1、合成抗菌藥合成抗菌藥 Synthetic Antibacterial Agents 第一節第一節 合成抗菌藥合成抗菌藥 Synthetic Antibacterial Agents 一、一、磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑（Sulfonamides and Antibacterial Synergists）v磺胺類藥物(Sulfonamides)，又稱為磺胺，是一類具有對-氨基苯磺酰胺結構的合成抗菌藥物。v其主要作用是通過抑制細菌繁殖達到抗菌的目的，而不是直接殺滅細菌。v這類藥物抗菌譜廣，對多種球菌，如腦膜炎球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及某些桿菌，如痢疾桿

2、菌、大腸桿菌、變形桿菌等都有抑制作用?？捎糜谥委熈餍行阅X炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、腸道及其它細菌性感染。 1. 磺胺藥物的發展磺胺藥物的發展v第一個時期：是在1945年以前，這個時期的研究工作主要著重于對磺胺結構以及取代基團對抗菌活性影響的研究。v在這一時期的藥物有： 磺胺醋酰（Sulfacetamide）通常用其鈉鹽，稱磺胺醋酰鈉 磺胺嘧啶（Sulfadiazine, SD） 磺胺甲嘧啶（Sulfamerazine） 磺胺二甲嘧啶（Sulfamethazine，SM2） 磺胺噻唑（Sulfathiazole，ST） 磺胺異噁唑（Sulfaisoxazole，SIZ）等?；前反柞；前粪奏?/p>

3、NN磺胺甲嘧啶NN磺胺甲氧嗪磺胺甲氧嘧啶磺胺地托辛N NOCH3NNOCH3NNOCH3OCH3CH3H2NSO2NHRCH3CORRv第二個時期：開始在20世紀50年代以后，研究的目的是改善磺胺類藥物的溶解度，減輕對腎臟的損害和降低副作用。v這一時期的藥物主要有： 磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine，SMP），半衰期為37小時，每天只需服一次，又稱為“長效磺胺”； 磺胺甲氧嘧啶（Sulfamethoxydiazine，SMD），半衰期為36小時； 磺胺地托辛（Sulfadimethoxine），半衰期為40小時； 磺胺多辛（Sulfadoxine），半衰期為150小時，

4、只需每周服用一次，稱為“周效磺胺”； 磺胺甲噁唑（Sulfamathoxazole，SMZ），半衰期為11小時，抗菌作用比較強，抗菌譜廣。2. 磺胺類藥物的構效關系磺胺類藥物的構效關系 v 1）對氨基苯磺酰胺結構是必要的結構。即苯環上的氨基與磺酰胺基必須處在對位，在鄰位或間位無抑菌作用。v 2）芳氨基的氮原子上一般沒有取代基，若有取代基則必須在體內易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基團，否則無效。v 3）磺酰胺基的氮原子上為單取代，大多為吸電子基團取代基，可使抗菌活性有所加強。吸電子基團可以是?；部梢允欠枷汶s環。N，N-雙取代化合物一般喪失活性。v

5、 4）苯環若被其它芳環或芳雜環取代，或在苯環上引入其它基團，抑菌活性降低或喪失。v 5）磺胺類藥物的酸性離解常數(pKa)與抑菌作用的強度有密切的關系，當pKa值在6.57.0時，抑菌作用最強。3. 抗菌增效劑抗菌增效劑 v抗菌增效劑是指抗菌藥物和其他藥物在一起使用時，所產生的治療作用大于二個藥物分別給藥的作用總和。v抗菌增效劑的類型有很多，作用機制也各不相同。v磺胺類藥物的抗菌增效劑主要是作用于葉酸合成途徑中的不同酶，在和磺胺藥物一起合用時，對細菌的代謝途徑產生雙重阻斷作用，從而使磺胺藥物的抗菌作用增強數倍或數十倍，同時對細菌的耐藥性也減少。v在研究一系列2，4-二氨基嘧啶類化合物時，發現乙

6、胺嘧啶（Pyrimethamine）能選擇性地同瘧原蟲的二氫葉酸還原酶（DHFR）結合，阻斷四氫葉酸的合成，從而干擾了瘧原蟲體內的生物合成，產生較好的預防瘧疾作用。v在研究乙胺嘧啶的構效關系時，合成了一系列乙胺嘧啶的類似物。其中一部分是將嘧啶環5位上的4-氯苯基置換成芐基衍生物，這些衍生物對細菌的二氫葉酸還原酶均表現出或強、或弱的抑制作用。當其5位為3，4，5-三甲氧基芐基取代時，得到甲氧芐啶（Trimethoprim，TMP），發現其對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具有廣泛抑制作用。 R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH

7、3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2v 美替普林抗菌作用比甲氧芐啶強34倍，與磺胺嘧啶合用有增效作用，兩者比例為1：1時增效最顯著。R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2美替普林（美替普林（Metioprim）R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2v 溴莫普林為溴取代甲氧基的甲氧芐啶的衍生物，對二氫葉酸還原酶的抑制作用比甲氧芐啶強3倍。對許多革蘭氏陽性菌和革蘭

8、氏陰性菌的抑制作用更強。在臨床上用于治療上呼吸道感染，嚴重慢性支氣管炎等癥，效果與許多抗生素相似或更強，為甲氧芐啶的更新換代品種。R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2溴莫普林（溴莫普林（Brodimoprim）R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2v 四氧普林的抗菌活性略低于甲氧芐啶，作用機制相類似。在歐洲廣泛被作為抗菌增效劑使用，與磺胺嘧啶合用可增效并延緩微生物

9、產生的耐藥性。R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2四氧普林（四氧普林（Tetroxoprim）4. 磺胺類藥物和抗菌增效劑的作用機制磺胺類藥物和抗菌增效劑的作用機制 v磺胺類藥物的分子大小和電荷分布與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸(PABA)極為相似，與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，生成無功能的偽二氫葉酸(eseudo dihydrofolic acid)，從而抑制細菌的生長繁殖。SSO2NH2RNOONCHHHOO0.24nm0.69nm0.23nm0.67nm磺胺類藥物對氨

10、基苯甲酸v 本品抗菌譜廣，抗菌作用強。半衰期約11小時，現多與抗菌增效劑甲氧芐啶合用，將磺胺甲噁唑和甲氧芐啶按5：1比例配伍，這種復方制劑被稱為復方新諾明，其抗菌作用可增強數倍至數十倍，應用范圍也擴大，臨床用于泌尿道和呼吸道感染外傷及軟組織感染，傷寒，布氏桿菌病等。H2NSNHONCH3OO磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑 （Sulfamethoxazole，SMZ）磺胺甲噁唑的合成磺胺甲噁唑的合成COOC2H5COOC2H5+CH3COCH3(1)C2H5ONa(2)H+CH3COCH2COCOOC2H5H2NOH.HClCOHH3CCOOC2H5NOH-H2ONOH3CCOOC2H5NH4OHNOH3

11、CCONH2NOH3CNH2NaOClNaOHH3COCHNSO2ClNaHCO3H3COCHNSO2NHNOCH3NaOHH2NSO2NNOCH3NaHClH2NSO2NHNOCH3v 本品與磺胺類藥物，如：磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用，可使其抗菌作用增強數倍至數十倍。甚至有殺菌作用。而且可減少耐藥菌株的產生。還可增強多種抗生素（如四環素、慶大霉素）的抗CH3ONa菌作用。NNOCH3H3COH3CONH2NH2甲氧芐啶甲氧芐啶 （Trimethoprim）甲氧芐啶的合成甲氧芐啶的合成NNOCH3H3COH3CONH2NH2OCH3H3COOCH3OCH3CH3OCH2CH2CNCH3ONaH3

12、COH3COH3COCH CCNCH2OCH3CNH2H2NNHHNO3CH3ONa3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制備三甲氧基苯甲醛的制備v方法一：OHOHCOOHHONaOH(CH3)2SO4OCH3OCH3COOHH3COCH3OHOCH3OCH3COOCH3H3CONH2NH2.H2OOCH3OCH3CONHNH2H3COK3Fe(CN)6NH4OHH3COOCH3OCH3CHOv方法二：OHOCH3CHOBr2HAc, HBrOHOCH3CHOBrCu, NaOHOHOCH3CHOHONaOH(CH3)2SO4H3COOCH3OCH3CHO二、喹諾酮類抗菌藥二、喹諾酮類抗菌藥 （Anti

13、microbial Quinolone Agents） v喹諾酮類(quinolones) 抗菌藥物是一大類具有1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸結構的化合物。v研究發現除喹啉酮以外的一些氮雜喹啉酮亦有抗菌活性，它們共同的基本結構是1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸，因此這一類藥物也可稱為吡酮酸類（Pyridonecarboxylic Acids）藥物。1. 喹諾酮類藥物的發展喹諾酮類藥物的發展 v 按化學結構分類，喹諾酮類抗菌藥可分為四類 ：NNH3CCOOHOCH3NNOOOCOOHCH3NNNCH3COOHONNNHNOFCOOHCH3萘啶酸類萘啶酸類(Naphthyridinic

14、Acides) 噌啉羧酸類噌啉羧酸類(Cinnolinic Acids) 吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinic Acid) 喹啉羧酸類喹啉羧酸類(Quinolinic Acids) 第一代喹諾酮類藥物第一代喹諾酮類藥物v第一個喹諾酮抗菌藥是在1960年偶然發現的，在合成氯喹衍生物的過程中，分離得到一個副產物，發現它具有抗菌活性對他進行結構修飾和改造，得到第一個具有中等抗革蘭抗菌活性的萘啶酸（NalidixicAcid），1963年作為治療尿路感染藥物上市。NNNNHNH3CCOOHONOCOOHCH3OONNOCOOHCH3OO奧索利酸西諾沙星吡哌酸第一代喹諾酮類藥

15、物NClOCOOHCH3NNH3COCOOHCH3NNNNOCOOHCH3HNNOCOOHCH3FNNOCOOHCH3HNFNNOCOOHHNFNOCOOHCH3FONNH3C吡哌酸環丙沙星萘啶酸氟甲喹氧氟沙星諾氟沙星第一代喹諾酮類藥物第二代喹諾酮類藥物第二代喹諾酮類藥物第二代喹諾酮類藥物v在喹諾酮類藥物的重要進展發生在1980年，在Kyorin公司的研究員將在吡哌酸中哌嗪與氟甲喹中6位氟組合得到諾氟沙星（Norfloxacin）。v諾氟沙星是第一個氟喹諾酮類藥物， 6位引入的氟原子后來被證明具有增加喹諾酮藥物與靶酶DNA聚合酶作用和增加進入細菌細胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加

16、強此類藥物的活性，使得在1980年后開發的喹諾酮藥物都保持此結構。NOCOOHCH3FNNH3C第二代喹諾酮類藥物培氟沙星依諾沙星氟羅沙星洛美沙星盧氟沙星NNCH3COOHOFNHNNNH3CNFFOCOOHFNFNFOCOOHCH3HNH3CNSNFOCOOHNH3CNSNFOCOOHNH3CCH3NM394v諾氟沙星的結構修飾(1)：v 在諾氟沙星的哌嗪環氮上增加一個甲基得到培氟沙星(Pefloxacin)，它比諾氟沙星的半衰期長2倍。v 諾氟沙星的萘啶酮類似物依諾沙星(Enoxacin)與諾氟沙星具有相似的抗菌活性，但其生物利用度明顯高于諾氟沙星。v 在諾氟沙星的分子中的哌嗪環引入甲基和

17、在8位引入氟原子得到氟羅沙星(Fleroxacin)和 洛美沙星(Lomefloxacin)。v 將1位氮上的乙基用環丙基取代得到環丙沙星(Ciprofloxacin)，它改善了對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的MIC值，在1987年在美國作為可以用在除泌尿道以外包括呼吸道等各種組織感染的藥物上市。v諾氟沙星的結構修飾(2)：v 氧氟沙星(Ofloxacin)是保留了第一代喹諾酮類藥物氟甲喹中的三環結構，可廣泛用于各種感染的第二個藥物。v 盧氟沙星是將氧氟沙星中的氧被硫取代得到藥物，盡管他的活性低于諾氟沙星，但是它的藥代動理學性質有了很大的改善。v NM394是與其他喹諾酮藥物2位結構不同的藥物，它的

18、抑菌活性與環丙沙星類似。第三代和第四代喹諾酮類藥物第三代和第四代喹諾酮類藥物HNNH3CNFOCH3OCOOHNNCOOHOFNNH2NH3CONNFNOH3COCH3COOHNOFCOOHCH3H2NONNFNH2OCOOHFHNCH3H3CNNNFOCOOHFFH2N加替沙星(Gatifloxacin)吉米沙星(Gemifloxacin)左氧沙星(levofloxacin)帕珠沙星(Pazufloxacin)司帕沙星(Sparfloxacin)妥蘇沙星(Tosufloxacin)NOCOOHFNOCH3HNHHssNOCOOHFNClH2NsFRS(Moxifloxacin)(Sitafl

19、oxacin)西他沙星莫西沙星第四代喹諾酮類藥物第四代喹諾酮類藥物第四代喹諾酮類藥物2. 喹諾酮類藥物的作用機理喹諾酮類藥物的作用機理 v 喹諾酮類抗菌藥物通過抑制細菌DNA螺旋酶(DNA gyrase)干擾細菌DNA的合成，導致細胞的死亡，而起到抗菌作用。圖17-2 DNA螺旋酶催化機制(A) DNA 螺旋酶四聚體與 DNA扭曲鏈結合， A亞基(黑色)被包裹在切斷的DNA鏈中(B)在B亞基部分的構象發生改變，這時在DNA中存在一個暫時雙連切斷(C) DNA片斷通過此切口 (D) DNA通過后，切口被封上 v近來發現喹諾酮類抗菌藥的另一個靶點為拓撲異構酶IV。 DNA螺旋酶和拓撲異構酶 IV兩

20、者都屬于同類的DNA酶，被稱為拓撲異構酶。拓撲異構酶IV也由四個亞基組成，即兩個 parC和兩個parE。v喹諾酮類抗菌藥以DNA螺旋酶和拓撲異構酶IV為靶點，通過與上述兩酶形成穩定的復合物，抑制細菌細胞的生長和分裂。3. 喹諾酮類藥物的構效關系喹諾酮類藥物的構效關系 v 喹諾酮類藥物對革蘭氏陰性(G-)菌和革蘭氏陽性(G+)菌，包括綠膿桿菌、厭氧菌和對抗生素耐藥的耐藥菌，淋球菌、衣原體、支原體等病原微生物均有作用，其作用的強弱取決于其化學結構。 NOOHOR5R6R7R8R112345678ABv 吡啶酮酸的A 環是抗菌作用必需的基本藥效基團，變化較小。其中3 位COOH和4位C=O與DAN

21、螺旋酶和拓撲異構酶結合，為抗菌活性不可缺少的部分。3位羧基被磺酸、乙酸、磷酸、異羥肟酸、磺酰胺、甲氧羰基等基團替代，或4-酮基用其它基團取代均導致抗菌活性消失。v B環可作較大改變，可以是并合的苯環(X=CH,Y=CH)、吡啶環(X=N,Y=CH)、嘧環 (X=N,Y=CH)等。 NOOHOR5R6R7R8R112345678ABv 1位N上的取代基對抗菌活性貢獻很大。烷基中以乙基或與乙基體積相似的氟乙基等取代時活性最強；脂環烴取代基中以環丙基取代為最佳，其抗菌活性大于N-乙基物；芳烴取代基中，以2,4-二氟苯基和4-羥基苯基為佳，對革蘭氏陰性菌的作用增強；當1位與8位成環產生光學異構體時，以

22、S-對映體活性為佳，氧氟沙星的S-對映體左氧氟沙星的抗菌活性為其R-異構體的兩倍。v 2位引入取代基，其活性減弱或消失；2位為氮原子時(如西諾沙星)，藥代動力學性能有改善，但其體外活性低于相應的 藥物(如奧索利酸)。NOOHOR5R6R7R8R112345678ABv 5位取代基中以氨基取代時活性最強，其他基團取代時，活性減少。5-氨基喹諾酮的體外抗菌活性遠高于環丙沙星。在多氟喹諾酮中，5位氨基取代也使體外抗菌活性增強。5位取代基的存在，從空間張力的角度可干擾4位羰基與靶位的結合，取代基體積越大這種干擾作用越強。所以抗菌活性減弱。但從電性效應的角度考慮，凡向其母核共軛鍵提供電子的取代基均使4位

23、羰基氧原子上的電荷密度有不同程度的提高，從而增加與靶位的結合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基對活性的影響為電性和立體因素的綜合表現。NOOHOR5R6R7R8R112345678ABv 6位引入氟原子使藥物與細菌DNA螺旋酶的結合力增大217倍。同時由于氟原子的親脂性，藥物對細菌細胞壁的穿透能力也增加了170倍。結果導致其抗菌活性戲劇性地增加約30倍。v 7位取代可增強抗菌活性。以取代或無取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元、六元雜環取代為好。哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗革蘭氏陽性菌的活性。NOOHOR5R6R7R8R112345678ABv 喹啉酮酸中，8位取代基以F為好， 其口服吸收

24、良好，體內活性更強；若8 位取代基為甲基、甲氧基和乙基時， 光毒性減少。若1位與8位間成環，產 生的光學異構體的活性有明顯的差異。v喹諾酮類藥物結構和藥物代謝之間也顯示一定喹諾酮類藥物結構和藥物代謝之間也顯示一定規律性：規律性：v7位的取代基的體積增大時，可以使其半衰期增加；v將8位以氮取代時，使生物利用度提高；v1位大的取代基存在可使分布體積增加。v喹諾酮類藥物分子中存在的羧酸基團和堿性官能團使這些化合物為兩性化合物，其 pKa在pH 6到8之間，這確保了這些化合物具有足夠的穿過各種組織的脂溶性，辛醇水在所有的pH 范圍內的分配系數在2.97.6。v 諾氟沙星及所有喹諾酮類藥物的結構中，3，

25、4位為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，不僅降低了藥物的抗菌活性，同時也使體內的金屬離子流失。v 本品抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌均有作用。NOOHOCH3NHNF諾氟沙星諾氟沙星 （Norfloxacin）v 諾氟沙星在室溫下相對穩定，但在光照可分解，得到7哌嗪環開環產物。在酸性下回流可進行脫羧，得到3脫羧產物。 NOHCH3H2NH2CH2CHNFOONOHCH3H2NFOONCH3NHNFO7哌嗪環開環產物之一 7哌嗪環開環產物之二 3脫羧產物諾氟沙星的合成諾氟沙星的合成FClNH2+H3COOOOOCH3CH3120130FClNHOCH3OOH3CO

26、150(C6H5)2OFClNHOOCH3OFClNOOCH3OCH3(CH3CH2)2SO4 NaOHHClFClNOOHOCH3NOOHOCH3NHNFNHHNNOOHOCH3ClNHN氯哌酸v經改進后采用硼化物與中間體7-氯-1，4-二氫-6-氟-1乙基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯形成鰲合物，利用4位羰基氧的P電子向硼原子的空軌道轉移的特征，增強誘導效應，激活7位氯原子并鈍化6位的氟原子。 FClNOOCH3OCH3FClNOOOCH3BF3-(CH3CH2)2OBFFNHHNFNNOOOCH3BFFHN NaOHHClFNNOOHOCH3HNv 環丙沙星為諾氟沙星分子中1位乙基被環丙基

27、取代所得的喹諾酮類抗菌藥。雖然抗菌譜與諾氟沙星相似，但對腸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、鏈球菌、軍團菌、金黃色葡萄球菌，脆弱擬桿菌等的最低抑菌濃度(MIC90)為0.008-2g/ml，這顯然優于其他同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。v 另外，對耐-內酰胺類或耐慶大霉素的病源菌也顯效，這使得環丙沙星在臨床上被廣泛使用。FNNOOHOHN環丙沙星環丙沙星 （Ciprofloxacin）環丙沙星的合成環丙沙星的合成ClFClCH3COClClFClCH3ONaOClClFClOHOAlCl3CH2(COOCH2CH3)2(CH3CH2O)2MgOCH3OCH3ClClFOOOH3CSO

28、3HOCH3ClClFOOCH(OCH2CH3)3OCH3ClClFOOOCH3NH2OCH3ClClFOONHFClNOOHONaHNaOHFNNOOHOHNNHHN環丙沙星另一種合成方法環丙沙星另一種合成方法FNNOOHOHNFClNOOHONHHNClOClFClHNOCH3O+OCH3ClClFOONHNaHNaOH環丙沙星口服后，生物利用度為38%60，血藥濃度較低，靜脈滴注可彌補此缺點，半衰期3.35.8小時，藥物吸收后體內分布廣泛。本品有口服制劑、針劑等多種劑型。v 左氟沙星為左旋體，其混旋體為氧氟沙星，也在臨床上使用。左氟沙星的抗菌作用大于其右旋異構體8128倍，這歸因于它們對

29、DNA螺旋酶的活性不同。v 左氟沙星較氧氟沙星相比的優點為：v (1) 活性是氧氟沙星的2倍。(2) 水溶性好，水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射劑。v (3)毒副作用小。為喹諾酮類抗菌藥己上市中的最小者。該藥的副反應發生率只有2.77%。NOOHFNNH3COHCH3O左氟沙星左氟沙星 （levofloxacin）左氟沙星的合成左氟沙星的合成NO2FFFNaOH/H2ODMSONO2OHFFClCH2COCH3NO2FFOCH3O(1)H2/Ni(2)HClONFFCH3（）NCOOCOOCH2CHCH3CH33NaBHONHFFCH3HH3COOOOOCH3CH3（）OFFCH3HNOO

30、CH3OHClCH3COOHOFFCH3HNOOHOOFFCH3HNOOOF2BNHNH3C(1)(2) 水解NOOHFNNH3COHCH3OBF3三、三、噁唑烷酮類抗菌藥噁唑烷酮類抗菌藥(Antibacterial Oxazolidinone Agents)v 由于病原菌對現有的抗菌藥物產生了耐藥性，因此尋找結構新穎、性能獨特的新結構類型的抗菌藥物倍受關注。近年來合成抗菌藥物的研究熱點包括噁唑烷酮類(oxazolidinones)等。v 早在1987年杜邦公司就已合成了噁唑烷酮類化合物Dup721和Dup105，體外研究沒有發現細菌對它們產生抗藥性，但在期臨床試驗中因毒性問題而被終止。美國普

31、強公司在Dup721的基礎上進行結構改造，成功開發了兩種新的噁唑烷酮類高效抗菌藥物：利奈唑胺(Linezolid)和羥哌噁酮(Eperzolid)，它們既可以口服，也可以注射。其作用機制與現有的抗菌藥物不同，是作用于細菌蛋白質合成的最早期階段。它們對革蘭氏陽性(G+)菌及耐藥腸球菌等的感染均有顯著療效。 v 本品通過選擇性結合細菌50s亞單位的23s核糖體核糖核酸上的位點，從而抑制細菌核糖體的翻譯過程，防止形成包含70s核糖體亞單位的起始復合物。臨床上主要用于多重耐藥的G+球菌感染。FONNOONHCOCH3利奈唑胺利奈唑胺 （Linezolid）利奈唑胺的合成利奈唑胺的合成FFNO2NFNH

32、2OOHN(i-Pr)2NEtFNO2NOFeHAcClCOOCH2PhONFHNCO2CH2PhBuLiNFNOOHOO+(R)-Glycidinyl butytrateClSO2CH3NFNOOOOSCH3OONaN3DMFNFNOOON3H2Ac2ONaOHFONNOONHCOCH35%Pd/C第二節第二節 抗結核藥物抗結核藥物Tuberculostaticsv抗結核藥物為能抑制結核分支桿菌的一類藥物，結核桿菌為一種有特殊細胞壁的耐酸桿菌，其細胞上富有類脂，具有高度的親水性，因此對醇、酸、堿和某些消毒劑高度穩定。依據抗結核藥物的化學結構將其分類為合成抗結核藥和抗結核抗生素。一、一、合成抗

33、結核藥物合成抗結核藥物（Synthetic Antitubercular Agents）v 合成抗結核藥主要包括異煙肼(Isoniazid)、對氨基水楊酸(Para-aminosalicylic Acid)、乙胺丁醇(Ethambutol hydrochloride)等。 COOHNH2OHNCONHNH2COOHNH2OHNCONHNH2對氨基水楊酸對氨基水楊酸異煙肼異煙肼帕司煙肼帕司煙肼v 1952年抗結核藥物研究的重點為合成具有-NH-CHS基團的化合物。氨硫脲為第一個得到具有抗結核活性的藥物，氨硫脲為4-乙酰氨基苯甲醛縮氨硫脲。v 為降低其肝臟毒性，將其氮原子從苯核外移到苯核上，得到了

34、異煙醛縮氨硫脲。NNHNH2SNHHOONNNHNH2S氨硫脲氨硫脲 (Thioacetazone)異煙醛縮氨硫脲異煙醛縮氨硫脲(Isonicotinaldehyde thiosemicarbazone)v 以異煙肼為先導化合物，進行了其結構與活性關系的研究，大量的煙醛、異煙醛及取代異煙肼的衍生物被合成，并且研究其抗結核活性，僅發現異煙腙具有其生物活性，但它在胃腸道中不穩定，釋放出異煙肼。因此，推斷異煙腙的抗結核活性可能來自于異煙肼本身。NHNNOOHOCH3異煙腙異煙腙v常見異煙肼與醛縮合生成腙藥用衍生物有異煙腙(Isoniazone)、葡煙腙 (Glyconiazide)、丙酮酸異煙腙鈣(

35、Pyruvic Acid calcium Ftivazide)。這些藥物的抗結核作用與異煙肼相似，但毒性略低，不損害肝功能。OHOOHHOONHNONNHNNOCaONHNOOCH3OOCH3N葡煙腙葡煙腙 丙酮酸異煙腙鈣丙酮酸異煙腙鈣 v異煙肼肼基上的質子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗結核活性，另一些衍生物則無抗結核活性。在N2取代的衍生物具有抗結核活性，而N1取代衍生物則無抗結核活性。所有的異煙肼衍生物其抗結核活性低于異煙肼。 NR3NNOR2R121R3=H,具有抗結核活性R3=alkyl,arakyl 不具有抗結核活性R1,R2=H,alkyl,arakyl具有抗結核活性v吡嗪

36、酰胺(Pyrazinamide)為在研究煙酰胺時發現的抗結核桿菌藥物，它為煙酰胺的生物電子等排體，其抗結核作用為煙酰胺的抗代謝物。v盡管吡嗪酰胺單獨作為抗結核藥物已出現耐藥性，但在聯合用藥中發揮較好的作用，吡嗪酰胺已經成為不可缺少抗結核藥物。 吡嗪酰胺吡嗪酰胺 NNNH2ONNH2ONNNHONNNHOClCH3CH3CH3ClCH3CH3(CH2)7CH3煙酰胺煙酰胺 v吡嗪酰胺結構與活性的關系：v1)具有足夠的親水性以確保其血漿中濃度使藥物在感染部位被釋放；v2)具有一定的親脂性以確保穿透結核菌的細胞；v3)具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的特點。v現已發現N-特丁基-5-氯-

37、吡嗪酰胺和N-2-(2-甲基葵基)-5-氯-吡嗪酰胺兩個化合物滿足上述標準。NNNH2ONNH2ONNNHONNNHOClCH3CH3CH3ClCH3CH3(CH2)7CH3N-特丁基特丁基-5-氯氯-吡嗪酰胺吡嗪酰胺 N-2-(2-甲基葵基甲基葵基)-5-氯氯-吡嗪酰胺吡嗪酰胺 吡嗪酰胺的代謝吡嗪酰胺的代謝v吡嗪酰胺口服吸收迅速，其代謝反應發生肝臟，有肝臟的微粒體中的吡嗪酰胺酶水解為吡嗪羧酸，再經黃嘌呤氧化酶氧化為5-羥基吡嗪羧酸。NNNH2ONNOHONNOHOHOv 抗結核活性的喹諾酮類藥物具有以下結構特征：v C1位環丙基取代，若進一步增加親脂性其抗結核活性降低；v C6、C8位的氟原

38、子取代，C8位也可為甲氧基取代；v C7位為雜環取代，通常為哌嗪和吡咯的衍生物。NFFOHOOR7R7=NHNR3R5R3=CH3,R5=HR3=R5=CH3R7=NNR1R2R1=CH3;R2=HR1=R2=CH3v二線抗結核藥物：乙硫酰胺(Ethionamide)v乙硫酰胺為異煙酰胺的類似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即為丙硫異煙胺(Prothionamide)，兩者對結核桿菌都具有較好的活性。v乙硫酰胺的作用機理與異煙肼類似，被認為是前體藥物，在體內經催化酶-過氧化酶氧化成具有活性亞砜化物。NNH2SCH2CH3NNH2SCH2CH2CH3乙硫酰胺乙硫酰胺 丙硫異煙胺丙硫異煙胺 v

39、異煙肼為前體藥物，它可被內源性的酶katG催化氧化所激活，可將異煙肼轉化為具有酰化能力的活性物質，在結核分支桿菌中的酶系統發揮作用。NCONHNH2異煙肼異煙肼IsoniazidNOHNNH2katG催化酶-過氧化酶NOHNOOHNONH2異煙酸異煙醛異煙酰胺NONNHNCONOOONOOOH酰化劑O2催化酶-過氧化酶與異煙肼反應生成物NONH-NH2NONH-N=CCOOHCH2CH2COOHNONH-N=CCOOHCH3NONH-NH-CCH3ONOOH+NH2NH2H2NHNCH3ONHHNCH3OH3CONHHNCH3OHOCH3O乙酰自由基肼異煙酸N-乙酰異煙肼雙乙酰肼乙酰肼異煙肼的

40、代謝途徑 v異煙肼可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡合，如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色，在pH7.5時，生成兩分子異煙肼與銅離子的螯合物。 NNNH2Cu+ONNH2ONH2NOCuNNv異煙肼在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時，可分解產生異煙酸鹽，異煙酰胺及二異煙酰肼等。NONH2NOOMNOHNNHNONONH-NH2AgNO3NOOH+Ag異煙酰胺異煙酰胺 異煙酸鹽異煙酸鹽 二異煙酰肼二異煙酰肼 異煙肼的合成路線異煙肼的合成路線NNOOHNONH-NH2CH3O2,V2O5H2ONH2NH2v 乙胺丁醇分子中含兩個手性碳，由于分子存在對稱性，故只有三個旋光異構體，

41、右旋體的活性是內消旋體12倍，為左旋體的200500倍，藥用為右旋體。v 鹽酸乙胺丁醇的作用機理雖未完全闡明，但普遍可接受的說法為鹽酸乙胺丁醇影響分枝桿菌細胞壁的合成，乙胺丁醇抑制阿拉伯糖轉移酶，導致AG和LAM的合成受阻。乙胺丁醇的耐藥性為由基因embAB調控的阿拉伯糖轉移酶的過渡表達所引起。,2 HClH3CHNNHCH3HOHHOH鹽酸乙胺丁醇鹽酸乙胺丁醇 （Ethambutol hydrochloride）乙胺丁醇的代謝乙胺丁醇的代謝v乙胺丁醇在體內兩個羥基氧化代謝為醛，進一步氧化為酸，晝夜內口服量一半以上以原形由尿排出，僅l015以代謝物形式排出。其代謝物均為失去抗結核活性。H CN

42、HCH2CH2NHCHCH2OHCH2CH3CH2CH3CH2OHH CNHCH2CH2NHCHCHOCH2CH3CH2CH3CHOH CNHCH2CH2NHCHCOOHCH2CH3CH2CH3COOH鹽酸乙胺丁醇的合成鹽酸乙胺丁醇的合成CH3CH2CHCH2OHNH2+COOHCCCOOHOHHHHOCH3CH2CHCH2OHNH2COOHCCCOOHOHHHHOKOHCH3CH2OHdl-d-d-dl-CH3CH2CHCH2OHNH2d-ClCH2CH3Cl2HClCa(OH)2HCNHCH2CH2NHCHCH2OHCH2CH3CH2CH3CH2OHHClHCNHCH2CH2NHCHCH2

43、OHCH2CH3CH2CH3CH2OH二、抗結核抗生素二、抗結核抗生素 （Antitubercular Antibiotics）v抗結核抗生素主要有: 氨基糖苷類的鏈霉素(Streptomycin)和卡那霉素(Kanamycin)； 大環內酰胺類的利福平(Rifamycin)、利福噴丁(Rifapentine)等； 其他類抗生素的環絲氨酸(Cycloserin)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷須)霉素(Capreomycin)等。1. 氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素v具有抗結核作用的氨基糖苷類抗生素主要有鏈霉素和卡那霉素，鏈霉素在1944年發現第一個氨基糖苷類抗生素，于1948年被闡明

44、其結構，鏈霉素由Streptomyces griseus的發酵液中分離得到。 OHOHOHNHONHHONHCH3OOH3CHOOHCOHOOHNH2NHH2NNHN-甲基葡萄糖鏈霉糖鏈霉胍鏈霉雙糖胺鏈霉素鏈霉素 v 至今還未發現鏈霉素在人體內的代謝物，其代謝主要涉及耐藥性的代謝。OOHOHNHONHHONHCH3OOH3CHOOHCOHOOHNH2NHH2NNHOHOHOHNHONHHONHCH3OOH3CHOOHCOHOOHNH2NHH2NNHOOHOHNHONHHONHCH3OOH3CHOOHCOHOOHNH2NHH2NNHNNNNOOHOHHHHHOPHOONH2PHOOHO腺苷轉移酶

45、磷酸轉移酶2. 大環內酰胺類抗生素大環內酰胺類抗生素 v大環內酰胺類抗生素的代表藥物為利福霉素(Rifamycins)，為由鏈絲菌(Streptomyces mediterranci)發酵產生的化學結構為27個碳原子的大環內酰胺，環內含一個萘核構成平面芳香核部分與立體脂肪鏈相連形成橋環。天然的有利福霉素A、B、C、D、E等物質。它們均為堿性，性質不穩定，僅利福霉素 B分離得到純品。OONHOOHOHHOOH3COCH3CH3OHCH3CH3OROH3CH3CH3CH3CR1CH=NCH=NNNCH3NN1234567891011121314151617181920212223利福霉素BR=-O

46、CH2COOHR1=H利福霉素SVR=-OHR1=H利福平R=-OHR1=利福米特R=-OCH2CON(C2H5)2R1=H利福定R=-OHR1=利福噴丁R=-OHR1=CH=NNNCH2CH(CH3)2v通過對天然利福霉素及其衍生物結構和活性關系的研究，得出如下規律： 1) 在利福霉素的6，5，17和19位應存在自由羥基。 2) 這些基團在一個平面上，并且對與DDRP結合有著十分重要的作用。 3) 利福霉素的C-17和C-19乙酰物無活性。 4) 在大環上的雙鍵被還原后，其活性降低。 5) 將大環打開也將失去其抗菌活性。 6) 在C-8上引進不同取代基往往使抗菌活性增加，亞胺基、肟、腙等取代

47、基的引入使抗菌活性顯著提高。v 利福平分子中含1，4-萘二酚結構，其酚羥基的酸性在pKa1.7，而哌嗪部分的堿性pKa在7.9。在堿性條件下易氧化成醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強酸中易在C=N處分解，成為縮合前的醛基和氨基哌嗪二個化合物。故本品酸度應在pH46.5范圍內。OONHOOHOHHOOH3COCH3CH3OHCH3CH3OOHOH3CH3CH3CH3CCHNNNCH3利福平（利福平（Rifampin）利福平在體內的代謝利福平在體內的代謝 OONHOOHOHHOOH3COCH3CH3OHCH3CH3OOHOH3CH3CH3CH3CCHNNNCH3OONHOOHOHHOOH3COCH3C

48、H3OHCH3CH3OOHOH3CH3CH3CH3CCHOOONHOOHOHHOHOH3COCH3CH3OHCH3CH3OOHH3CH3CH3CCHNNNCH33-醛基利福霉素SV去乙?；Ｆ嚼Ｆ降暮铣衫Ｆ降暮铣蒓HOHH3COHNHOTHFOHOH3CONHOHCHO(CH3)3CNH2利福霉素SVMnO2利福霉素SOHOH3CONHOCHO(CH3)3CNH2OHOHH3COHNHOCHO8-甲?；宥“防Ｃ顾鼐S生素CH2SO4NNH2NCH3OHOHH3COHNHONNNCH3利福平3. 其它抗結核抗生素其它抗結核抗生素 v其它抗結核的抗生素： 環絲氨酸：從鏈霉菌(stretom

49、yces orchidaceus)中分離出的二線抗結核藥物，天然的環絲氨酸為D-(+)-異構體。 卷曲霉素：由鏈霉菌(streptomyces capreolus)產生的抗分支桿菌的環狀多肽，它由四種活性成份A、B、A和B組成。 紫霉素：為蛋白質合成抑制劑，可特別作用于70S核糖體的mRNA上，可阻斷50S或30S核糖體之一或兩者鏈的增長。環絲氨酸的作用機理環絲氨酸的作用機理NHOOH2NONH3NHOH3NHOOCH3環絲氨酸D-丙氨酸COOHCCH3HH2ND-丙氨酸消旋酶COOHCCH3NH2HD-丙氨酸連接酶肽聚糖細胞壁H2NHCCH3COHNHCCH3COOHL-丙氨酸D-丙氨酸HN

50、OHNNHNHHNHNNH2OONHNHNHOH2NORONHNH2ONH2H卷曲霉素 IAR = OH卷曲霉素 IBR = HHNNHNHOOONHNHHOOOHOHNH2NONH2HNNH2ONHNOHNH2紫霉素臨床上使用A、B占90%以上的卷曲霉素，其副作用類似于氨基糖苷類抗生素，有顯著的腎毒性，適用于鏈霉素和異煙肼無效的病例。單獨使用易產生耐藥性。 第三節第三節 合成抗真菌藥合成抗真菌藥Synthetic Antifungal Agentsv真菌在自然界大量存在，大多數存在于土壤或動、植物尸體中，在有機物礦化過程中起到重要的作用。v真菌感染是一種常見病，分為淺表真菌感染和深部真菌感染

51、。發生在皮膚、粘膜、皮下組織被稱之為淺表層感染，侵害人體的粘膜深處、內臟、泌尿系統、腦和骨骼等為深部感染。 v早期的抗真菌藥物多為消毒防腐劑，由于具有較強的刺激性和無口服價值，現基本淘汰。目前臨床上使用的抗真菌藥物按結構可分為： 作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物； 麥角甾醇生物合成抑制劑-唑類抗真菌藥物； 麥角甾醇生物合成抑制劑-烯丙基胺和鯊烯環氧化酶抑制劑； 不影響膜上麥角甾醇的藥物。OHOHOHO早期代謝乙酰輔酶A早期異戊二烯生物合成途徑角鯊烯特比萘芬角鯊烯環氧化酶角鯊烯環氧化物羊毛甾醇（非功能性甾醇）人真菌兩性霉素細胞色素P450脫甲基酶唑類抗菌藥麥角甾醇（真菌功能性甾醇）膽固醇（人功能性甾

52、醇）甾醇生物合成途徑和抗真菌藥物作用靶點一、一、作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物（Agents on Ergosterol of Fungi Membrane）v作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物多為多烯類抗生素，從1951年至今已經發現由放線菌產生約有60多種烯類抗生素。v結構特點：其分子內都含有親脂大環內酯環，此環含有四、五、六或七個共軛雙鍵的發色團。且連有一個氨基糖，多烯類抗生素在水和一般有機溶劑中的溶解度較小。v代表藥物：制霉菌素A1（Nystatin A1）、那他霉素（Natamycin，Pimaricin）、兩性霉素B（Amphotericin B）、哈霉素（Ha

53、mycin）和曲古霉素（HachimycinTrichomycin）。OHOOHOHOHOHOHOHOHOOOHOONH2OHOOHOOHNH2OHOHOOOOHHOHOHOOHOH制霉菌素制霉菌素A1 那他霉素那他霉素 NH2OOHOHOHOHHOOOHOHOHOOHNH2OHOOHOOHOHONH2OOHOHOOHOOOOHOHHOOHOH2NOHOO哈霉素哈霉素 曲古霉素曲古霉素 OHOHCOOHOOHHOOHOOOOHOHOHOHOHOHH2Nv 兩性霉素B結構中有一氨基和羧基，故兼有酸堿兩性。多烯類抗生素主要用于深部真菌感染，此類抗生素與真菌細胞膜上的甾醇結合，損傷膜的通透性，導致細

54、菌細胞內鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。 兩性霉素兩性霉素B（Amphotericin B） 二、二、麥角甾醇生物合成抑制劑麥角甾醇生物合成抑制劑唑類抗真菌藥物唑類抗真菌藥物（Ergosterol Biosynthesis Inhibitors）v唑類抗真菌藥物是目前臨床上主要的治療真菌感染藥物。v優點：該類藥物代謝穩定，既可口服又可注射，對淺部真菌和深部真菌都有療效。v按結構分類：咪唑類和三氮唑兩類。 v咪唑類抗真菌藥物的代表藥物為噻康唑（Tioconazole）、益康唑（Econazole）、酮康唑（Ketoconazole）、奧昔康唑（Oxiconazole）和硫

55、康唑（Sulconazole）。 ClNNClClClClNNHOClClClNNOClClNNOClS克霉唑克霉唑 咪康唑咪康唑 益康唑益康唑 噻康唑噻康唑 v化學結構特點：多數可以看作為乙醇的取代物，其中羥基多為醚化，C-1與芳核直接相連，C-2與咪唑基聯結，因而C-1是手性碳，此類藥物應具有旋光性，但臨床使用的藥物多數為消旋體。 NClClNNOClClHClClNOONONNOClClClHSNN奧昔康唑奧昔康唑 酮康唑酮康唑 硫康唑硫康唑 v三氮唑的代表藥物：特康唑（Terconazole）、氟康唑（Fluconazole）和伊曲康唑（Itraconazole）。 ClClNNONN

56、NOOHFFNNNNNNOHClClONNNNNOHOONNN特康唑特康唑 氟康唑氟康唑 伊曲康唑伊曲康唑 v 唑類抗真菌藥物可抑制真菌細胞色素P-450。P-450 能催化羊毛甾醇14位脫-甲基成為麥角甾醇，唑類藥物抑制甾醇14-脫甲基酶，導致14-甲基化甾醇的積累，誘導細胞的通透性發生變化，膜滲透細胞的結構被破壞，繼而造成真菌細胞的死亡。v 唑類抗真菌藥物環上3位氮原子與血紅素輔基中3價鐵離子結合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。v 唑類抗真菌藥物的活性不僅可以通過和血紅素鐵離子結合的強度來評價，也可以通過1位氧原子上取代基對細胞色素的脫輔蛋白質的親和力來確定。v 鑒于人體內普遍存在P-450酶系，該類藥物也可以與人體內其他的P-450酶系的血紅蛋白輔基Fe原子配位結合，這是該類藥物存在一定肝腎毒性的重要原因。唑類抗真菌藥物的構效關系唑類抗真菌藥物的構效關系 v1、分子中的氮唑環（咪唑或三氮唑）是必須的，咪唑環的3位或三氮唑的4位氮原子與血紅素鐵原子形成配位鍵，競爭抑制酶的活性，當被其他基團取代時，活性喪失。比較咪唑和三氮唑類化合物可以發現三氮唑類化合物的治療指數明顯優于咪唑類化合物。v2、氮唑上的取代基必須與氮雜環的1位上的氮原子相連。v3、Ar基團上取代基中苯環的4位取代基有一定的體積和電負性，苯環的2