1、 脂質體制備技術 藥劑教研室 吳琳華2021/7/20 星期二1內容提要脂質體的概念脂質體的組成、結構、理化性質與分類脂質體的制備方法 脂質體的質量研究特殊性能脂質體脂質體的作用機理脂質體的特點2021/7/20 星期二2第一節概述 脂質體(liposomes) 將藥物包封于類脂質雙分子層內而形成的微型囊泡。 2021/7/20 星期二3脂質體的研究進展1965年，英國Banghan作為研究生物膜的模型提出的。20世紀70年代初期，Gregoriadis首先提出用脂質體作為-半乳糖苷酶載體治療糖原積累疾病。 2021/7/20 星期二4脂質體的研究進展第一個藥用脂質體制劑(1988年,瑞士)

2、益康唑脂質體凝膠第一個脂質體注射劑(1990年美國) 兩性霉素B脂質體第一個抗癌藥物脂質體(1995年，美國) 阿柔比星脂質體2021/7/20 星期二5一、脂質體的組成磷脂親水的頭部磷酸骨架水溶性分子（膽堿、絲氨酸等）疏水的尾部膽固醇脂質體第二節 脂質體的組成、結構、理化性質與分類兩條脂肪酸鏈，（10-24個C原子，0-6個雙鍵）2021/7/20 星期二6 磷脂示意圖脂質體的組成膽固醇的結構圖2021/7/20 星期二7脂質體材料中性磷脂 負電荷磷脂（酸性磷脂）正電荷脂質 膽固醇（Ch)大豆甾醇及其葡萄糖苷磷脂酰膽堿（PC）磷脂酰乙醇胺（PE）鞘磷脂（SM）磷脂酸（PA）磷脂酰甘油（PG）

3、磷脂酰肌醇 (PI)磷脂酰絲氨酸(PS)硬脂酰胺（SA）膽固醇衍生物大豆甾醇葡萄糖苷(SG）大豆甾醇SS脂質體的組成2021/7/20 星期二81、中性磷脂磷脂酰膽堿(phosphatidyl choline,PC，)天然的PC a. 脂質體的主要組成部分b. 從蛋黃、大豆、牛心臟和脊髓提取c.是一種混合物，每一種PC具有不同長度、不同飽和度的脂肪鏈。 植物性PC的脂肪鏈具有高度不飽和性 動物性PC的脂肪鏈大部分是飽和的合成的PC 二棕櫚酰膽堿（DPPC)、二硬脂酰膽堿(DSPC) 二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿（DMPC) 脂質體的組成（中性磷脂）2021/7/20 星期二9脂質體的組成（中性磷脂）磷

4、脂酰膽堿(PC)(a)全飽和磷脂 （緊密排列）(b)非飽和磷脂（不能緊密列）磷脂脂肪鏈的飽和度對磷脂膜排列的影響2021/7/20 星期二10脂質體的組成（中性磷脂） 磷脂酰乙醇胺(phosphatid ethanolamine, PE)特性; 頭部基團小； 非飽和的PE容易形成非雙層結構型 形成六角相（制備特殊脂質體）六角相 磷脂酰乙醇胺（PE）2021/7/20 星期二11鞘磷脂（sphingomyelin,SM） 特性：酰胺鍵和羥基基團之間形成氫鍵相互作用，因此，比PC具有更高秩序的膠相。 脂質體的組成（中性磷脂）SM2021/7/20 星期二12脂質體的組成 磷脂酸(phosphati

5、dic acid,PA)磷脂酰肌醇(phosphatidyl inositol,PI)磷脂酰絲氨酸(phosphatidyl serine, PS)2、負電荷磷脂（酸性磷脂）2021/7/20 星期二133、膽固醇(cholesterol, Ch)膜的另一類重要組成成分。存在：動物細胞的質膜中含量較高，植物中含量較少。性質：為中性脂質，亦屬于雙親性分子，但親油性大于親水性。在脂質體中的狀態：作為兩性分子，能嵌鑲入膜，羥基團朝向親水面，脂肪族的鏈朝向并平行于磷脂雙層中心的烴鏈。膽固醇本身不形成脂質雙層結構，但它能以高濃度方式摻入磷脂膜。在脂質體中的作用：主要與磷脂相結合，阻止磷脂凝集成晶體結構。

6、減弱膜中類脂與蛋白質復合體之間的連接，像“緩沖劑”一樣起著調節膜結構“流動性”的作用。 脂質體的組成2021/7/20 星期二14脂質體的組成膽固醇與磷脂的排列示意圖2021/7/20 星期二154、正電荷脂質硬脂酰胺(sterylamine,SA)、膽固醇衍生物。 普遍應用于基因的傳遞系統 5、大豆甾醇及其葡萄糖苷 為純天然品，較安全，價格便宜。大豆甾醇葡萄糖苷(SG) 是從提煉豆油殘渣中分離出來的甾醇葡萄糖苷的混合物。 能提高脂質體的肝靶向性。大豆甾醇（soybean sterol,SS） 是SG去葡萄糖殘基的水解產物。與Ch結構相似，能提高脂質體穩定性，其膜穩定作用大于Ch。脂質體的組成

7、2021/7/20 星期二16二、脂質體的結構雙分子結構：磷脂分子的親水端呈彎曲的弧形，形似“手杖”，與膽固醇分子的親水基團相結合，形成“U”形結構。兩個“U”形結構相對排列，則形成雙分子結構。第二節 脂質體的組成、結構、理化性質與分類卵磷脂與膽固醇在脂質體中的排列形式2021/7/20 星期二17脂質體的結構類似生物膜，在脂質體的水相和脂質雙分子層組成的膜內可以包裹多種物質。包裹物質脂溶性藥物 定位于雙分子層脂質膜間兩性化合物 定位在水相與膜內部交界磷脂上水溶性藥物 包裹在水相不能包裹物質在水相和有機溶劑中都不溶的物質 在兩種介質中溶解性都非常好的物質 脂質體的結構2021/7/20 星期二

8、18單室脂質體多室脂質體2021/7/20 星期二19三、脂質體的理化性質第二節 脂質體的組成、結構、理化性質與分類理化性質相變溫度膜的通透性膜的流動性 脂質體荷電性2021/7/20 星期二201、相變溫度(phase transition temperature, Tc) 脂質體升高溫度至一定溫度膜的物理性質改變膜的橫切面增加、雙分子層厚度減少、膜流動性加 脂質雙分子層中酰基側鏈排列改變 有序排列變為無序排列 相變溫度Tc脂質體的理化性質（相變溫度）2021/7/20 星期二21 決定Tc的因素（1）磷脂的種類。磷脂都具有特定的Tc值。（2）極性基團的性質。（3）酰基側鏈的長度和不飽和度。

9、 酰基側鏈長 Tc高 鏈的飽和度高 Tc高 脂質體的理化性質（相變溫度）2021/7/20 星期二22Tc以下時，為“膠晶態”（脂肪鏈全反式，排列緊密，剛性和厚度增加）Tc以上時，為 “液晶態” （脂肪鏈伸縮、彎曲、外扭）磷脂發生相變時， “膠晶態” “液晶態” “液態”共存，出現相分離，使膜的流動性增加，易導致內容物泄漏。脂質體的理化性質（相變溫度）2021/7/20 星期二23相變溫度與脂質體膜穩定性脂質體的理化性質（相變溫度）2021/7/20 星期二242、膜的通透性(1)半通透性脂質體膜： 不同離子穿膜和分子擴散過膜速率不同。 (2)膜兩側的滲透壓： 導致分子量較小的物質滲漏或磷脂膜

10、破裂(3)對于在水中和有機溶劑中溶解度都非常高的分子， 磷脂膜是一種非常弱的屏障。 脂質體的理化性質2021/7/20 星期二253.膜的流動性 Tc時膜的流動性增加： 包裹在脂質體內的藥物具有最大釋放速率。 膽固醇可調節膜的流動性： a.高于Tc時，減少膜的流動性 b.低于Tc時，增加膜的流動性4、荷電性含酸性脂質的脂質體荷負電含堿基的脂質體荷正電不含離子的脂質體顯電中性 脂質體的理化性質2021/7/20 星期二26脂質體分類按結構類型分類單室（層）脂質體多室（層）脂質體（MLVs)多囊脂質體（MVLs)小單室（層）脂質體(SUVs） 大單室（層）脂質體(LUVs）2021/7/20 星期

11、二271、按結構類型分類單室（層）脂質體，是由一層雙分子膜形成的囊泡。小單室（層）脂質體（SUVs）最小粒徑 20 nm 80nm - 納米脂質體包封容積低 體內循環時間長大單室（層）脂質體(LUVs)一般粒徑100nm 1000nm對水溶性藥物的包封率高，包封容積大。如果粒徑較大(500nm)，膜不穩定。 脂質體的分類（按結構類型分類）2021/7/20 星期二282多室（層）脂質體(MLVs), 雙分子脂質膜與水交替形成的多層結構的囊泡。 一般由五層、或更多層的同心板組成。較少層數(兩到四層)的又稱為寡層脂質體。粒徑一般為100nm5m。包封容積相對較低。脂質體的分類（按結構分類）2021

12、/7/20 星期二293多囊脂質體 (multivescular liposomes,MVLs)由許多非同心囊泡構成，每個囊泡中包裹著被裝載藥物的水溶液。 粒徑為550m 。適用于包裹水溶性物質。載藥量比單層脂質體 和多層脂質體高得多具有緩釋作用。 脂質體的分類（按結構分類）多囊脂質體的結構2021/7/20 星期二30脂質體的分類按結構性能分類特殊性能脂質體（特殊的脂質材料制成）普通脂質體(一般脂質材料制成 )熱敏感性脂質體pH敏感脂質體多糖被復的脂質體免疫脂質體長循環脂質體光敏脂質體 磁性脂質體2021/7/20 星期二31脂質體的分類按荷電性分類正電荷脂質體 負電荷脂質體 中性脂質體 2

13、021/7/20 星期二32脂質體的分類按給藥途徑分類靜脈給藥脂質體口服給藥脂質體肺部吸入給藥脂質體眼部用藥脂質體黏膜給藥脂質體外用脂質體和經皮給藥脂質體局部注射用脂質體（肌注、關節腔、脊髓腔、腫瘤內等）免疫診斷用脂質體基因工程和生物工程用脂質體2021/7/20 星期二33第三節 脂質體的制備方法薄膜分散法 制備方法逆相蒸發法 溶劑注入法冷凍干燥法 pH梯度法 前體脂質體法 干膜超聲法 薄膜-振蕩分散法 薄膜-勻化法 薄膜-擠壓法乙醇注入法乙醚注入法 2021/7/20 星期二34一.薄膜分散法膜材 有機溶劑（氯仿等） （脂溶性藥物） 膜材溶液減壓旋轉蒸發除去溶劑 器壁上形成薄膜 加入緩沖液

14、（水溶性藥物） 振搖 大多層脂質體 多層脂質體 各種機械方法分散脂質體的制備方法2021/7/20 星期二351干膜超聲法 超聲波儀（探針型和水浴型）超聲處理 脂質體混懸液 葡聚糖凝膠柱層析（分離除去未包入的藥物） 脂質體混懸液 2薄膜-振蕩分散法 干膜 加入緩沖溶液 液體快速混合器振蕩（252min） 脂質體3薄膜-勻化法 將薄膜-振蕩分散法制備的較大粒徑脂質體 組織搗機或高壓乳勻機勻化 較小粒徑的脂質體。 此法較適合工業生產。 脂質體的制備方法（薄膜法）2021/7/20 星期二36脂質體的制備方法膜材 W/O型乳劑 溶于有機溶劑（氯仿、乙醚） 加入待包封藥物的水溶液* 膠態 短時超聲 減

15、壓蒸發有機溶劑 脫落凝膠液滴加緩沖液繼續減壓蒸發 旋轉充氮氣至氣味消失 水性混懸液 超速離心或凝膠色譜法 除去未包入的藥物 大單層脂質體 工藝流程二、逆相蒸發法2021/7/20 星期二37三、溶劑注入法1、乙醇注入法 脂質乙醇液 細針頭快速注入到緩沖液中 SUVs。 （殘存的乙醇用透析法除去）優點：簡單快速,脂質濃度受限。缺點: 水相包封率極低，乙醇難除。 2、乙醚注入法 脂質乙醚液 細孔針頭慢慢注入5560的緩沖液中 乙醚蒸發 單層脂質體(直徑50200nm)。 優點：脂質濃度不受限，水相包封率高； 缺點：制備時間長。 脂質體的制備方法2021/7/20 星期二38四、冷凍干燥法 磷脂 高

16、度分散在緩沖鹽溶液中 超聲波處理 冷凍干燥（干燥物） 分散到含藥物的水性介質中 脂質體 冷凍溫度、速度及時間等因素影響脂質體的包封率和穩定性。 加入凍結保護劑，能降低凍融過程對脂質體的損害。 甘露醇 、D-葡萄糖此外還有：pH梯度法和前體脂質體法等。脂質體的制備方法2021/7/20 星期二39一、脂質體的粒徑和分布脂質體的粒徑大小和分布均勻程度，直接影響脂質體在機體組織的行為和處置。粒徑100nm，在血液循環時間長；粒徑200nm，在血液循環時間短（易被巨嗜細胞作為外來異物吞噬）。第四節 脂質體的質量研究 檢測方法1、光學顯微鏡法2、電子顯微鏡法3、激光散射法（塵粒計數法）4、電感應法（庫爾

17、特計數器）5、光感應法（如粒度測定儀）負染法冰凍蝕刻法2021/7/20 星期二401、光學顯微鏡法 將脂質體混懸液稀釋（約5倍），取1滴放入載玻片上或滴入細胞計數板內，放上蓋玻片，觀察脂質體粒徑大小和數目，然后按其大小分檔計數，以視野見到的粒子總數，求出各檔次百分數。 僅適用于大的脂質體。 2、電子顯微鏡法 用負染法和冰凍蝕刻法，用于分析小脂質體。負染法：用溶液懸浮脂質體，樣品滴在有支持膜的銅網上，濾紙吸去多余的液體，再滴重金屬染料，濾紙吸去多余液體，自然干燥30min，用電鏡觀察脂質體的結構和粒徑分布。 脂質體的質量研究（粒徑和分布）2021/7/20 星期二413、激光散射法（塵粒計數法

18、） 將脂質體混懸液稀釋后霧化，定量噴到計數儀散射腔，自動計數儀記錄各檔次粒子的粒徑、數目，計算分布概率或繪制粒徑分布圖。 此外，還有電感應法（庫爾特計數器）、光感應法（粒度測定儀）等 脂質體的質量研究（粒徑和分布）2021/7/20 星期二42 二、脂質體的包封率（重量包封率） 1、包封率：是指包入脂質體內的藥物量與投料量的重量百分比。 方法：測定脂質體中的藥量，經色譜柱或離心分離測定介質中未包入的藥量，計算。脂質體的質量研究（包封率）包封率脂質體中包封的藥量脂質體中包封與未包封的總藥量=100%2021/7/20 星期二43 2、影響脂質體包封率的因素 脂質體的結構類型 脂質體的結構類型不同

19、，其包封率也不同。 順序：LUVs(大單）MLV（多層）SUVs（小單） 脂質體制備方法 處方擬訂后，制備方法就可決定結構類型。故制備方法也與包封率有關，順序為：乙醚注入法逆相蒸發法干膜法乙醇注入法超聲法 冷凍干燥法的冷凍過程使包封率下降。脂質體的質量研究（包封率）2021/7/20 星期二44 類脂膜的組成與電性膜的組成 與脂質體的結構密切相關，因此，對包封率有影響。 如 PC中加入Ch可提高包封率；脂質材料與脂質體表面的電性對離子型藥物的包封率影響很大 如：如水相離子型藥物的電性與脂質體表面的電性相反時， 可能由于靜電結合的原因，包封率高。 脂質體的質量研究（影響包封率的因素）2021/7

20、/20 星期二45 藥物的性質和濃度 膜材固定、制備方法固定的脂質體，其包封率則由被包封的藥物的性質決定。溶解性：脂溶性的藥物包封率高；電性：藥物的電性與脂質體膜的電性相反時，藥物包封率高；分子量：分子量大的比分子量小的藥物包封率高；一般情況下，藥物濃度增加，包封率下降。 脂質體的質量研究（影響包封率的因素）2021/7/20 星期二46三、脂質體的包封容積 包封容積為每摩爾脂質形成脂質體后所包裹溶液的體積。測定方法：用脂質體包封水溶性的熒光標記物，直接測定水相的體積。四、脂質體的藥脂包封比率 指一定重量的脂質所包封藥物重量百分比。 脂質體的質量研究藥脂包封比率=100%脂質體中包封的藥量處方

21、中類脂的總量2021/7/20 星期二47五、脂質體的滲漏率 滲漏率表示脂質體在貯存期間包封率的變化情況，是脂質體不穩定性的重要指標。（在膜材中加入一定量的膽固醇，能夠加固脂質雙層膜，減少膜的流動性，可降低滲漏率。）脂質體的質量研究滲漏率=貯存后滲漏到介質中的藥量貯存前包封的藥量100%2021/7/20 星期二48六、磷脂的氧化程度 采用氧化指數為指標。氧化指數=A233nm /A215nm 氧化指數0.2避免脂質氧化的措施：用純化的脂質和新鮮蒸餾的有機溶劑。制備過程中避免高溫。在無氧條件下制備。用氮氣使水溶液脫氧。脂質體在惰性氣體中保存。加入抗氧化劑，減少膜氧化脂質水平。盡量使用飽和脂質。

22、去除殘余有機溶劑。 脂質體的質量研究2021/7/20 星期二49-欖香烯脂質體的質量研究-欖香烯脂質體透射電鏡照片 -欖香烯脂質體粒度分布圖 -欖香烯脂質體電位 (92.960.15)% 三批樣品平均包封率 (158.536.6) nm （-67.33.9）mV 形態粒徑表面電位包封率2021/7/20 星期二50 室溫（25）4周后滲漏100%穩定性考察 冰箱（4）4周后滲漏約5% 2021/7/20 星期二51第五節 特殊性能脂質體熱敏感性脂質體（溫度敏感脂質體） pH敏感脂質體（酸敏感脂質體） 多糖被復的脂質體（糖基脂質體） 免疫脂質體 長循環脂質體（長效脂質） 光敏脂質體 磁性脂質體

23、 特殊性能脂質體2021/7/20 星期二52一、熱敏感性脂質體（溫度敏感脂質體）。設計原理：當溫度提高到某特定溫度（相變溫度Tc）時，脂質體膜由“膠晶態”轉變到“液晶態” ，磷脂的酰基鏈的紊亂度和活動度增加，膜的流動性增加，脂質體所包封的藥物釋放率增大，低于Tc時，藥物的釋放相對緩慢。 選用不同長度碳鏈的脂質，如二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)和二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)，按一定比例混合,通過適當方法制成相變溫度稍高于體溫的脂質體。應用時，通過適當的技術使靶部位溫度與熱敏感脂質體的相 變溫度相同，導致脂質體迅速釋放內含藥物。特殊性能脂質體2021/7/20 星期二53熱敏感脂質體釋放藥物示

24、意圖特殊性能脂質體2021/7/20 星期二54二、pH敏感脂質體（酸敏感脂質體）。 組成：不飽和的磷脂酰乙醇胺（PE）和脂肪酸。 特性：pH7.4時穩定，在低pH時不穩定，pH6.5的酸性條件下，與相應的膜發生融合，釋放包裹的藥物到胞漿。 原理：脂質體中含有不飽和的PE，在生理環境下可形成六角相，需加入某些脂肪酸制成穩定的脂質體。當pH6.5時，脂肪酸的羥基質子化，脂質形成六角相，引起膜的融合。 特殊性能脂質體2021/7/20 星期二55pH敏感脂質體示意圖 病理組織的pH比正常組織低（如感染部位、原發腫瘤和轉移腫瘤組織），炎癥反應后60h的pH降低至6.5。細胞內吞空泡的pH范圍為5.0

25、6.5。 脂質體主要通過內吞被細胞攝取，脂質體達到的細胞內位點是溶酶體，在溶酶體，脂質體逐漸被破壞，多數情況下藥物不能直接到達細胞漿. 而pH-敏感脂質體在內吞體酸性環境下不穩定，脂質體膜即與內吞體膜融合，將內容物釋放至胞漿。特殊性能脂質體（pH敏感脂質體）2021/7/20 星期二56三、多糖被復的脂質體（摻入糖基脂質體）。 在脂質體雙分子層中摻入多糖或糖脂的脂質體。特點：1、糖基不同可改變脂質體的組織分布： 如半乳糖為肝實質細胞所攝取； 甘露糖為NK細胞所攝取； 膽固醇氨基甘露糖衍生物具有高度的向肺性。2、能抑制給藥后在血流中某些崩解過程，使脂質體穩定。特殊性能脂質體2021/7/20 星

26、期二57四、長循環脂質體（長效脂質）。1.含有神經節苷脂GM1的脂質體（隱蔽脂質體） 在脂質體膜上摻入神經節苷脂GM1，引入了唾液酸殘基。特點：增強了膜的穩定性;降低了血漿成分誘發的脂質體溶解的敏感度;降低了脂質體內容物的泄漏率;減少了網狀內皮細胞對脂質體的攝取;延長了脂質體的體內循環時間。缺點：GM1的價格昂貴，而且難以大量提取或合成。 特殊性能脂質體2021/7/20 星期二582 、PEG衍生物脂質體 脂質體被PEG衍生物（PEG-DSPE二硬脂酸磷脂酰乙醇胺,PEG-PE）修飾。 極性的PEG基：增強了脂質體膜的親水性，減少了血漿蛋白與脂質體膜的相互作用，阻止了脂質體的凝聚和融合，避免

27、了網狀內皮系統細胞對脂質體的攝取，也延長了脂質體的體內循環時間。特殊性能脂質體（長循環脂質體）2021/7/20 星期二59PEG修飾脂質體結構示意圖特殊性能脂質體（長循環脂質體）2021/7/20 星期二60五、光敏脂質體 將光敏感物質的藥物包裹在脂質體內進行光學治療。 當一定的波長照射時，脂質體膜與囊泡物質間或脂質體之間發生融合作用而釋放藥物。六、免疫脂質體。 摻入抗體形成被抗體修飾的具有免疫活性的脂質體。 將抗體結合于脂質體表面，可以提高人體的免疫機能，加快免疫應答，增強脂質體結合于靶細胞和釋藥的能力。 特殊性能脂質體2021/7/20 星期二61七、磁性脂質體 將藥物和磁鐵性物質包入脂

28、質體。 應用于體內后，利用體外磁場的效應，引導藥物在體內定向移動和定位集中，在磁場區釋放藥物，從而起到靶區局部濃集作用或靶區截流作用。 磁性藥物制劑可因響應外磁場作用而定位于預期的位置，猶如“磁性導彈”，把網狀內皮系統的干擾降到最低程度。 脂質體雖然對腫瘤細胞具有靶向性，但注射給藥后，常富集于網狀內皮系統，不可避免的被網狀內皮系統的巨噬細胞所清除，磁性脂質體可克服。 特殊性能脂質體2021/7/20 星期二62超微磁粉的制備方法： FeCl3和 FeCl2分別溶于水中，過濾后混合，加入適量分散劑（如葡聚糖，防止磁化過程黏結），經超聲、攪拌等過程，制成磁流體（Fe3O4黑色膠體），干燥后為超微磁

29、粉。特殊性能脂質體（磁性脂質體）2021/7/20 星期二63第六節 脂質體的作用機理及影響因素一. 脂質體的作用機理作用機理吸附脂質交換內吞/吞噬融合擴散磷酸酯酶消化2021/7/20 星期二641吸附（adsorption） 吸附是脂質體作用的開始。脂質體通過靜電疏水的作用，非特異性吸附到細胞表面；通過脂質體特異性配體與細胞表面結合，而特異吸附到細胞表面; 吸附在細胞表面的脂質體僅在蛋白溶解酶作用下才能與細胞脫離。吸附使細胞周圍藥物濃度增高，藥物可慢慢地滲到細胞內。 脂質體的作用機理2021/7/20 星期二652脂質交換（lipid exchange） 脂質體的脂質成分與細胞膜的脂質成分

30、進行交換，而不釋放水相內容物進入細胞。 脂質交換過程為脂質體首先吸附在細胞上，然后在細胞表面特異交換蛋白介導下，特異性交換脂質的極性頭部集團或非特異性地交換酰基鏈。3融合（fusion） 融合是指脂質體的膜插入細胞膜的脂質層中而釋放出水相內容物到細胞內。脂質體的作用機理2021/7/20 星期二664、內吞/吞噬（endocytosis / phagocytosis） 脂質體作用的主要機制。 具有吞噬活動的細胞攝取脂質體進入吞噬體 質膜內陷形成的亞細胞空泡 吞噬體與溶酶體融合 形成次級溶酶體(發生細胞消化) 溶酶體溶解脂質體 釋放藥物。脂質體的作用機理2021/7/20 星期二675、擴散 皮

31、膚用脂質體凝膠劑，類脂膜成了控制釋藥膜，內含藥物通過擴散方式釋放進入體內。 口服脂質體，大多數在胃腸道破壞，但也可通過脂質體與胃腸道黏膜吸附、擴散或融合釋放內容物。6磷酸酯酶消化 脂質體的磷脂膜可被磷酸酯酶消化。腫瘤組織中磷酸脂酶水平明顯高于正常組織，所以脂質體在腫瘤組織中更容易釋放藥物。脂質體的作用機理2021/7/20 星期二68二.影響脂質體作用的因素1、脂質體的大小 脂質體的大小不同，在體內的分布不同。以靜脈給藥為例：50nm，可透過肝內皮，RES的巨噬細胞內吞，轉到肝枯否氏細胞融酶體中；1m，趨向于肺內停留；2-7m ，被毛細血管網攝取后，積聚于肺、脾和肝；7-12m，多被肺機械性攝

32、取；15m，經腸系膜、肝門靜脈或腎動脈給入，分別被腸、肝或腎攝取。脂質體的大小不同，在循環系統內停留的時間不同。粒徑愈小，體內停留時間愈長。脂質體小，分布廣，代謝率低。脂質體的作用機理(影響因素）2021/7/20 星期二692、脂質體的表面電荷 脂質體的表面電荷和荷電量影響脂質體與細胞膜的吸附作用。 靶細胞與脂質體帶相反電荷時，會顯示靜電親和力。 用正電荷脂質可降低藥物對心、腎、和骨髓的毒性。 3.脂質體的組成 膜成分可直接影響脂質體所有作用機制和脂質體在體內的行為。脂質體的作用機理(影響因素）2021/7/20 星期二704.藥物的包封方式 藥物是嵌入雙分子層親油部分還是包入水層，會影響其

33、分布和釋放。體外試驗證明，藥物包入水層中，比嵌入脂相親油基中釋放速率快。5.給藥途徑 靜脈給藥：受血漿蛋白、酶和血清等多種因素影響。 口服：受飲食、膽鹽、酶和pH的影響； 靜脈給藥：以小粒徑作用時間長； 眼、鼻和皮膚給藥：以大粒徑的脂質體作用時間長； 氣霧化脂質體:吸入時不論大小，均多滯留于肺。脂質體的作用機理(影響因素）2021/7/20 星期二71一、細胞親和性和組織相容性二、緩釋性 三、降低藥物毒性 四、提高藥物穩定性 五、靶向性 第七節 脂質體的特點2021/7/20 星期二72（一）靶向性的概念 利用載體藥物釋放系統改變藥物的動力學，僅使藥物作用于病變部位的靶細胞，而避免對正常細胞的

34、作用。1.藥物靶向性傳遞的三種方法： 藥物本身具有靶向能力。 將活性藥物以藥理惰性的形式（即“前藥” ）給予，在靶部位經化學或酶活化后發揮治療作用。例如多巴胺的前藥L-多巴，脂溶性高，可透過血腦屏障，在紋狀體脫羧酶的作用下轉變成多巴胺，發揮療效。 利用生物惰性大分子載體系統將藥物靶向于特定部位。脂質體的靶向性2021/7/20 星期二732、靶向性分級：級：器官組織靶向性，將藥物靶向到特定的組織器官 的毛細血管床；級：細胞靶向性，將藥物選擇性輸送到特定的細胞（如腫瘤細胞、血管內皮細胞、心肌細胞等）；級：細胞內靶向性，將藥物導入細胞內亞細胞位點，（如溶酶體、線粒體或核等）。脂質體的靶向性2021

35、/7/20 星期二74（二）脂質體作為靶向藥物載體的特點1、細胞毒性很低，無免疫原性，無致熱原性，能正常代謝和消除；（脂質體的主要成分是磷脂和膽固醇，它們是哺乳動物細胞膜的天然成分）。2、脂質體的大小、成分、表面電荷等有很大的選擇空間；3、脂質體能包囊親水性和親脂性的很多藥物，包括酶、激 素、維生素、抗生素和細胞因子等；4、制備簡單；脂質體的靶向性2021/7/20 星期二755、不同于固體的聚合物載體系統（如微粒、納米粒），脂質體雙層脂膜是動態的結構，允許表面結合的靶向分子有更大的自由度，因此靶向分子能以最優構型與 靶部受體結合；6、脂質體為所包囊藥物的靶向性提供了新的可能性，包括細胞外釋放、細胞膜融合和內吞，藥物的靶向