1、內(nèi)酰胺類抗生素常規(guī)治療達(dá)不到PK/PD標(biāo)準(zhǔn)：如何應(yīng)對？ 內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第1頁，共50頁。內(nèi)酰胺類抗生素是一類結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第2頁，共50頁。內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第3頁，共50頁。內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第4頁，共50頁。內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第5頁，共50頁。奧格門汀、泰門汀、優(yōu)力新、他唑西林內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第6頁，共50頁。（一）青霉素類按抗菌譜和耐藥性分5類：1.窄譜青霉素類：青霉素G、青霉素V2.

2、耐酶青霉素類：甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林3.廣譜青霉素類：氨芐西林、阿莫西林4.抗綠膿桿菌廣譜青霉素類：羧芐西林、哌拉西林5.抗G-菌青霉素類：美西林、匹美西林（二）頭孢菌素類 按抗菌譜、耐藥性、腎毒性分1.第一代頭孢菌素：頭孢拉定、頭孢氨芐2.第二代頭孢菌素：頭孢呋辛、頭孢克洛3.第三代頭孢菌素：頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢克肟4.第四代頭孢菌素：頭孢匹羅內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第7頁，共50頁。抗生素藥物PK/PD的幾個基本概念內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第8頁，共50頁。PK/PD 基本概念 PK/PD： 是抗感染藥理國際學(xué)會（ISAP）定義的用于抗

3、感染藥物的專用術(shù)語 PK：機體對藥物產(chǎn)生的處置作用 包括藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝與排泄的動態(tài)變化過程PD：藥物對機體產(chǎn)生的生物效應(yīng) 包括藥物在機體產(chǎn)生療效的治療作用和不良反應(yīng) 內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第9頁，共50頁。時間依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物根據(jù)抗菌藥物PK/PD的特點抗菌藥物大致分為兩大類Cmax / MIC AUC/MIC與有效性相關(guān)藥效學(xué)參數(shù)%TMIC AUC/MIC氨基糖苷類 氟喹諾酮類藥阿奇霉素 酮內(nèi)脂類 藥物碳青霉烯類 糖肽類頭孢菌素類 青霉素類依賴于濃度殺菌特性依賴于時間作用量達(dá)到最大治療目標(biāo)獲得最適宜的作用時間內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKP

4、D標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第10頁，共50頁。AUIC 時間PAEMIC濃度 (mg/L)PK/PD相關(guān)參數(shù)CmaxAUCTMIC內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第11頁，共50頁。PK/PD 基本概念：PD的參數(shù)最低抑菌濃度(MIC)、 最低殺菌濃度(MBC)： 指抑制(或殺滅)細(xì)菌的抗菌藥物最低濃度 體現(xiàn)抗菌活性，可比較不同藥物的藥效強度防耐藥突變濃度（mutant prevention concentration, MPC）： 防止耐藥株被選擇性富集的最低抗菌藥物濃度耐藥突變選擇窗（mutant selection window, MSW）： 是MPC與MIC之間的濃度范圍內(nèi)酰胺類藥物

5、常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第12頁，共50頁。藥時曲線及藥物濃度與治療作用關(guān)系時間（h)血峰濃度Peak最低抑菌濃度(MIC90值)有效濃度維持時間AUC平均血藥濃度(mg/L)中毒濃度治療范圍（治療窗）達(dá)峰時間tmax作用強度內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第13頁，共50頁。Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)Concentration (g

6、/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MIC選擇窗MICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第14頁，共50頁。抗生素的PD指標(biāo)及達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)Crit Care Med 2009; 37(3): 840-51T 40-70% 4-5xMICCmax:MIC =10Van：400喹諾酮：G-：125 G+：30內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第15頁，共50頁。什么情況可能出現(xiàn)治療濃度不達(dá)標(biāo)？內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到

7、PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第16頁，共50頁。服用藥物藥物在血液循環(huán)系統(tǒng)中的濃度藥物在組織中分布藥物在作用部位的濃度藥理學(xué)作用臨床反應(yīng)/療效毒性療效（PK）（PD）吸 收分 布清 除藥物代謝或排泄內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第17頁，共50頁。對抗生素療效影響較大的PK參數(shù)表觀分布容積（Vd）： 藥物均勻分布于各組織與體液 濃度與血液中相同的條件下，藥物分布所需用的容積 意義:決定初始劑量或負(fù)荷劑量清除率（Cl）： 單位時間內(nèi)血液中的藥物被完全清除的量 清除率越快，給藥應(yīng)越頻繁 意義：決定穩(wěn)態(tài)下的給藥頻率蛋白結(jié)合率： 與血漿蛋白（如白蛋白，1-酸性糖蛋白)結(jié)合的藥物的百分比 意義：

8、只有非結(jié)合（游離）型藥物才具有藥物活性內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第18頁，共50頁。危重病人藥代動力學(xué)的變化肝功能障礙: 缺氧或膿毒癥致CYP,血流和血漿蛋白結(jié)合力呼吸功能衰竭: 呼吸性酸/堿中毒,低氧血癥,機械通氣肌肉異常:肌肉質(zhì)量，橫紋肌溶解引起腎衰竭廣泛性創(chuàng)傷：AAG（1-酸性糖蛋白）和細(xì)胞因子影響蛋白結(jié)合力和代謝內(nèi)皮功能障礙: 總液體量，蛋白水平變化內(nèi)分泌功能障礙:應(yīng)激反應(yīng), 腎上腺、甲狀腺、胰腺功能障礙心功能衰竭:腸道吸收，肝腎灌注,液體潴留和代謝性酸中毒腎衰竭:藥物排泄過程改變, 液體潴留,酸堿失衡,腎臟替代治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙: 通氣改變,合用抗癲癇藥物,

9、植物神經(jīng)功能紊亂胃腸功能障礙: 腸內(nèi)給藥途徑的喪失,腸液PH值變化,飲食失常內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第19頁，共50頁。膿毒癥改變PK/PD體外循環(huán)急性腎衰竭者，藥物清除率改變，分布容積增加? 血漿藥物濃度毛細(xì)血管滲漏和/或蛋白結(jié)合力改變膿毒癥心輸出量增加清除率增加表觀分布容積增加低血漿藥物濃度器官功能正常表觀分布容積不變正常的血漿濃度終末期器官功能障礙（如腎臟、肝臟）清除率降低高血漿藥物濃度內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第20頁，共50頁。發(fā)生內(nèi)酰胺類抗生素PK/PD不達(dá)標(biāo)的臨床情況重癥/重癥感染（病理生理）體內(nèi)液體容量及分布改變耐藥菌感染（高M(jìn)IC）肝

10、腎功能不全（代謝，清除）內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第21頁，共50頁。內(nèi)酰胺類抗生素PK/PD特點內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第22頁，共50頁。內(nèi)酰胺類抗生素PK/PD特點PK： 時間依賴性，短PAE 水溶性 蛋白結(jié)合率不高 主要經(jīng)腎排出分布容積清除率蛋白結(jié)合率 PD：TMIC內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第23頁，共50頁。-內(nèi)酰胺類抗生素TMIC的時間（抗肺炎鏈球菌）抗生素用藥規(guī)程PG敏感菌PG中度敏感菌PG耐藥菌MIC90TMICMIC90TMICMIC90TMIC阿莫西林500mg tid0.03100158240頭孢克洛500m

11、g tid1.0052160640頭孢克肟400mg tid0.205480320頭孢丙烯500mg tid0.2582245826頭孢呋辛500mg tid0.2564240824頭孢曲松1g.od.im0.061000.5100180內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第24頁，共50頁。 藥物的因素：Vd，清除率 治療的因素：CRRT 病人的因素: 腎臟功能 細(xì)菌的因素：時間依賴性，TMIC重癥/重癥感染者對內(nèi)酰胺類抗生素PK的影響內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第25頁，共50頁。內(nèi)酰胺類抗生素常規(guī)治療不達(dá)標(biāo) 策略1：改善患者體液與容量狀態(tài)內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)

12、不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第26頁，共50頁。內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第27頁，共50頁。A total of 57 studies addressing six different b-lactam antibiotics were selected(meropenem, imipenem, piperacillin,cefpirome, cefepime and ceftazidime)Heterogeneity of volume of distribution in litres of b-lactam antibiotics in ICU patientsA la

13、rge Vd: decreased Cmax, a longer T1/2, higher T MIC, AUC same.An increase Cl: decreases in AUC, T1/2 and T MIC內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第28頁，共50頁。藥物血漿蛋白質(zhì)結(jié)合藥物游離藥物代謝物腎臟排泄作用部位游離藥物受體結(jié)合藥理學(xué)效應(yīng)組織貯存游離藥物組織結(jié)合肝臟代謝物吸收重吸收藥 物的體內(nèi)過程毛細(xì)血管滲漏低蛋白血癥藥物清除？內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第29頁，共50頁。抗生素：PK and PDVd： 蛋白結(jié)合率： Albumin 26g/L 清

14、除率：組織灌注，臟器功能TMICCmax MICAUC/MIC內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第30頁，共50頁。內(nèi)酰胺類抗生素常規(guī)治療不達(dá)標(biāo) 策略2：優(yōu)化抗生素的使用內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第31頁，共50頁。策略1：分次給藥MICMICTaMTaM比1ug/ml11.8hr49%2ug/ml9.8hr41%4ug/ml7.8hr33%MICTaMTaM比1ug/ml15.9hr67%2ug/ml12.9hr54%4ug/ml9.9hr42%月刊藥事2009.5vol.45No 8 森田邦彥以PK/PD理論為指導(dǎo)的美羅培南的給藥方案，以獲得較大Time a

15、bove MIC比值為目標(biāo)32內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第32頁，共50頁。美羅培南給藥研究結(jié)果顯示：當(dāng)點滴時間由30分鐘延長至3小時，%TMIC增加30%100.010.01.0MICg/mL3小時點滴TMIC增加30策略2：延長點滴時間濃度Dandekar, P.K.,. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 時間(h)內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第33頁，共50頁。內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第34頁，共50頁。內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第35頁，共50頁。治療銅綠假單胞菌時

16、，采用對哌拉西林/他唑巴坦延長輸注時間的策略14天病死率比較P = 0.04病死率(%)(n = 61) (n = 54) (n = 41) (n = 38)P = NS12.26.631.63.705101520253035APACHE-II 17延長間斷Lodise TP, et al. CID 2007;44(Feb 1):357363延長輸注 (4小時) vs. 間斷輸注策略2：延長點滴時間內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第36頁，共50頁。策略4：兩步點滴法兩步點滴法： 每次用藥時首先將一半的劑量在半小時內(nèi)以輸液泵泵入；隨后的一半劑量則在2-4小時內(nèi)以輸液泵勻速泵入J

17、Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8抗生素第1步一部分按常速給藥(0.5h)減緩點滴的速度第2步剩下的部分緩慢給藥內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第37頁，共50頁。內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第38頁，共50頁。內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第39頁，共50頁。連續(xù)輸注給予負(fù)荷劑量，使用泵控全天24小時輸注濃度MIC連續(xù)輸注單次劑量策略4：連續(xù)輸注內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第40頁，共50頁。內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第41頁，共50頁。內(nèi)酰胺類藥物

18、常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第42頁，共50頁。內(nèi)酰胺類抗生素常規(guī)治療不達(dá)標(biāo) 策略3：通過計算補充額外丟失(CRRT/ECMO)內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第43頁，共50頁。抗生素的藥物清除 腎臟：腎小球濾過、腎小管分泌、重吸收 腎外：肝臟代謝、膽道清除 體外：CRRT、ECMO FrEc=CIEc(CIR+ClNR+CIEc）總體清除率FrEc25-30% 時,使用該藥物時必須調(diào)整劑量內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第44頁，共50頁。Equations for calculating CRRT clearance內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略第45頁，共50頁。CRRT時藥物劑量的計算（一）負(fù)荷劑量不需調(diào)整： 維持