hematopoiesis To eradicate the myelodysplastic clone and restore a normal hematopoiesis第36頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS治療指南支持治療紅細胞輸注和祛鐵治療 現今尚無確

21、定是否需要紅細胞輸注的血紅蛋白值界定值，主要根據貧血相關癥狀的臨床判斷，一般來說，當血紅蛋白80g/L時應考慮紅細胞輸注當反復出現非溶血性發熱性輸血反應后應輸少白細胞的紅細胞當患者接受的鐵超過5g(約25單位紅細胞)而需繼續紅細胞輸注患者應考慮采用祛鐵治療，祛鐵胺,20-40mg/Kg,皮下輸注12小時，或1g/d,皮下注射，5-7天/周，至鐵蛋白濃度1000ug/L,當鐵蛋白濃度1109/L(推薦水平B)。有明確感染灶時采用靜脈抗生素治療。 第39頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS治療指南造血生長因子(一) 療效較肯定的方案為重組人紅細胞生成素( rHuEpo)粒細

22、胞集落刺激因子（G-CSF）有貧血癥狀、不需或紅細胞輸注量每月少于2單位及血清EPO水平200U/L的RA、RAEB患者應首先單獨用rHuEpo，10000U/d, 連用6周，無效者可再用6周或加用G-CSF rHuEpo+ G-CSF可作為有貧血癥狀、紅細胞輸注量每月少于2單位及血清EPO水平500U/L的RAS患者的首選治療 第40頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS治療指南造血生長因子(二)G-CSF用量按從75g/d150g/d 300g/d每周遞增，使白細胞計數維持在（610）109/L。有效患者，在達到最佳療效后，G-CSF用量減為每周三次rHuEpo間隔4

23、周調整一次用量，改為每周5-4-3天至維持最佳療效的最低用量 第41頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS治療指南免疫抑制劑治療 需進行治療的低危或中危患者，如果不適合進行化療或造血干細胞移植，應接受一療程ATG 或Cy-A治療（推薦等級B） ,特別是那些骨髓低增生或HLA-DRB1-15單倍體患者（推薦等級A）。 第42頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS治療指南小劑量單藥化療 已有充分的證據表明不要使用小劑量Ara-C治療（推薦等級B）。高危（中危），特別是有克隆性染色體異常患者，年齡75歲但不適合SCT或AML樣化療者，應接受一療程decit

24、abine或azacytidine（推薦等級B）。建議采用小劑量治療方案（decitabine不要超過130mg/m2, azacytidine不要超過335mg/m2）（推薦等級C）。 第43頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS治療指南AML方案化療 年齡6065歲 ，確診后時間不長，PS良好，IPSS中危-和高危的MDS患者可選擇強烈聯合化療（推薦等級A）屬中危或高危組的年齡在55歲至65歲患者，如果體能狀況好（ECOG 0-1）,也可以采用AML方案化療（推薦等級D）。建議采用標準或大劑量Ara-C聯合蒽環類或氟糖胞苷（fludarabine）方案（推薦等級B）。

25、 第44頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS治療指南allo-HSCT 年齡55歲的中危、中危或高危組患者建議采用HLA匹配的同胞供體allo-SCT（推薦等級B）。年齡40歲的中危、中危或高危組患者可以采用HLA匹配的無關供體allo-SCT（推薦等級D）。 SCT前是否進行化療尚無統一意見。干細胞來源建議采用外周血干細胞（推薦等級B）。預處理方案建議采用馬利蘭/環磷酰胺方案且馬利蘭血漿濃度應達600-900ng/ml（推薦等級C）。第45頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS治療指南auto-HSCT AML樣化療后達完全緩解的患者如果無HLA

26、匹配的同胞供體建議進行auto-SCT（推薦等級D）。建議采用清髓性預處理和外周血來源的造血干細胞（推薦等級B）。 第46頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS治療指南實驗性治療 13順式維甲酸、全反式維甲酸、9順式維甲酸、維生素D3、干擾素、維生素B6、維甲酸聯合小劑量Ara-C治療等均不推薦使用。氮雜胞苷（azacytidine）、5-氮-2-脫氧胞苷（5-aza-2-deoxycyti-dine, decitabine）、馬法蘭、拓撲替康（Topotecan）、反應停、磷酸氨基硫醇(amifostine) 、己酮可可堿(pentoxifilline)只能在嚴格設計的

27、臨床試驗中使用。 第47頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS療效判斷標準改變疾病自然病史 完全緩解骨髓 重復檢查骨髓示原始細胞110g/L (脫離輸血及紅細胞生成素治療)中性粒細胞絕對數1.5109/L(脫離髓系刺激因子治療)血小板100109/L(脫離促血小板生成藥物治療)原始細胞,0無發育異常形態學改變。第49頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS療效判斷標準改變疾病自然病史 部分緩解(PR) 其它條件均達到CR標準(凡治療前有異常者),但骨髓原始細胞僅較治療前減低50%或以上或轉變為較治療前更輕的FAB亞型 病情穩定 未獲PR但至少2個月內病情無進展 第50頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS療效判斷標準改變疾病自然病史失敗 治療期間死亡或病情進展，表現為細胞減少加重、骨髓原始細胞%增高或進展為較治療前更重的FAB亞型。 CR或PR后復發 有下列一項或一項以上：骨髓原始細胞%回升至治療前水平粒細胞或血小板數較達最佳療效時下降50%或以上血紅蛋白至少下降20g/L或依賴輸血第51頁，共58頁，2022年，5月20日，6點2分，星期四MDS療效判斷標準改變疾病自然病史病情進展原始細胞50%或以上，以至達到0.05或以上;原始細胞0.050.10的患者,原始