1、山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院 王美霞 AKI預后判斷 速尿應激試驗第1頁，共53頁。AKI流行病學發(fā)生率逐年上升 院內 3.2-20%(7%) ICU 22-67%(30%)死亡率高 ICU透析病人 50%預后不佳 25% ICU透析病人即使存活3年內進展至ESRD重癥病人主要器官功能損傷的發(fā)生率Murugan R, Kellum JA. Nat Rev Nephrol. 2011第2頁，共53頁。AKI病理生理Acta Med Indones. 2012 Jul;44(3):246-55治療可能有效治療無效第3頁，共53頁。RIFLE 診斷標準-2004急性透析質量調查工作組RiskInjuryFa

2、ilureLossESRD敏感性高特異性高Scr值升高1.5倍 GFR 下降 25%終末期腎病基于基礎SCr/ GFR的標準基于尿量的標準尿量 0.3ml/kg/hx 24 hr or Anuria x 12 hrs尿量 0.5ml/kg/hx 12 hr尿量 50%Scr值升高3倍或GFR下降 75%或Scr 4mg/dl(急劇增高0.5 mg/dl) 持續(xù)的ARF=腎功能喪失 4 周 AKI的轉歸第4頁，共53頁。AKI的定義及診斷標準 -2007AKI網(wǎng)絡第5頁，共53頁。第6頁，共53頁。第7頁，共53頁。AKI的分期第8頁，共53頁。AKI的定義與分期采用KDIGO推薦的定義和分期標

3、準 （KDIGO 2012）第9頁，共53頁。AKI的分期標準（KDIGO 2012）第10頁，共53頁。治療現(xiàn)狀目前主要是對癥支持治療RRT并未使死亡率下降多種動物實驗有效的藥物臨床試驗無效WHY.診斷延誤，干預時機過晚第11頁，共53頁。腎科醫(yī)生渴望更敏感的指標更及時的治療急性心肌梗塞診斷標記物的發(fā)展歷程引發(fā)我們無盡的遐想第12頁，共53頁。PeriodAcute Myocardial InfarctionAcute Kidney Injury1960sLDHSerum creatinine1970sCPK, myoglobinSerum creatinine1980sCK-MBSerum

4、 creatinine1990sTroponin TSerum creatinine2000sTroponin ISerum creatinine支持治療死亡率居高不下生物標志物: AMI versus AKI積極治療使死亡率 50%我們需要能幫助早期診斷AKI腎臟“肌鈣蛋白”生物標志物第13頁，共53頁。血清肌酐診斷AKI的局限性肌酐只是腎臟功能的預測指標而不是腎損傷的指標小管有分泌，造成GFR高估現(xiàn)象與肌肉含量、年齡、性別、藥物因素、脫水狀態(tài)等密切相關肌酐濃度在腎臟功能損失50%以上時才可發(fā)生改變腎損傷開始到明確診斷，有一定延遲，直接導致治療時機的喪失第14頁，共53頁。理想生物標記物具有

5、高度組織特異性可識別腎臟損傷的病因學與腎穿刺活檢的組織學結果相一致具有位點特異性，可檢測小管不同部位的損傷敏感性高為無創(chuàng)性檢查簡便、高效、準確可靠、價格低廉第15頁，共53頁。Acta Med Indones. 2012 Jul;44(3):246-55AKI的新型生物標志物第16頁，共53頁。AKI生物標志物及其反映損傷部位第17頁，共53頁。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)結合在明膠酶上的25KD管狀多肽發(fā)現(xiàn)于中性粒細胞，正常腎、結腸、肺上皮細胞低豐度表達缺血性腎損傷早期表達水平上調最高的基因，蛋白水平也明顯上調與含鐵細胞共同參與含鐵物質的轉運，促進腎臟損傷后細胞增殖，抑制凋亡

6、生長因子樣的腎臟保護作用第18頁，共53頁。尿液NGAL鑒別AKI與其它疾病Nickolas et al, Annals of Internal Medicine 2008;148:810-19 尿液NGAL可有效區(qū)分AKI與腎前性氮質血癥及CKD，以130 g/g creatinine為cutoff值，敏感性為90%，特異性99.5%，AUC=0.95第19頁，共53頁。尿液NGAL水平與AKI分期高度相關Devarajan. Biomarker Med 2010;4:265-80第20頁，共53頁。尿液NGAL敏感性和預測價值優(yōu)于傳統(tǒng)指標Saudi J Kidney Dis Transpl

7、 2014;25(3):582-588第21頁，共53頁。白介素-18(IL-18)屬前炎癥因子，在近曲小管裂解產(chǎn)生缺血性腎損傷后Caspase-1在小管細胞表達增加，Caspase-1促進IL-18生成IL-18促進凋亡加重缺血性腎損害IL-18基因knockout小鼠腎損害減輕缺血性AKI組織學病理及肌酐升高 前尿液IL-8水平即明顯升高第22頁，共53頁。尿液IL-18鑒別AKI與其它疾病尿液IL-18在ATN和腎前性氮質血癥及其他腎臟疾病中有顯著差異，第23頁，共53頁。IL-18與NGAL對AKI預測價值的比較Clin Nephrol. 2008 December ; 70(6):

8、453463第24頁，共53頁。尿液IL-18早期診斷AKIJ Am Soc Nephrol 16: 3046 3052, 2005332例入住ICU的ARDS或ALI患者，在根據(jù)sCr水平確診AKI之前3天尿IL-18即明顯增高第25頁，共53頁。腎損傷分子-1(KIM-1)90Kd跨膜糖蛋白表達于近曲小管S3段腎損傷的信號分子，參與腎小管再生，吞噬凋亡細胞和調節(jié)免疫反應缺血損傷后早期表達增加，12h后尿液中可檢測到胞外段明顯升高第26頁，共53頁。肝臟型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)14Kd蛋白，表達于近曲小管脂質代謝的伴侶分子與游離脂肪酸和腎缺血小管缺氧氧化應激和脂質過氧化產(chǎn)物結合從尿液

9、排出缺血性腎損傷后4h明顯升高第27頁，共53頁。L-FABP在AKI鼠模型腎組織的表達Am J Physiol Renal Physiol296: F669F679, 2009第28頁，共53頁。AKI早期生物標記物比較生物標志物標本類型體外循環(huán)(CPB)造影劑腎病敗血癥或ICU腎移植商業(yè)化檢測方法NGAL(AUC)尿CPB后2hAKI發(fā)生前2d0.91-0.99造影劑使用后2 h AKI發(fā)生前1-2d0.92AKI發(fā)生前2d0.78移植后12 hDGF前2-3 天0.90ELISAARCHITECTIL-18尿CPB后6-12hAKI發(fā)生前1-2d不增加AKI發(fā)生前2d移植后12 hDGF

10、前2-3 天ELISAKIM-1尿CPB后6-12hAKI發(fā)生前1-2d未檢測預測透析和死亡率預測長期移植腎失功ELISAL-FABP尿CPB后4h造影劑使用后24 h 未檢測未檢測ELISANGAL血CPB后2h造影劑使用后2 h AKI發(fā)生前2d未檢測ELISATriage第29頁，共53頁。胱抑素C（cystatin C）13Kd的半胱氨酸蛋白酶抑制物家族成員由“管家基因”表達，所有有核細胞內以恒定速率產(chǎn)生99%腎小球濾過，而無小管分泌全部由近端小管重吸收和代謝受體重、年齡、種族等影響較小第30頁，共53頁。CysC對GFR的評估優(yōu)于sCr對20篇文獻做的meta分析顯示，估算GFR，C

11、ysC的AUC為0.95，sCr的AUC為0.91，P=0.003Clinical Chemistry 48:5 699 707 (2002) 第31頁，共53頁。血CysC對AKI的預測價值優(yōu)于傳統(tǒng)指標血清CysC在AKI的預測上明顯優(yōu)于傳統(tǒng)尿BUN（AUC0.674）、血Cr（AUC0.526）、血鈉（AUC0.687），AUC=0.975World J Gastroenterol 2013 December 28; 19(48): 9432-9438第32頁，共53頁。CysC水平與AKI分期的關系Clin J Am Soc Nephrol 5: 15521557, 2010第33頁，共

12、53頁。AKI生物標志物對臨床指導作用早期診斷區(qū)分損傷部位和程度鑒別病因判斷預后監(jiān)測治療反應Semin Nephrol 2007;27:637-651Contrib Nephrol 2008;160:1-16 第34頁，共53頁。AKI高危人群尿液生物標志物檢測正 常升 高顯著升高無AKI常規(guī)治療高危AKI嚴密監(jiān)測腎功尿量，維持容量平衡，避免使用造影劑及腎毒性藥物，可考慮早期應用血管擴張劑、生長因子、抗氧化劑等促進修復高危AKI透析及死亡風險高同生物標志物升高處理原則，存在液體負荷時應盡早開始RRT第35頁，共53頁。混雜因素干擾不同病因下的預測差異藥物的影響檢測的標準化大樣本量的臨床驗證尿液

13、標本保存及蛋白質的穩(wěn)定性價格昂貴應用腎臟生物標記物面臨的挑戰(zhàn)第36頁，共53頁。如何提高生物標志物敏感及特異性一組生物標志物（Panel of Biomarkers）尿液肌酐值校正根據(jù)損傷時間和eGFR分層Kidney Int. 2011該項研究表明，納入多種病因不同階段的AKI患者會使樣本異質性增加，生物標志物敏感及特異性也會下降。基礎腎功能也影響生物標志物的預測價值，在CKD病人其敏感及特異性也會受到影響。第37頁，共53頁。應用一組生物標記物早期診斷AKI采用一組生物標記物可以更準確地預測AKI發(fā)生時間、持續(xù)時間、嚴重程度、病因、臨床后果、預后及對治療的反應第38頁，共53頁。有關生物標

14、志物的研究中，并未發(fā)現(xiàn)任何一個生物標志物能夠成為腎臟的肌鈣蛋白。正如Chawla醫(yī)生所寫到的:“RRT是一種具有風險的有創(chuàng)治療措施，如果不接受治療患者腎臟功能也能夠恢復，那么沒有人愿意開始RRT。然而，AKI病程晚期開始RRT的保守做法可能產(chǎn)生不良后果。”能夠提示每個患者AKI的自然病程第39頁，共53頁。several biomarkers of AKI,including plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), urinary IL-18, tissue inhibitor of metalloproteinase

15、s (TIMP-2) and IGF-binding protein-7(IGFBP-7) have demonstrated variable ability to predict AKI progression.However, despite intense investigation, the utility of these and other biomarkers remains unclear, and most nephrologists and intensivists do not have clinical access to these assays.第40頁，共53頁

16、。4種指標沒有沒有任何一種預測AKI持續(xù)時間的準確性超過擲硬幣（受試者工作曲線下面積0.50 - 0.59)。Methods：An observational prospective multicenter study was performed in six ICUs involving 244 consecutive patients, including 97 without AKI, 54 with transient AKI, and 93 with persistent AKI. Urinary sodium, urea and creatinine were measured a

17、t ICU admission (H0) and on 6-hour urine samples during the first 24 ICU hours (H6, H12, H18, and H24). Transient AKI was defined as AKI with a cause for renal hypoperfusion and reversal within 3 days.Conclusion：Although urinary indices at H24 performed slightly better than those at H0 in differenti

18、ating transient AKI from persistent AKI, they remain insufficiently reliable to be clinically relevant.第41頁，共53頁。We sought to determine whether there are unique patterns to urine sediment in septic compared with non-septic AKI.A urine microscopy score (UMS) was derived based on the observed quantifi

19、cation of renal tubular cells and casts in the sediment. The UMS was compared between septic and non-septic AKI and correlated with NGAL, worsening AKI, renal replacement therapy (RRT) and hospital mortalityA UMS score 3 was associated with increased odds of worsening AKI .While there were no differ

20、ences between septic and non-septic AKI, higher UMS correlated with need for RRT (15.7%, P = 0.02) and in-hospital death (30.1%, P = 0.01).第42頁，共53頁。他們發(fā)現(xiàn)，全身性感染患者尿液中腎小管細胞和顆粒管型更多。尿液顯微鏡檢查評分較高預測AKI惡化的特異性為97%，同時對于需要RRT及死亡預測的準確性也很高。Perazella 在249名AKI患者的隊列研究中也發(fā)現(xiàn)了 s相似結果。第43頁，共53頁。Furosemide Stress Test in A

21、KI速尿應激試驗 (FST) 是一種主動檢查方法，F(xiàn)ST的基本概念即患者對速尿的反應依賴于足夠的GFR、有功能的近曲小管（以幫助速尿從血液通過有機陰離轉運通道進入近曲小管）及有功能的Henle氏袢升支。用于區(qū)分那些病情進展因而可能需要透析的AKI患者與其他病情較輕的AKI患者。來自美國各地的研究者聯(lián)手發(fā)布了兩篇關于使用速尿來識別嚴重 AKI 患者的文章，第44頁，共53頁。 We investigated the ability of a furosemide stress test (FST) (one-time dose of 1.0 or 1.5 mg/kg dependingon pr

22、ior furosemide-exposure) to predict the development of AKIN Stage-III in 2 cohorts of critically ill subjects with early AKI. 25 (32.4%) met the primary endpoint of progression to AKIN-III.Subjects with progressive AKI had significantly lower urine output following FST in each of the first 6 hours (p0.001). The ideal-cutoff for predicting AKI progression during the first 2 hours following FST was a urine volume of less than 200mls(100ml/hr) with a sensitivity of 87.1% and specificity 84.1%.第45頁，共53頁。The FST in subject