1、4.1 -羥烷基、氨烷基化反應 -羥烷基化反應 -氨烷基化反應-羥烷基化 總結 一般醛酮的Aldol縮合-羥基酮或醛或, -不飽和醛酮或, -不飽和醇或, -不飽和酸 Claisen-Schimidt反應芳丙醛酮 安息香縮合 -羥酮 Reformasky反應 ,-不飽和羧酸酯 Grignard反應（醛酮與格氏試劑） 伯仲叔醇-羥基酮或醛,-不飽和酮或醛Aldol縮合一般反應式需要特別指出要的是需要特別指出要的是 如何理解如何理解 “ -羥烷基化羥烷基化”RCH2CR2ORRH2CCOHCRHCROOH or HH2ORRH2CCCRCRO -氨烷基化反應 Mannich 反應 （見） Pict

2、et-Spengler反應（見） Strecker反應（見）Mannich 反應 定義(見） 反應機理 ：酸催化或堿催化 (見） 影響因素 反應應用 （見）Mannich 反應的定義 定義：具有活潑氫的化合物與甲醛（或其它醛）、胺進行縮合，生成氨甲基衍生物的反應稱為Mannich反應，也稱-氨烷基化反應。能夠發生Mannich反應的活性氫化合物有醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及某些雜環化合物等，所用的胺可以是伯胺、仲胺或氨，其反應產物常稱 Mannich堿或 Mannich鹽。RCH2CR1O+HCHO+ R2NH R2NCH2CHRCR1O 注:1)炔氫是活潑的；酚和某些雜環的芳環是活潑

3、的，氫原子可被取代Mannich堿Mannich 反應機理酸催化HCHO+ R2NHHCHOHNR2HHCHNR2OHCRCH2OHCRR2NCH2CH2-HOCRR2NCH2CH2- H2O實質：烯醇負碳對亞胺正離子向的親核進攻-+Mannich 反應機理堿催化HCHO+ R2NHHCHOHNR2CH2CROOCRR2NCH2CH2+ OH實質：烯醇負碳向帶部分正電荷的碳正離子的親核進攻堿催化的體現Mannich 反應的影響因素 反應底物量的影響 pH的影響Mannich 反應的影響因素之一反應底物的影響CCH3OR3+ 3HCHO + NH3N(CH2CH2CR)3OOCCH3R+ 3HC

4、HO +3NH3R COC(CH2NH2)3活性氫化合物與甲醛過量，則氨或伯胺上所有氫均參與縮合。甲醛與氨或胺過量，則活性氫均參與縮合，得多氨甲基化產物。Mannich 反應的影響因素之一pH的影響CCH3OCH3+ (CH2O)n +(C2H5)NH HClHCl /CH3OHCCH2CH2N(C2H5)2HClOCH3(66%75%)酸催化：有利于形成亞胺正離子加入少量濃鹽酸催化鹽酸鹽帶入的鹽酸也可以催化倘若活性氫化合物酸性足夠強，反應中不需要另外加入質子催化。Mannich 反應的影響因素之一pH的影響OOKKHCH3NCH3CH2IOCH2NCH3CH3(88%)堿催化:碳負離子與亞銨

5、離子反應 鑒于Mannich反應的實質，直接制備出亞甲銨正離子（二甲胺與甲醛縮合時加HI得到）參與反應，如P142Mannich 反應的應用 在帶有活性氫的C原子引入一個氨烷基 合成的Mannich堿作為中間體使用（見）Mannich 反應的應用在活潑氫的C原子引入氨烷基例1和2C2H5OOCCHNHCHOCOOC2H51)HCHO/2) HHNNCH2CHCOOHNH2 2HCl(18)(84%)72NCH2(CH2)2CH3HCHO/HN(CH3)2 HClNCH2(CH2)2CH3N(CH3)2(CH3)2N73(84%)這個反應怎么解釋？吡咯環的吡咯環的位被亞甲胺正離子親電進攻位被亞甲

6、胺正離子親電進攻合成的Mannich堿作為中間體使用 Mannich堿受熱不穩定，通過消除和加成/氫解等反應制備一般難易合成的產物；如 Mannich堿被強親核試劑如CN-置換，再經水解，得到相應的取代乙酸。如 Mannich堿，氫解達到延長一個碳原子的目的。如 通過Mannich堿氫解在芳環上引入一個甲基，為什么呢。如合成的Mannich堿作為中間體使用之一NHCH2N(CH3)2NaOH/Tol ,-(CH3)2NHNCH2CH3CONHC(COOEt)2NHCH2C(COOC2H5)2NHCOCH3水解脫羧NHCH2CHCOOHNH2(20) (90% ,吲哚計) Mannich 堿不穩

7、定，加熱后易消除脫去一個胺分子而形成烯鍵，利用這類烯與活性亞甲基化合物進行加成得有價值得產物。合成的Mannich堿作為中間體使用之二NHCH2N(CH3)2NaCN/H2O/EtOHNHCH2CNHCl/H2ONHCH2COOH(21)(70%)-吲哚乙酸 Mannich堿可被強親核試劑置換，如將吲哚的Mannich堿用氰化鈉處理，再經水解而得到植物生物素-吲哚乙酸。合成的Mannich堿作為中間體使用之三H3COCOCH3HCHO/(CH3)2NH HClH3COCOCH2CH2N(CH3)2 HClH2/NiH3COCOCH2CH3(73%)(22)Mannich堿或其鹽酸鹽在Raney

8、Ni的催化下可進行氫解，可很方便地引入一個甲基，得到比原有反應物多一個碳原子的同系物。合成的Mannich堿作為中間體使用之四OH+HCHO + (CH3)2NHOHCH2N(CH3)2OHCH3H2/Ni, EtOH(42%)OHCH3CrO3/HOAc(75%)O(23)2-甲基萘醌 在芳環上引入甲基用一般方法比較困難，如采用Mannich堿氫解，可很方便地引入一個甲基。例如維生素K的中間體2甲基萘醌的制備。Pictet-Spengler反應 定義 反應機理 影響因素 應用喹啉和異喹啉NNNHNH喹啉異喹啉1,2,3,4-四氫異喹啉1,2,3,4-四氫喹啉Pictet-Spengler反應

9、定義 -芳乙胺與羰基化合物在酸性溶液中縮合生成1,2,3,4-四氫異喹啉的反應稱為Pictet-Spengler反應。最常用的羰基化合物為甲醛或甲醛縮二甲醇。NH2RORORCHOHNHROROHRPd/CNROROR無H2時，脫氫catPictet-Spengler反應機理NH2RORORCHONHROROHCROHNROROHCRHNHROROHCRNHROROHCRHNHROROHRPd/CNROROR- H2O 實質：Mannich反應特例，芳環取代了碳負離子，進行芳環的C-烴化反應。Pictet-Spengler反應的影響因素 芳乙胺結構的影響 反應溫度的影響Pictet-Speng

10、ler反應芳乙胺結構的影響 從機理來看，顯然在芳環上有供電基團（如烷氧基或羥基）有利，因為這實質是烴化反應OONH2OOCHO+aq. CH3CNpH6.2 ,23OONHOOOONHOO(64%)Pictet-Spengler反應反應溫度的影響NHNH2COOCH3CHONHNH(74%)COOCH3 順式:反式CH2Cl2,0: 82 : 18 PhH, reflux: 37 : 63 環狀化合物順反異構Strecker反應 定義 反應機理 反應特點 反應應用Strecker反應定義 定義：脂肪族或芳香醛、酮類與氰化氫和過量氨（胺類）作用生成-氨基腈，再經酸或堿水解得到（DL)- -氨基酸

11、類的反應稱為Strecker反應。RCR(H)O + HCN + NH3RCR(H)NH2CN2 H2O/HClRCR(H)NH2COOH+ NH4ClStrecker反應機理RCR(H)ONH3RCR(H)OHNH2RCR(H)CNNH2RCR(H)COOHNH2HCNH2ORCR(H)OHCNNH3HCN-氨基醇-氨基腈-氨基酸不穩定，失去一分子水得到亞胺，CN-對亞胺加成Strecker反應特點 特點：氰化氫毒性大，用氰化鈉（鉀）與氯化銨代替。氰化鈉水解為HCN及NaOH,后者與NH4Cl反應放出NH3.RCR(H)O+ NH4Cl KCN +RCR(H)NH2CN+ KCl + H2O

12、Strecker反應實例 應用舉例合成位被取代的-氨基酸或者合成N-單取代或N，N-二取代的-氨基酸（當以伯胺或仲胺代替氨時）Strecker反應實例合成-氨基酸C2H5CC2H5OC2H5CC2H5NH2NaCN/NH4Cl/H2OCNC2H5CC2H5NH2COOHH2O(43%)CHO + HCNCHCNOHNH3CHCNNH2H2O(H )CHCOOHNH2(37%)81-氨基苯乙酸-氨基二乙基乙酸Strecker反應實例合成N-取代的-氨基酸OPivOCH2OPivPivOOPivNH2OPivOCH2OPivPivOOPivN+ RCHOHRNaCN/ i-PrOH/AcOHOPi

13、vOCH2OPivPivOOPivHNCNOPivOCH2OPivPivOOPivHNCNRHHRRS+( R：S =11：1) 利用不對稱Strecker反應合成具有光學活性的-氨基酸。手性源可來自于胺、醛（酮）。最常用的是采用手性胺。4.2 -羰烷基化反應 Michael反應Michael反應 定義 反應機理 影響因素 反應的應用Michael反應 定義：活性亞甲基化合物和,-不飽和羰基化合物在堿性催化劑存在下發生加成縮合，生成-羰烷基化類化合物，此類反應稱為Michael反應。 活性亞甲基化合物供電體 ,-不飽和羰基化合物受電體Michael反應機理CCH2ROR+BCORCHR+ BH

14、CORCHR+CCHXR CCHCCHORXR CCHCCHORX+ BHR CCHCCH2ORX,-不飽和羰基化合物活性亞甲基化合物引入-羰烷基 R為另一吸電子基Michael反應機理 活性亞甲基化合物（Michael供電體）：丙二酸酯類、氰乙酸酯類、-酮酯類、乙酰丙酮類、硝基烷類、砜類； ,-不飽和羰基化合物（Michael受電體） ：,-烯醛類、 ,-烯酮類、 ,-炔酮類、 ,-烯腈類、 ,-烯酯類、 ,-烯酰胺類、 ,-不飽和硝基化合物以及對醌類，這些均含有親電的共軛體系。Michael反應的影響因素 供電體酸性的影響：供電體的酸度愈大，愈容易形成碳負離子，其活性愈大；（見） 受電體的

15、影響：,-不飽和羰基化合物中X的吸電子性愈強， -碳上電子云密度降低愈多，其活性愈大； 催化劑的影響;Michael反應產物的拆分 Michael反應產物的拆分有兩種方法 拆分原則：原料易得，反應容易進行，環保RCCHCCH2ORXRCCHCCH2ORX看一例子Michael反應產物的拆分實例C6H5COCH2CHCH(COOC2H5)2C6H5C6H5COCH2CHCH(COOC2H5)2C6H5Michael反應產物的拆分實例C6H5CHCHCOC6H5+ CH2(COOC2H5)2NH/EtOH(26)C6H5COCH2CHCH(COOC2H5)2C6H588(98%)(28)C6H5C

16、HC(COOC2H5)2+ C6H5COCH3NH /EtOH較困難(27)(28)苯亞甲基丙二酸二乙酯丙二酸二乙酯（Pka=13）、苯乙酮Pka=19、 哌啶Pka=11苯乙酮苯亞甲基乙酰苯催化劑的影響 堿催化:：常用堿作為催化劑，如醇鈉或鉀、氫氧化鈉或鉀、金屬鈉砂、氨基鈉、氫化鈉、派啶、吡啶、三乙胺及季銨堿等。依據活性亞甲基化合物的活性而選擇催化劑。供電體酸性大，可選弱堿催化。 酸催化：質子酸和Lewis酸，因為羰基位的反應可以用酸催化。酸催化的例子多取代位置為活性亞基甲基為活性亞基甲基OCOOC2H5O/ TfOH(0.3equiv.)OCOOC2H5COCH3(95%)COOC2H5+CCH3CHCOK2CO3/CCH3OH3C20oC ,40hOCOOC2H5CCH3O(79%)O堿催化的例子多取代位置為活性亞基甲基為活性亞基甲基Michael反應的應用之一CHCNC2H5+CH2CHCNKOH /MeOH9095CCNCH2CH2CNC2H595（100%）(格魯米特的中間體)1.在活性