1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥北醫(yī)三院風(fēng)濕科類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎-定義多發(fā)性滑膜炎系統(tǒng)性疾病（關(guān)節(jié)及器官損害）自身免疫病致殘性疾病2類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎概述 -流行病學(xué)累及所有人種發(fā)病與氣候和海拔無關(guān)發(fā)病與寒冷潮濕無關(guān)任何年齡均可發(fā)病,30-50歲高峰,男女之比1:3年發(fā)病率為22-60/10萬,國外患病率約1%(我國0.33%)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機制 遺傳因素單卵雙生子同患機率27%雙卵雙生子同患機率13%不同種族RA患者的HLA-DR4檢出率增高近年發(fā)現(xiàn)20種以上基因與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病相關(guān)（近年研究熱點）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機制 感染因素(細菌)最相關(guān)的是奇異變形桿菌和結(jié)核桿菌,借助菌體蛋白與RA自身蛋白的交叉

2、免疫反應(yīng)而致病結(jié)核桿菌: 65KD熱休克蛋白的一段9個氨基酸片段與軟骨中的一種糖蛋白序列相同 奇異變形桿菌:菌體表面抗原與HLA-DR4及型膠原1鏈有相同序列類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機制 分子模擬學(xué)說 蛋白質(zhì)來源 氨 基 酸 序 列 DR1*0401 DLLEQKRAAVDTYC EBVgp110 QNQEQKRAAQRAAG 大腸桿菌 LTDSQKRAAYDQYG 布魯菌 LKDPQKRAAYDRFG 新月柄桿菌 LSDSQKRAAYDRFG 乳酸乳球菌 LSDEQKRAAYCQYG 流感嗜血桿菌 LGVDQKRAAYDQYG類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理膝關(guān)節(jié)鏡下: 血管化的滑膜絨毛增生血管炎絨毛狀滑

3、膜增生臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)表現(xiàn)關(guān)節(jié)外全身癥狀 8關(guān)節(jié)表現(xiàn)：關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)炎紅 redness腫脹 swelling 熱 warmth疼痛/壓痛 pain/tenderness功能障礙 joint dysfunction9關(guān)節(jié)炎特征晨僵 morning stiffness小關(guān)節(jié)為主 small joint對稱性 symmetric 多發(fā)性 polyarthritis 持續(xù)性 persistent 10關(guān)節(jié)分布 所有滑膜關(guān)節(jié) 幾乎無一幸免11關(guān)節(jié)分布特點近端指間關(guān)節(jié) 2年內(nèi)99%受累遠端指間關(guān)節(jié)受累5%常侵犯頸椎，尤其是寰樞椎關(guān)節(jié)聽小骨關(guān)節(jié)受累-突聾環(huán)杓關(guān)節(jié)-聲嘶、異物感、吸氣性喘鳴 12關(guān)節(jié)表現(xiàn)13關(guān)節(jié)表現(xiàn)

4、14關(guān)節(jié)腫脹機制滑膜增生 synovial proliferation 滑膜積液 effusion 15特征性關(guān)節(jié)表現(xiàn)天鵝頸畸形 swan neck deformity紐扣花畸形 boutonniere deformity16特征性關(guān)節(jié)表現(xiàn)掌指關(guān)節(jié)半脫位 MCP subluxation尺側(cè)偏斜 ulnar deviation17關(guān)節(jié)表現(xiàn)-小結(jié)滑膜炎多發(fā)性對稱性持續(xù)性致畸性18臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)外全身癥狀19關(guān)節(jié)外表現(xiàn) 難點類風(fēng)濕結(jié)節(jié) rheumatoid nodule血管炎 vasculitis心臟 胸膜、肺腎眼神經(jīng)系統(tǒng)20關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié) rheumatoid nodule鷹嘴、坐骨、關(guān)節(jié)

5、伸側(cè)等容易摩擦部位無痛性、境界清楚 多發(fā)生于類風(fēng)濕因子陽性者 反映病情活動性 機制 小血管受損，免疫復(fù)合物沉積 21關(guān)節(jié)外表現(xiàn)血管炎 vasculitis皮膚紫癜、潰瘍、壞疽多發(fā)性單神經(jīng)炎中小動脈血管炎 （免疫復(fù)合物沉積）22關(guān)節(jié)外表現(xiàn)肺胸膜炎 胸水中糖含量低間質(zhì)性肺炎 類風(fēng)濕結(jié)節(jié) 密度均勻、境界清楚肺動脈高壓彌漫性肺泡出血 23關(guān)節(jié)外表現(xiàn)心臟心包炎 10% 癥狀輕微 少縮窄或壓塞心內(nèi)膜炎 尸檢主動脈瓣20%受累多見于類風(fēng)濕因子陽性 者 24關(guān)節(jié)外表現(xiàn)腎腎淀粉樣變性 血清淀粉樣蛋白A沉積腎病綜合征 藥物相關(guān)性小管間質(zhì)損害 藥物相關(guān)性25關(guān)節(jié)外表現(xiàn)眼干燥性角膜炎 眼干、欲哭無淚 鞏膜炎 反映病情

6、活動 鞏膜穿孔 血管炎(免疫復(fù)合物性)26關(guān)節(jié)外表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)腕管綜合癥 carpal tunnel syndrome多發(fā)性單神經(jīng)炎 multiplex mononeuritis 27關(guān)節(jié)外表現(xiàn)小結(jié)多系統(tǒng)、多器官均可受累多見于病程較長者多見于自身抗體陽性者多為免疫復(fù)合物沉積所致預(yù)后不佳28全身癥狀乏力肌肉酸痛發(fā)熱 中低度發(fā)熱體重下降29類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的化驗檢查1、自身抗體 抗核周因子,抗MCV抗體，抗角蛋白抗體,抗CCP抗體,RA33抗體2、免疫球蛋白相關(guān)化驗 血沉, IgG, IgA, IgM, 循環(huán)免疫復(fù)合物, 蛋白電泳3、常規(guī)檢查 血常規(guī),尿常規(guī),肝/腎功能 RA的特異性抗體名 稱敏感性(%

7、)特異性(%)類風(fēng)濕因子RA33/36抗體SA抗體（MCV）角蛋白抗體抗核周因子抗CCP抗體隱性類風(fēng)濕因子抗P68抗體50-70 25-45373348-9260-70507089 78-9787-9570-909870-9092類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷 -與骨關(guān)節(jié)炎的鑒別類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎尺側(cè)偏移半脫位梭形腫脹紐孔花樣及天鵝頸樣畸型骨性關(guān)節(jié)炎方形手蛇形手Herberden結(jié)節(jié)Bouchard結(jié)節(jié)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷 -與骨關(guān)節(jié)炎的鑒別骨關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎鑒別診斷總結(jié)鑒別項目RA OA ASReAJRAPsAEntA發(fā)病年齡(歲)性別(男:女)起病方式關(guān)節(jié)受累 小關(guān)節(jié) 對稱性 晨僵時間骶

8、髂關(guān)節(jié)炎 X線 對稱性眼受累心臟受累皮膚/指甲病變感染與發(fā)病RFHLA-B27青中年1:3慢100%對稱長可有30%可見有關(guān)+中老年慢不定不定短403:1慢25%非對稱有100%對稱30%10%有關(guān)+409:1急90%非對稱70%不對稱30%10%常見有關(guān)+16不定90%不定可有50%不定20%少見不常見可能+青中年1:1不定95%非對稱可有20%不對稱偶爾少見100%無關(guān)+青中年1:1慢70%非對稱1小時，持續(xù)至少6周 多關(guān)節(jié)炎，14個區(qū)域中至少3個區(qū)域的關(guān)節(jié)受累，持續(xù)至少6周 手關(guān)節(jié)炎，持續(xù)至少6周 對稱性關(guān)節(jié)炎，持續(xù)至少6周 類風(fēng)濕皮下結(jié)節(jié) 類風(fēng)濕因子陽性 X線提示關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞等改變病例

9、：女，45歲，手PIP、MCP和腕關(guān)節(jié)腫痛6周，RF+，晨僵40分鐘ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年ACR-87標準：特異性病例：女，25歲，雙手MCP和右腕關(guān)節(jié)腫痛3周，RF/CCP(+)，ESR50耗，晨僵20分鐘ACR-87標準：敏感性“RA”是最終的結(jié)果，其演變過程是可以阻斷的正常/無癥狀 臨床前期 可能的未分化關(guān)節(jié)炎 未分化關(guān)節(jié)炎 RARA 的疾病進展臨床表現(xiàn)人數(shù)評估隊列評價指標基于大規(guī)模人群？抗CCP治療人群臨床研究臨床研究生物制劑生物學(xué)標記物CCP類風(fēng)濕因子細胞因子遺傳因素臨床數(shù)據(jù)影像學(xué)MTX可以阻斷部分未分化關(guān)節(jié)炎的演為“RA” 識別具有持續(xù)性（慢性）或具有

10、侵蝕性的未分 化關(guān)節(jié)炎 早期開始DMARDs治療，阻斷其演變?yōu)榈湫偷?“RA”建立新分類標準的目的受累關(guān)節(jié)數(shù) (0-5) 1 中大關(guān)節(jié)0 2-10 中大關(guān)節(jié)1 1-3 小關(guān)節(jié)2 4-10 小關(guān)節(jié)3 10 至少一個為小關(guān)節(jié)5血清學(xué)抗體檢測 (0-3) RF或抗CCP均陰性0 RF或抗CCP至少一項低滴度陽性2 RF或抗CCP至少一項高滴度陽性3滑膜炎持續(xù)時間 (0-1) 2.41.6DAS 2.4DAS1.6BMD lossBMD stableBMD increaseIncrease in mBMD can occur, primarily in patients in continuous r

11、emission (DAS441.6), and therefore remission should be the treatment goalDirven L, et al. EULAR 10 FRI0162.EULAR Recommendations: Phase For internal Use Only For other usage subject to local regulatory review Phase Failure or lack of efficacy and/or toxicity in phase Add a biological drug(especially

12、 a TNF-inhibitor)Start a secondSynthetic DMARD:Leflunomide,Sulfasalzine,MTX orIntramuscular goldas monotherapyor eventually ascombination therapy(with or without addtion ofglucocorticoids as above) Achieve target*within 3-6 months NoFailure phase :go to phase YesContinuePrognostically unfavourable f

13、actors presentPrognostically unfavourablefactors absentsuch as RF/ACPA, esp. at high levels; very high disease activity;early joint damageAchieve target*within 3-6 months NoSmolen J et al. Ann Rheum Dis published online May 5,2010“Treatment should be aimed at reaching target of remission or low dise

14、ase activity as soon as possible in every patient; treatment should be adjusted by frequent (every 1-3 months) and strict monitoring”EULAR Recommendations: Phase For internal Use Only For other usage subject to local regulatory review Phase Failure or lack of efficacy and/or toxicity in phase Add a

15、biological drug(especially a TNF-inhibitor)Start a secondSynthetic DMARD:Leflunomide,Sulfasalzine,MTX orIntramuscular goldas monotherapyor eventually ascombination therapy(with or without addtion ofglucocorticoids as above) Achieve target*within 3-6 months NoFailure phase :go to phase YesContinuePro

16、gnostically unfavourable factors presentPrognostically unfavourablefactors absentsuch as RF/ACPA, esp. at high levels; very high disease activity;early joint damageAchieve target*within 3-6 months NoSmolen J et al. Ann Rheum Dis published online May 5,2010“If a patient is in persistent remission, on

17、e can consider tapering biological DMARDs, especially if this treatment is combined with asynthetic DMARD”“In cases of sustained long-term remission, cautious titration of synthetic DMARD dose could be considered”*p 10mg/d長期使用應(yīng)避免小劑量（5mg/d）長期維持有爭議：預(yù)防骨質(zhì)疏松、無高血壓、糖尿病等Pincus T, Sokka T, Stein CM. Are long

18、-term very low doses of prednisone for patients with rheumatoid arthritis as helpful as high doses are harmful? Ann Intern Med 2002;136(1):768.Boers M, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthr

19、itis. Lancet 1997;350:30918.MTX+TNFa拮抗劑是治療RA的金標準（Golden Standard Therapy）近十年RCT臨床研究：Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.可以不用TNFa拮抗劑患者處于臨床緩解或低度活動（治療或非治療）無預(yù)后不好的因素

20、血清陽性：RF和抗CCP疾病明顯活動（復(fù)合評價指標評定）已有骨侵蝕Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.RA治療有待解決的問題激素聯(lián)合除MTX以外的DMARDs的療效？如GC+SSZ，GC+TNFB不同TNFB聯(lián)合MTX的療效區(qū)別？對TNFB療效不好者換用其它生物制劑時的療效區(qū)別？長期

21、緩解者能否減停藥物？如何減停藥？Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.RA治療有待解決的問題起始單藥MTX治療與聯(lián)合治療的區(qū)別？臨床緩解和低度活動間臨床、功能、影像學(xué)區(qū)別有多大？有無預(yù)測DMARDs療效的因素或標志？抗瘧藥聯(lián)合MTX或聯(lián)合MTX+SSZ的作用？Josef S Smole

22、n，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.1981年ACR就提出了RA治療的最終目標：誘導(dǎo)RA完全緩解美國FDA指南中的定義緩解： ACR緩解標準+放射學(xué)停滯,并且 在不用藥之下連續(xù)維持6個月完全緩解： ACR緩解標準+放射學(xué)停滯,并且 在用藥之下維持6個月Pinals RS, et al. Arthritis R

23、heum. 1981;24:1308-15. 美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)制訂的的臨床緩解標準（1981年）1無疲勞感無關(guān)節(jié)痛無關(guān)節(jié)壓痛或關(guān)節(jié)活動痛無關(guān)節(jié)腫脹或腱鞘腫脹晨僵15分鐘血沉正常(魏氏法,女性30mm/h, 男性1.20.6 and 1.20.62.4Good Response2.4 and 3.7Moderate Response3.7No ResponseDAS28 atEnd PointImprovement in DAS28 From Baseline1.20.6 and 1.20.63.2Good Response3.2 and 5.1Moderate Response5.1N

24、o Response1.Van Gestel AM.et al.Arthritis Rheum.1993,41:1845-1850. 2.Van der Heijde DMFM.et al.J Rheumetol.1993,20:579-581. 3.Van Gestel AM.et al.J Rheumetol.1999,26:705-711. 4. Van Gestel AM,et al Arthiritis Rheum,1996,39:34-40.常用RA疾病活動度評分系統(tǒng)比較ACRDAS28SDAICDAIPAS/RAPID# Tender joints-# Swollen joint

25、s-MD global-ESR or CRP-Patient function-Patient pain -Patient global疾病活動度的分度 指 標 評分范圍低中高28個關(guān)節(jié)疾病活動度評分(Disease Activity Score in 28 joints)0-9.43.2 3.2 且 5.1 5.1簡化的疾病活動度指標(Simplified Disease Activity Index)0.1-86.0 11 11 且26 26臨床疾病活動度指標(Clinical Disease Activity Index) 0-76 10 10 且 22 22RA疾病活動度指標(RA D

26、isease Activity Index) 0-10 4.9#患者活動評分Patient Activity Scale,PAS或PASII0-10 5.3常規(guī)患者評估指標數(shù)據(jù)(Routine Assessment Patient Index Data) 030 12 DAS評分系統(tǒng)的優(yōu)缺點DAS28 = 0.56*(TJC28) + 0.28*(SJC28) + 0.70*lnESR + 0.014*總體評價DAS評分系統(tǒng)(Disease Activity Score, DAS) 臨床緩解：DAS28 簡化的疾病活動性評分（SDAI)SDAI = SJC + TJC + PGA + EGA + CRP臨床緩解：臨床疾病活動性評分（CDAI) CDA