1、關于環孢素治療銀屑病1第一張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月2 前 言 環孢素A（ciclosporin A）是一種中性親脂的環狀多肽，由11個氨基酸序列組成，1969年,在挪威的Hardanger Vidda首次從多孢木霉菌和柱孢霉菌的代謝產物中提取到，并發現其具有抗生素特性，在1972年，環孢素A的免疫抑制特性才被發現。最初用于預防器官移植后的排斥反應及系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的治療。1979年，美國FDA批準用于銀屑病的治療。第二張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月3前 言 最近，又發現了環孢素S，它是一種環孢素家族新的衍生物，是D-絲氨酸-環孢素的羥乙基衍生物,環孢

2、素S的免疫抑制作用至少相當于環孢素A,在治療銀屑病時,其療效具有劑量相關性,但該藥對肝功能和腎功能的影響還需進一步評價。第三張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月4前 言 因為環孢素A的分子量很大 ，外用環孢素A很難通過皮膚屏障，故有效治療銀屑病的外用環孢素A制劑尚未研制成功，皮損內注射環孢素A治療銀屑病雖然有效，但患者的依從性較差。第四張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月5藥效學 環孢A是一種T細胞選擇性抑制劑，能可逆性地抑制T細胞增殖，作用于細胞周期中的G 0 期和G 1 期。主要抑制Th細胞的功能。雖然銀屑病的發病機理仍不清楚 ，但T細胞免疫在銀屑病的發病過程中占有很重要地位。

3、銀屑病患者皮損中可見大量處于激活狀態的T細胞，表達HLA-DR和白介素-2（IL-2）受體。系統給予T細胞生長因子IL-2可加重銀屑病患者病情。環孢素A治療銀屑病有很好的療效也反證了銀屑病的發病與T細胞的介導有關。第五張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月6 藥效學 環孢素A的生物活性主要與其氨基結構有關，主要與1位N-甲基L蘇氨酸，2位的氨基丁酸，11位N-甲基纈氨酸關系最密切。環孢素A與環素(cyclophilin)的活性位點結合才具有活性，環素是一種存在于哺乳動物體內的異構酶家族，環孢素A與環素形成復合體而發揮免疫抑制作用。 第六張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月7 藥效學

4、環孢素A 環素復合體抑制鈣調節素酶（calcineurin）,體內信號從T細胞受體轉導到細胞因子啟動的過程中必需鈣調節素酶的協助,從而誘導許多細胞因子,包括T細胞生長因子IL-2和白細胞介素-4（IL-4）的合成。環孢素通過抑制細胞內鈣調素酶而抑制IL-2基因轉錄,使IL-2不能釋放進皮膚。第七張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月8藥效學 因為IL-2是其它T細胞激活和增生的重要因子，IL-2減少使得T細胞介導的免疫活性受到抑制。所以環孢素降低了使銀屑病發生發展的特異炎癥反應，這與環孢素通過預防免疫系統抗器官移植排斥的機制相同。第八張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月9藥效學 環孢

5、素A抑制IL-2產物還降低包括干擾素-r（IFN-r）在內的其它T細胞細胞因子釋放，使細胞免疫反應受到抑制，降低了銀屑病的驅動因素。第九張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月10藥效學 環孢素可抑制誘導表達粘附分子的細胞因子的產生（尤其是r-干擾素，IFN-r）。這樣，環孢素通過降低血管壁表面粘附分子表達，阻止各種炎癥分子從血管系統向皮膚組織移行。而且，粘附分子在皮膚表達的減少，使得穿過該區的炎癥細胞幾乎不可能在炎癥區停留并被激活。第十張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月11藥效學 因為T細胞因子對角質形成細胞、抗原提呈細胞、肥大細胞、多形核白細胞的免疫功能影響很大，所以環孢素A的免

6、疫抑制作用于T細胞的同時，也間接抑制了這些細胞的功能。， 還有研究發現環孢素A可直接下調角質形成細胞、抗原提呈細胞的免疫功能。第十一張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月12藥物代謝動力學 第一種出現在市場上的環孢素A（商品名Sandimmun，中文譯為山地明）的生物利用度為30，系統吸收可變度大且吸收不完全，這主要是由于環孢素的系統吸收前的首過代謝和粘膜滲透性很差造成的。 第十二張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月13 藥物代謝動力學 經過微乳劑技術，改進了環孢素的生物利用度，其新產品叫做（商品名Sandimmun neoral，中文譯為新山地明）。它由親水溶劑、親脂溶劑、表面活性

7、劑和環孢素A組成，它在體內的吸收快而完全，體內的濃度曲線形成一個窄峰，達峰時間比山地明提早1小時，平均峰濃度提高59%，平均生物利用度提高約29%。在臨床應用中其治療效果優于山地明。 第十三張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月14藥物代謝動力學 新山地明增加了藥物的生物利用度，同時不增加藥物的不良反應，故通過測定血漿中環孢素A的濃度可適當減少環孢素A的用量。第十四張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月15藥物代謝動力學 環孢素A的分布：環孢素A分布于全身各組織中，脂肪內濃度最高，其次為肝、腎上腺和胰腺。血液中33%47%的環孢素A存在于血漿中，淋巴細胞含4%9%，粒細胞含5%12%，

8、紅細胞含41%58%。在血漿中約90%的藥物與血漿蛋白結合，其中大部分為脂蛋白。 第十五張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月16藥物代謝動力學 半衰期可因測試方法及對象不同而差異很大，其藥物半衰期和劑量相關，口服350mg 山地明,其半衰期為8.1小時 ,口服1400mg ，其半衰期為14.4小時。第十六張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月17藥物代謝動力學 環孢素A主要由腸道及肝臟CYP3A4酶代謝，廣泛地轉化為15種代謝產物，大部分代謝產物經膽道排泄，口服劑量的6%經尿液排出，僅0.1%以原形經尿液排出。第十七張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月18 藥物間相互作用 由于

9、環孢素A主要由腸道及肝臟CYP3A4酶代謝，故使用任何CYP3A4酶代謝的藥物或物質均可改變環孢素的生物利用度，抑制CYP3A4酶的藥物或物質可提高環孢素的血漿水平而增加其毒性。 第十八張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月19 藥物間相互作用 抑制CYP3A4酶可提高環孢素的血漿水平的藥物或物質有：弱鎮靜作用抗組胺藥，紅霉素，克拉霉素，頭孢菌素，多西環素，諾氟沙星，環丙沙星，酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，西米替丁，甲基潑尼松龍，別嘌呤醇，烈性酒?？诜茉兴帲貭柫蜃浚峥ǖ仄剑S拉帕米，達那唑，雄性激素，溴隱停，甲氧普胺，秋水仙堿，胺碘酮，二硫侖，丙戊酸鈉，葡萄柚和葡萄柚汁，HIV蛋白酶抑制

10、劑（如英地那韋、尼氟那韋、利妥那韋，沙奎那韋）。第十九張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月20 藥物間相互作用 誘導肝臟CYP3A4活化和降低環孢素血漿濃度的藥物和食品有：灰黃霉素，乙氧萘青霉素納，卡馬西平，奧曲肽，苯巴比妥，苯妥因，吡格列同, 羅格列同，利福平及長期飲酒等。 第二十張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月21藥物間相互作用 與環孢素有協同腎毒性的藥物：西咪替丁，雷尼替丁，兩性霉素B，酮康唑，慶大霉素，妥布霉素，萬可霉素，氨基糖甙類，雙氯芬酸，奈普生，舒林酸，硫唑嘌呤，秋水仙堿，利尿劑，馬法蘭，甲氧芐啶-磺胺甲基異惡唑，他克莫司。第二十一張，PPT共四十九頁，創作于20

11、22年6月22藥物間相互作用 環孢素A可使毛地黃水平升高（危險：毛地黃中毒）。使洛伐斯?。╨ovastatin）水平升高（危險：橫紋肌溶解）。如果存在免疫抑制，可減低疫苗效果，或使接種活疫苗的人被感染。第二十二張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月23適應征除用于器官移植外，國內外已有將環孢素A用于治療狼瘡性腎炎、皮肌炎、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、獲得性大皰性表皮分解、白塞病、硬皮病、特應性皮炎、白癜風、光敏性皮炎、蕈樣肉芽腫、扁平苔蘚及外用治療斑禿、全禿等皮膚病的報告。 對于銀屑病來說，環孢素只用于較嚴重的患者,這些患者對常規治療(外用療法、UVB光療、PUVA、MTX、阿維A)不敏感或不

12、適用。第二十三張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月24禁忌征 絕對禁忌征：腎功能受損、不可控制的高血壓、過去或現在存在的惡性腫瘤（尤其是淋巴瘤）、感染、妊娠、哺乳、合并使用其他免疫抑制劑、原發或繼發免疫缺陷、嚴重慢性內臟疾患及超敏患者。第二十四張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月25禁忌癥 相對禁忌征：高血壓、痛風、肝功能障礙、高血鉀、正服用腎毒性藥物、濫用酒精、吸收不良、過多光化學治療、正在使用與環孢素A存在藥物相互作用的藥物者。第二十五張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月26 環孢素A的劑型與用法 環孢素A的口服制劑有軟明膠膠囊和口服橄欖油溶液，膠囊分為10mg/粒、25

13、mg/粒、50mg/粒、100mg/粒；口服橄欖油溶液50ml/瓶，每毫升含環孢素A100mg。每日的劑量通常分2次服用，口服液要求患者按照說明書與飲料混合后服用。肌肉注射劑為橄欖油溶液，50mg/5ml，靜脈注射劑250mg/支，除含環孢素A外，每毫升還含650mg聚氧乙烯蓖麻油和33%體積的乙醇，注射劑多于器官移植時使用，推薦劑量是口服劑量的1/3。第二十六張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月27治療方法與給藥劑量 在歐洲進行的5個多中心臨床試驗中，發現環孢素A的使用劑量和PASI評分降低的幅度呈正比。457例嚴重銀屑?。≒ASI18）成人患者參與了該試驗，被分為3組，分別給予環孢素

14、A 1.25 mg /（kg.d）、2.53 mg/（kg.d）、 5mg/（kg.d），治療3個月后PASI評分下降幅度分別為35、57、86。治療有效率（PASI降低75或評分8）在三組患者中分別為24、52、88。其他的臨床研究中得到的結果與此相似。第二十七張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月28治療方法與給藥劑量 環孢素A在治療銀屑病時其起始量為3mg/（kg.d）為宜,分2次服用，若需增加劑量，則每2周增加1次，直到最大劑量5mg/（kg.d）。但也學者認為，當患者用常規治療均無效，且病情嚴重時，起始量可用至5.0mg/（kg.d），以迅速控制病情。不管用那一種治療方案，當疾病

15、得到控制時，均應逐漸減量，一般每次減量0.5mg1.0mg/（kg.d），直到維持量。第二十八張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月29 環孢素A治療特殊類型銀屑病 大多數有關環孢素A的報道均局限于治療慢性斑塊型銀屑病，但環孢素A在治療關節型、膿皰型、紅皮病型銀屑病同樣有效，且不需要增大劑量。但國內傅雯雯報告（8例），治療伴有發熱的泛發性膿皰型銀屑病患者時，劑量宜偏大，以5mg7mg/（kg.d）為宜。不過，這些研究樣本不夠大、大多未設對照組。第二十九張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月30藥物發揮作用時間 對慢性斑塊性銀屑病患者的多個雙盲、對照研究結果表明，用環孢素A治療4周后，P

16、ASI評分可下降60%70。第三十張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月31 與其他銀屑病治療方案合用 通常不主張合用系統治療藥物。但有一個新的生物制劑依那西普（etanercept）除外,它與環孢素合用在加強治療作用的同時，不增加藥物不良反應。有將小劑量MTX和環孢素合用治療頑固性銀屑病的報告，報告中述及可減少二者的用藥劑量，但不能減少副作用，并指出不宜長期聯合應用，由于MTX與環孢素A有不同的臟器毒性，短期、交替使用可能更合理，使嚴重不良反應發生率降低。 第三十一張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月32 與其他銀屑病治療方案合用 尚有學者報告，對單用環孢素A無效的患者，將麥考酸酯

17、與環孢素A聯合應用后，取得了滿意的療效。需注意的是：正常劑量的環孢素A不宜與免疫抑制劑和光化學療法合用，因為這樣有致癌和加重免疫抑制的潛在危險性，但在環孢素完成治療療程后，可用小劑量光化學療法，以防病情復發。第三十二張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月33 與其他銀屑病治療方案合用 用阿維A治療或維持治療的同時，可配合光化學治療，理論上阿維A能阻止免疫抑制劑與紫外線聯合應用所可能導致的皮膚惡性腫瘤的發生。有學者報告，在過度期后引入柳氮磺胺吡啶對大部分患者有效。第三十三張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月34順序療法 順序療法通常分為三個階段：1、銀屑病迅速清除階段；2、過渡階段；3

18、、維持階段。在第一階段，用環孢素迅速控制病情的危重狀態，一但病情穩定，進入過渡期，引入另一種系統治療銀屑病藥物，如阿維A，在維持階段環孢素逐漸減量，阿維A繼續使用，可配合光化學治療。第三十四張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月35病情緩解時的藥物維持 患者處于緩解期時，需長時間使用維持量環孢素A。雖然在治療斑塊狀銀屑病中環孢素A 5mg/（kg.d）較2.5mg/（kg.d）療效好，但在疾病的維持階段，3mg/(kg.d)就可使患者病情得到很好的維持。 第三十五張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月36病情緩解時的藥物維持 在一項研究中，環孢素5.0mg/（kg.d）,16周后使86

19、患者的皮損消退了70，然后將這些患者分為2組，一組將環孢素減量至3.0mg（kg.d），另一組用安慰劑，連用24周。結果環孢素和安慰劑組分別有42、84患者皮損加重至治療前50，表明用環孢素5.0mg（kg.d）治療緩解的患者，減量至3.0mg（kg.d），病情穩定能維持6個月。 第三十六張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月37聯合外用治療藥物 可聯合外用他卡西醇（萌爾夫） 、卡泊三醇（達力士）、他扎羅汀（炔維） 、他骨化醇、糖皮質激素、煤焦油、糠餾油、硫磺水楊酸、蒽林及潤膚劑等。第三十七張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月38復發特性 停用環孢素A后大部分可能會復發。復發的定義為

20、PASI評分增加至基線水平的50以上。病情復發一般在停藥2個月后。復發的情況每個患者均不同，一些患者在停藥后2周內復發，也有患者停藥4個月后病情仍處于緩解期。但環孢素A停藥時不會使病情加重或反跳。第三十八張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月39 藥物安全性、耐受性 環孢素A在治療斑塊型銀屑病和特殊類型銀屑病是有效的，但其具有潛在的不良反應。銀屑病本身不威脅人生命，故應重視其不良反應，如腎毒性、高血壓、惡性腫瘤、感染等。第三十九張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月40藥物安全性、耐受性 環孢素A對腎臟的影響分為功能性和器質性，功能性改變是指無結構、器質的改變，僅由于腎小球入球小動脈血

21、管收縮使腎小球濾過率降低，血清尿素氮和肌酐水平增高。器質性可分為兩種情況：一種為近端腎小管受損，另一種為入球小動脈血管病。腎小管病可恢復，血管病卻不能恢復。研究證明，在血肌酐升高水平不超過正常水平的30時，一般不發生器質性腎臟改變。 第四十張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月41藥物安全性、耐受性 根據WHO的標準，在長期使用環孢素A的患者中，只有10患者發生高血壓，對122例長期使用環孢素A的患者進行分析，治療前舒張壓增高是發生高血壓唯一的危險因素。高血壓的發生與使用藥物時間、劑量呈正相關。大多數患者在停藥后，血壓均可恢復至正常。治療環孢素A所致高血壓，一般選用鈣離子拮抗劑。第四十一張，PPT共四十九頁，創作于2022年6月42藥物安全性、耐受性 任何免疫抑制劑均有增加腫瘤發生率的危險性，在器官移植患者接受環孢素A治療時，有報道淋巴瘤和鱗癌的發生率升高。在銀屑病患者中只有鱗癌發生率增高的報道。這種危險性的增加與患者過去曾用過光化學治療，砷劑治療有關。環孢