1、2020年膿毒癥與膿毒性休克治療新標準 膿毒癥，尤其是膿毒性休克，應視同中風和急性心肌梗死一樣的醫學緊急情況， 需要迅速識別、使用適當的抗菌藥物、仔細的血流動力學支持和控制感染來源。 膿毒癥的迅速識別和液體復蘇是至關重要的，但早期發現膿毒癥具有挑戰性，目 前最佳管理實踐也在不斷發展，隨著治療策略的趨勢改變，對膿毒癥生理和最佳 實踐指南的理解至關重要。1 .膿毒癥常見并危及生命膿毒癥在美國每年影響75萬例患者，是危重病人死亡的主要原因，每年造成21 萬多人死亡。約15%的膿毒癥惡化為膿毒性休克，約占ICU住院比例的10%，其 病死率達50%。2000年至2008年間，美國的膿毒癥發病率翻了一番，

2、這是因為 老齡化人口的慢性病增多，并且抗菌藥物耐藥、有創操作、免疫抑制劑及化療的 增加，與膿毒癥相關的醫療開支每年超過203億美元。2 .定義演變1991年，膿毒癥首次被定義為疑似或確診感染并符合以下兩個或兩個以上標準 的全身炎癥反應綜合征(SIRS)：(1)體溫36 或38(2)心率90(3)呼吸頻率220次/分，或二氧化碳分壓W32mmHg(4)白細胞計數4x10八9/L或12x10八9/L嚴重膿毒癥被定義為膿毒癥發展為器官功能障礙、組織低灌注，或低血壓。膿毒性休克被定義膿毒癥盡管進行了大量液體復蘇仍需血管活性藥物支持的伴 低血壓和器官功能障礙者。2001年，膿毒癥定義進行了臨床和實驗室指

3、標的更新。2004年，拯救膿毒癥運動指南依據這些定義衍生出基于方案的全球膿毒癥 治療策略。美國醫療保險和醫療補助服務中4(CMS)繼之將膿毒癥定義為感染 并符合至少2項SIRS標準，嚴重膿毒癥定義為膿毒癥伴器官功能障礙(包括血乳 酸2mmol/L),膿毒癥經液體復蘇無效而需血管加壓藥支持或血乳酸/=4者則定 義為膿毒性休克。2016年，sepsis-3委員會發布了以下新定義：膿毒癥是指由宿主對感染的反應失調導致器官功能障礙的一種危及生命的情況。膿毒性休克是指膿毒癥患者循環、細胞及代謝異常，表現為液體難治性低血壓需 血管加壓藥治療，并伴有組織低灌注（乳酸2mmol/L）。而嚴重膿毒癥的定義被取消

4、。多個定義產生臨床混亂CMS和國際共識的定義目前都用于臨床實踐，二者有不同的術語和不同的膿毒癥 發現標準，包括血壓和乳酸臨界值。CMS繼續推薦SIRS用于膿毒癥的識別，而 Sepsis-3則使用序貫器官衰竭評估（SOFA）或快速版本（qSOFA）來定義膿毒癥（見下 文）。這導致臨床醫生之間的混亂并引起治療方案的爭議。識別高風險工具：SOFA和qSOFASOFA很繁瑣SOFA是一種由氧合指數、血小板計數、GCS評分、膽紅素水平、肌酐水平（或 尿量）及平均動脈壓（或是否需要使用血管活性藥物）組成的評價主要器官功能障 礙的客觀評分系統。它通常用于臨床和研究實踐中追蹤單個或多個器官衰竭。但 所需的信息

5、收集起來比較麻煩，通常不能在床邊獲得以幫助臨床決策。qSOFA更簡單Singer等人比較SOFA和SIRS后確定了與膿毒癥不良結局相關的器官功能障礙的 3個獨立預測因子，以建立簡化的qSOFA評分：（1）呼吸頻率“2次/分（2）收縮壓 W100mmHg（3）意識改變（GCS15）疑似或確診感染的病人如果qSOFA評分/=2則作為諸如更加頻繁監測和入住ICU 的積極治療的觸發因素，qSOFA的優勢在于其在臨床實踐中易于獲得。但是，qSOFA也有其局限性雖然qSOFA可以識別出嚴重的器官功能障礙，并預測膿毒癥的死亡風險，但仍 有局限性。其中一個便是，它依賴于臨床醫生具備將感染確定是為器官功能障礙

6、原因的能力，但這可能在早期并不明顯，使其對診斷早期膿毒癥的敏感性較弱。 此外，先前存在的慢性病可能影響精準的qSOFA和SOFA評分。第三，qSOFA僅 在ICU之外得到驗證，在已經進入ICU的患者中的使用有限。已有研究建議使用 SIRS標準識別膿毒癥，而qSOFA僅應作為膿毒癥分揀工具。3 .抗菌藥物的使用及早使用廣譜抗菌藥物延遲使用抗菌藥物與病死率的顯著增加有關。在采集膿毒癥相關標本后，應在考 慮為膿毒癥后的第一個小時內給予適當的抗菌藥物治療。最初的抗菌藥物應該是 廣譜的，能覆蓋所有可能的病原體。為了確保足夠的覆蓋率，特別是在膿毒性休 克，應采取多藥治療方案。經驗性抗菌治療的選擇應結合感染

7、部位、既往抗菌藥 物使用情況、當地一般病原體藥敏情況、免疫抑制及耐藥病原體危險因素等。對 于感染革蘭氏陰性菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）可能性很高的患者， 應進行雙重覆蓋。對于高度懷疑存在感染多藥耐藥病原體的情形，覆蓋雙革蘭氏 陰性菌可能是合適的，如假單胞菌或不動桿菌。如果懷疑醫院感染是膿毒癥的原 因，則建議使用抗MRSA藥物。適當的劑量也很重要，因為療效取決于藥物的峰值血藥濃度和血藥濃度保持高于 病原體最低抑制濃度的時間。初始較高的負荷劑量可能是達到治療性血液水平的 最佳策略，進一步的劑量選擇則是依據感染科或藥師會診意見及根據需要對治療 藥物進行檢測。考慮真菌感染在過去的幾十年里，

8、由于真菌引起的膿毒癥發病率增加了 200%。對于有風險的 病人應考慮抗真菌藥物，包括全腸外營養，近期暴露于廣譜抗菌藥物，腹腔臟器 穿孔，免疫功能低下狀態，或臨床高度懷疑真菌感染時。膿毒性休克時如具有真 菌感染的危險因素，應考慮加用棘白菌素或兩性霉素B脂質體，唑類則適合于血 流動力學穩定的患者。早期降級及停藥抗菌藥物不是無害的：長期使用廣譜抗菌藥物與耐藥、艱難梭菌感染甚至死亡有 關。需要一種強有力的降級策略來平衡最初的廣譜方法。一種實用的策略即為采 取開始時特別是在低血壓的情況下采用廣譜抗菌藥物，然后依據當地病原體藥敏 情況迅速降級到一種窄譜抗菌藥物。如果臨床表明該疾病并非由于上述感染引 起，則

9、應該立即停止使用抗菌藥物。已發現一種快速鼻咽拭子PCR法檢測MRSA 用于指導降級的方法是安全的，并能顯著減少萬古霉素和利奈唑胺的經驗性使 用。抗菌藥物的降級應該是每天討論的，并且應該是每天查房的重要內容。對于大多 數感染病例，7至10天的療程甚至更短天數可能是合適的，盡管那些無法控制 感染源、免疫功能低下、金葡菌菌血癥、心內膜炎及真菌感染者可能需要更長的 療程。4 .液體復蘇膿毒癥與血管擴張、毛細血管滲漏與有效循環血量減少、靜脈回流減少有關。這 些血流動力學效應導致組織灌注受損和器官功能障礙。膿毒癥和膿毒性休克復蘇 的目的是恢復血管內容量，增加組織氧輸送，并逆轉器官功能障礙。建議在發現嚴重膿

10、毒癥或膿毒性休克后3小時內進行30mL/Kg的液體復蘇。但 目前只有有限的數據支持該建議，并且持續的液體正平衡造成傷害的數據正在增 長。已有警示不要給過多的液體，特別是在心肺儲備有限的病人，因其可引起肺水腫、 低氧血癥、呼吸衰竭、其他器官水腫、腹內壓增高，延長ICU住院時間和機械通 氣時間，甚至增加死亡風險。考慮到這一點，應對液體復蘇進行如下管理：搶救階段：在最初的幾分鐘到幾個小時內，需要大劑量液體（1-2L晶體溶液）來 逆轉低灌注和休克。優化階段：應權衡給予額外液體以改善心輸出量和組織灌注的益處和潛在危害。穩定階段：在膿毒性休克發生后24-48小時內，應嘗試實現凈中性或輕度負平衡。撤退階段：

11、以休克消退和器官恢復為標志，應觸發積極的液體去除策略。動態評估容量狀態臨床醫生應該避免使用靜態方法評估容量狀態。與使用肺動脈導管進行熱稀釋法 評估相比，中心靜脈壓指導復蘇已被發現只在一半的病例中才是準確的。2017 的薈萃分析顯示在目標導向治療中，使用動態評估容量的方式與較低的病死率風 險、較短的ICU住院時間和較短的機械通氣時間有關。動態測量被用來估計額外容量對心臟輸出的影響。有兩種使用方法：快速推注或 被動抬腿試驗。后一種方法是通過改變體位（由半臥位到平臥位再到同時被動地 抬起雙腿）將200-300mL的血液從下肢回流到中央循環。這兩種方法所導致的心 輸出量變化可通過直接測量（如熱稀釋法、

12、心超或脈沖輪廓分析）或使用替代方 法（如脈壓變化）進行測量。此外，心輸出量的變化可以通過機械通氣時呼吸機上的心肺交互作用來評估，即 在吸氣和呼氣循環中使用脈壓變化、搏出量變異及下腔靜脈直徑變異來評估胸腔 內壓力的變化，繼而反映心輸出量變化。上述動態測量在預測預負荷反應性方面比靜態測量更準確，因此建議應用于指導 流體管理。但它們確實是局限性。盡管給予液體推注仍是危重病人的金標準，但 不加區別地給予液體會帶來液體過量的風險。以上提到的動態指標在預測前負荷反映時比靜態指標更為準確，因此推薦用來指 導液體管理。但也確實存在局限性。盡管給予液體沖擊仍然是危重病人容量反應 性的金標準，這種操作還是存在液體

13、過負荷的風險。心律失常、有自主呼吸、胸 腔或腹腔開放情況下的心肺交互作用判斷是不準確的，而對此方面來說，大多數 危重病人都不在此范圍，因此在其使用上局限性還是挺大的。與其他動態測量不同，被動抬腿測試在有自主呼吸、心律失常及低潮氣量通氣的 患者中是準確的。由于其優異的敏感性和特異性，我們目前建議采用被動抬腿試 驗來確定液體的反應性。5 .使用乳酸水平指導復蘇乳酸指導的復蘇可顯著降低與乳酸水平升高（4mmol/L）相關的病死率。膿毒癥期 間乳酸升高可能是由于組織缺氧、糖酵解加速、高腎上腺素能狀態、藥物（腎上 腺素，B-2激動劑）或肝衰竭引起的。測量乳酸水平是評估復蘇反應的客觀方法， 優于其他臨床指

14、標。目前仍然是膿毒癥定義及SSC指南集束化的內容。盡管乳酸 不是反映組織低灌注的直接替代物，但它是評估終末器官灌注不足的主要手段。中心靜脈血氧飽和度指導復蘇與乳酸指導復蘇相比沒有任何優勢。微血管評估設 備是指導復蘇的有前途的工具，但其使用仍然局限于臨床研究。雖然最佳復蘇終點尚不清楚，但指導復蘇的關鍵變量包括綜合使用體格檢查、外 周灌注，乳酸清除率及動態前負荷反應性。平衡晶體液優于等滲液在膿毒癥和膿毒性休克中，推薦使用晶體液（等滲鹽水或平衡晶體液）進進行液體 復蘇。最佳使用方案目前仍存在爭論，但在過去的十年中，平衡液已成為危重病 人的首選。越來越多的證據表明，平衡晶體液（如乳酸林格氏液與Plas

15、ma-Lyte） 與較少的腎損傷、較少的腎臟替代治療需要及較低的病死率有關。此外，等滲鹽 水與高氯血癥和代謝性酸中毒有關，并可降低腎皮質血流。膠體液未證明存在益處使用膠體液的理由是增加血管內滲透壓、減少毛細血管滲漏，從而減少復蘇所需 的液體量。但是體內研究未能證明這種益處。如果需要大量的復蘇液體以恢復血管內容量，則可以考慮在膿毒癥中使用白蛋 白，但是比較晶體液和白蛋白，無論是用于復蘇還是作為危重病人血清白蛋白增 加的一種手段，在發病率或病死率方面并沒有發現差異。當考慮白蛋白治療膿毒 癥或膿毒性休克時，應該記住它缺乏有效性及其昂貴的成本（晶體液的20-100 倍），羥乙基淀粉是另一種膠體液，其與

16、較高的病死率和較高的腎衰竭發生率 有關，不應用于危重病人的液體復蘇。6 .早期控制感染源膿毒癥和膿毒性休克時，早期控制感染源是必要的。盡管采取了適當的復蘇措施， 但是感染源控制不足可能導致器官功能惡化和血流動力學不穩定。應進行徹底的 體格檢查和適當的影像學檢查，以確定最佳的感染源控制方法及每一種方法的風 險。一旦初步復蘇業已完成，就應該在診斷后6-12小時內實現感染源的控制， 包括拔除深靜脈導管、膿胸引流、經皮或手術處理膽囊炎或腎盂腎炎。7 .恢復正常血壓充分液體復蘇后持續低血壓和組織灌注不足是由于失去正常的交感神經血管張 力，繼而導致血管擴張、神經內分泌紊亂、心肌抑制、微循環障礙及線粒體功能

17、 不全。血管加壓藥和正性肌力藥物通過相應增加動脈壓和心輸出量來恢復組織氧 輸送。平均動脈壓（MAP）是復蘇期間首選的血壓指標。建議的初始目標MAP為 65mmHg。對于慢性高血壓患者可能需要定為更高的目標，即80-85mmHg，收縮 功能降低、老年患者即終末期肝病患者或可耐受較低的目標血壓。這些推薦意見 是基于我們對重要器官如腦、心臟、腎臟的血管床血流自主調節的理解。血壓下 降至臨界閾值以下后，組織灌注線性下降。這個臨界閾值在不同器官和個體之間 可能會有所不同，隨后可以根據尿量、精神狀態或乳酸清除來制定個性化的血壓 目標。血管加壓藥的滴定以達到目標MAP應權衡潛在副作用（包括心律失常、 心血管

18、事件及缺血）。去甲腎上腺素是首選用來確定膿毒性休克最有效的初始和輔助血管活性藥物的一些大型、多中心隨機 對照研究支持去甲腎上腺素比多巴胺具有更低的心律失常風險。然而，有兩項系 統綜述發現，去甲腎上腺素與腎上腺素、血管加壓素、特利加壓素或苯腎上腺素 在臨床結局和病死率方面的差異沒有統計學意義。目前沒有令人信服的證據支持 其他藥物作為膿毒性休克的一線治療，去甲腎上腺素仍然是實現目標MAP的首 選血管加壓藥（中等質量證據）。加用另一種升壓藥物 可以加用另一種擬交感神經藥物，如血管加壓素或腎上腺素以達到目標MAP或 用來減少去甲腎上腺素用量。當去甲腎上腺素劑量超過40或50ug/min時，通常 會加用

19、另一種血管加壓藥物。血管加壓素膿毒性休克時血管加壓素處于缺乏狀態。將血管加壓素作為一種激素替代治療已 被證明可以降低去甲腎上腺素的用量。隨機對照試驗表明，在去甲腎上腺素的基 礎上加用血管加壓素與血管加壓素單藥相比未能顯示任何生存效益或減少腎衰 竭。證據表明血管加壓素替代去甲腎上腺素作為一線藥物的作用仍然有限，但血 管加壓素仍然是去甲腎上腺素的首選輔助用藥。腎上腺素腎上腺素是由指南推薦的二線血管加壓藥。它具有強效的a-和B-腎上腺素能活 性，通過增加MAP來增加心輸出量和血管張力。但其使用受到心動過速、心律 失常及短暫乳酸酸中毒的風險限制。多巴胺在膿毒癥時不建議使用多巴胺，因其容易誘發快速性心律

20、失常及產生顯著的不良 臨床結局。苯腎上腺素（又作去氧腎上腺素）是一種通常用于膿毒性休克的純a-腎上腺素能激動劑，盡管其有效性和安全性 的數據有限。曾因去甲腎上腺素緊缺，一項多中心隊列研究發現苯腎上腺素可能 會增加膿毒癥患者病死率。在還沒有更多臨床證據出來之前，建議苯腎上腺素目 前僅用于膿毒性休克伴有明顯的快速心律失常時，或作為難治性血管擴張性休克 的輔助治療。血管緊張素II血管緊張素II最近被批準用于膿毒性休克。其激活血管緊張素1a型和1b型受體 后使平滑肌細胞內鈣離子水平增加，繼而促進血管收縮。最近的一項試驗表明， 在接受大劑量血管加壓藥的難治性血管擴張性休克的患者中，加用血管緊張素II 可

21、改善血壓。但是，關于血管緊張素II的安全性及其在難治性休克救治流程中的 精準作用尚待明確。正性肌力藥膿毒癥所致的心肌病或合并有休克狀態經液體復蘇后心輸出量仍不足的患者可 能需要加用正性肌力藥。膿毒性休克時關于理想的正性肌力藥選擇的數據有限， 但臨床上常常使用腎上腺素和多巴酚丁胺。對于膿毒性休克患者，研究發現使用 去甲腎上腺素+多巴酚丁胺與單獨使用腎上腺素相比，二者在病死率、副作用及 休克持續時間之間無顯著差異。有限的數據支持米力農和左西孟旦優于多巴酚丁 胺。如果使用正性肌力藥，應通過監測心輸出量、中心靜脈氧飽和度或其他能反 映組織灌注的指標變化來監測藥物的反應性。8 .糖皮質激素存在爭議糖皮質激素可以下調膿毒癥時激增的炎癥反應，并有助于改善膿毒癥相關的因皮 質抑制或糖皮質激素組織抵抗所導致的皮質功能不全。在膿毒性休克中，糖皮質 激素有助于減少血管加壓藥的使用，并減少休克的持續時間、呼吸機的使用及ICU 住院時間。然而，仍無確鑿證據表明糖皮質激素可改善臨床結局和患者生存。因此，如果液 體復蘇和血管加壓藥仍能足以恢復血流動力學穩定，則不推薦將其用于膿毒性休 克。而對于需要高劑量血管加壓藥支持的患者，則可將