1、烯丙基化合物與親電試劑環(huán)化反應研究進展發(fā)展環(huán)狀化合物的高效合成方法對藥物分子、天然產(chǎn)物及其他功能有機分子的合成具有重要意義。近年來, 由Morita-Baylis-Hillman反應產(chǎn)物經(jīng)過簡單衍生所得到的一系列烯丙基化合物，在叔膦促進下可與一系列親電試劑發(fā)生環(huán)化反應, 由于具有原料簡單易得、反應條件溫和、且無需金屬參與等優(yōu)點, 同時為多種碳環(huán)及雜環(huán)化合物的合成提供了高效的新途徑, 受到了合成化學家的廣泛關(guān)注。本文根據(jù)環(huán)化反應的不同，對叔磷促進下Morita-Baylis-Hillman烯丙基化合物與親電試劑之間的環(huán)化反應進行介紹。關(guān)鍵詞：烯丙基化合物；親電試劑；環(huán)化反應近來, 由Morita

2、-Baylis-Hillman（MBH）反應產(chǎn)物經(jīng)過簡單衍生所得到的一系列烯丙基化合物, 包括烯丙基鹵代烴、烯丙基醋酸酯以及烯丙基碳酸酯, 引起了人們廣泛的研究興趣。叔膦作為親核有機催化劑作用下的有機新反應有著重要應用, 為其在有機合成中的應用開辟了新的領(lǐng)域1,2,3。烯丙基類化合物在叔膦的作用下可以原位形成烯丙基磷葉立德中間體(Scheme 1), 該中間體與叔膦對缺電子聯(lián)烯親核加成所形成的兩性離子中間體在結(jié)構(gòu)上具有較大相似之處, 并具有豐富的化學反應性, 能作為一種很好的C3及C1合成子，與一系列親電試劑發(fā)生多種類型的環(huán)化反應。Scheme 1烯丙基類化合物在叔膦的作用下可以原位形成烯丙基

3、磷葉立德中間體1.叔膦促進下 MBH烯丙基化合物與親電試劑的3n環(huán)化反應1.1 MBH烯丙基化合物與親電試劑的32環(huán)化反應 2003年, 陸熙炎等4首次報道了MBH 烯丙基化合物與活化烯烴的 32 環(huán)化反應。研究發(fā)現(xiàn)，在三苯基膦的催化下, 且K2CO3 存在的條件下, 烯丙基溴化物及烯丙基醋酸酯與馬來酰亞胺、, -不飽和酮等活化烯烴能發(fā)生32環(huán)化反應, 生成相應的環(huán)戊烯衍生物; 而對于烯丙基碳酸酯, 由于其可以在叔膦的作用下原位生成叔丁氧基負離子, 因此不需要外加堿就能發(fā)生該反應，可能反應機理如 Scheme 2 所示, 首先叔膦與烯丙基化合物作用, 經(jīng)過相應的轉(zhuǎn)化原位生成烯丙基磷葉立德中間體

4、 42, 該中間體以 -位碳負對活化烯烴親核進攻得到中間體 43A,隨后發(fā)生分子內(nèi) Michael 加成及叔膦催化劑的消除, 得到環(huán)化產(chǎn)物. 此外, 葉立德中間體 42 還能以 -位碳負對活化烯烴親核進攻, 經(jīng)過相似的轉(zhuǎn)化, 生成另一種少量得到不同區(qū)域選擇性的產(chǎn)物。Scheme 2 烯丙基化合物與馬來酰亞胺與, -不飽和酮活化烯烴32環(huán)化反應機理 隨后, Feng等對該反應的活化烯烴底物進行了進一步的拓展, 實現(xiàn)了叔膦催化下, 烯丙基碳酸酯與雙氰基活化烯烴的32環(huán)化反應, 高效合成了多取代的環(huán)戊烯衍生物5。重要的是, 該反應取得了與上述32環(huán)化反應相反的區(qū)域選擇性結(jié)果，如Scheme 3所示。

5、這是因為由于葉立德中間體的空間位阻不利于-位碳負對活化烯烴親核進攻, 只能區(qū)域選擇性地以 -位碳負對其加成, 從而得到不同區(qū)域選擇性的產(chǎn)物。Scheme 3烯丙基碳酸酯與雙氰基活化烯烴的32環(huán)化反應機理近來, Deng等人6 以靛紅衍生的雙氰基活化烯烴為原料, 同樣實現(xiàn)了與烯丙基碳酸酯的3+2環(huán)化反應, 以較高的區(qū)域選擇性及立體選擇性合成了羥吲哚螺環(huán)戊烯衍生物。同時, Zhong等7利用天然氨基酸衍生的雙功能手性叔膦催化劑, Barbas 等8利用手性雙膦催化劑, 分別完成了該反應的不對稱轉(zhuǎn)化, 并取得了優(yōu)秀的對映體選擇性。上述由氨基酸衍生的雙功能手性叔膦催化劑具有優(yōu)秀的催化活性, 將其結(jié)構(gòu)稍

6、作修飾, Zhong等9還實現(xiàn)了烯丙基碳酸酯與馬來酰亞胺的不對稱32環(huán)化反應, 以較高的對映體選擇性合成了雙環(huán)環(huán)戊烯衍生物。1.2 MBH烯丙基化合物與親電試劑的36與34環(huán)化反應在報道了烯丙基化合物的32環(huán)化反應后, Du等 10發(fā)現(xiàn), 其還可以與托品酮發(fā)生36環(huán)化反應.在叔膦的催化下及 K2CO3 存在的條件下, 烯丙基溴代烴、烯丙基氯代烴、烯丙基醋酸酯及烯丙基碳酸酯, 可以順利地與托品酮 49 發(fā)生36環(huán)化反應, 生成橋環(huán)化合物。叔膦與烯丙基化合物作用原位形成烯丙基磷葉立德中間體, 該中間體以 -位或 -位碳負離子對托品酮親核進攻得到中間體, 隨后經(jīng)過分子內(nèi) Michael 加成及叔膦催

7、化劑的消除, 生成環(huán)化產(chǎn)物。由于 -位或 -位碳負離子對托品酮親核進攻所形成的產(chǎn)物構(gòu)型相同, 因此這兩種反應方式都存在可能性。2009年, Zheng等11報道了叔膦催化下, 烯丙基碳酸酯與香豆靈酸酯的3 4環(huán)化反應, 高度區(qū)域選擇性地合成了雙環(huán)3.2.2壬二烯衍生物。機理上, 首先叔膦與烯丙基碳酸酯作用, 經(jīng)過一個加成-消除-去質(zhì)子的過程, 原位生成烯丙基磷葉立德中間體, 隨后以-位碳負對香豆靈酸酯親核加成得到中間體, 接著發(fā)生分子內(nèi) Michael 加成及叔膦的消除, 得到環(huán)化產(chǎn)物。對于反高區(qū)域選擇性主要由于基團的空間效應。一方面, 烯丙基磷葉立德只能以 -位碳負對香豆靈酸甲酯親核進攻,

8、另一方面, 在隨后的分子內(nèi) Michael 加成反應中, 只能以該的模式進行。2. 叔膦促進下 MBH 烯丙基化合物與親電試劑的14環(huán)化反應 在叔膦催化下, 烯丙基化合物除了作為C3 合成子,參與3n環(huán)化反應, 還可以用作 C1 合成子, 參與14環(huán)化反應。2010 年, Chen等12首次報道了叔膦催化下, 烯丙基碳酸酯與 , -不飽和酮的14環(huán)化反應,以高度的區(qū)域選擇性與立體選擇性合成了多取代的二氫呋喃衍生物(Scheme 3)。結(jié)合前述32環(huán)化反應機理, 提出了如下反應機制, 首先叔膦與烯丙基碳酸酯作用, 原位生成烯丙基磷葉立德中間體42, 受基團空間位阻的影響, 該中間體區(qū)域選擇性地以

9、 -碳負對 , -不飽和酮67親核進攻, 生成烯醇負離子69, 隨后發(fā)升1,3-氫遷移得到中間體70, 70 經(jīng)分子內(nèi) SN2'反應得到環(huán)化產(chǎn)物68, 并消除膦催化劑。Scheme 3烯丙基碳酸酯與 , -不飽和酮的14環(huán)化反應機理Tian等13研究發(fā)現(xiàn), , -不飽和亞胺同樣可以與烯丙基碳酸酯發(fā)生14環(huán)化反應, 高度立體選擇性地生成二氫吡咯衍生物。并且只有無取代的烯丙基碳酸酯才能發(fā)生14環(huán)化反應, 對于芳基取代的烯丙基碳酸酯則與, -不飽和亞胺發(fā)生32環(huán)化反應。Xie等14研究發(fā)現(xiàn), 在叔膦催化下, 烯丙基碳酸酯與硫代磷酰基水楊亞胺可以發(fā)生14環(huán)化反應, 以較高的收率及立體選擇性生成

10、苯并二氫呋喃衍生物。有關(guān)14環(huán)化反應的不對稱轉(zhuǎn)化, 最近也得到了較好的發(fā)展15。Zhang等16利用具有聯(lián)萘骨架的雙功能手性叔膦催化劑, 實現(xiàn)了烯丙基碳酸酯與1,1-雙氰基共軛二烯烴及靛紅衍生的 , -不飽和酮的14環(huán)化反應, 以較高的收率及優(yōu)秀的對映體選擇性合成了多取代的環(huán)戊烯衍生物(Scheme 4)。.Scheme 4 烯丙基碳酸酯與1,1-雙氰基共軛二烯烴及靛紅衍生的 , -不飽和酮的14環(huán)化反應3. 結(jié)論與展望綜上所述, 叔膦促進下兩種親電試劑之間的環(huán)化反應, 已成為高效構(gòu)建不同碳環(huán)及雜環(huán)化合物的重要方法。由于這類反應大都具有原料簡單易得、反應條件溫和、無金屬試劑參與、立體選擇性好等

11、優(yōu)點,該課題已成為一個研究熱點, 涌現(xiàn)了大量高效的合成新反應。其中MBH 烯丙基化合物及缺電子烯烴成為人們廣泛研究的對象, 在叔膦的促進下, 烯丙基化合物表現(xiàn)出豐富的化學反應性, 可以與不同親電試劑實現(xiàn)多種類型的環(huán)化反應。從機理上而言,首先膦對活性較高的親電試劑MBH 烯丙基化合物進行親核加成, 產(chǎn)生兩性離子活性中間體, 隨后再與另一種親電試劑串聯(lián)環(huán)化, 從而實現(xiàn)環(huán)狀化合物的合成17。因此, 一方面設計合成新的活性較高的親電試劑, 能在叔膦促進下, 產(chǎn)生結(jié)構(gòu)新穎的兩性離子中間體, 從而實現(xiàn)與已有親電試劑新的環(huán)化反應; 另一方面尋找新的親電試劑, 實現(xiàn)與已有兩性離子中間體新的環(huán)化反應, 如此能更

12、好地豐富叔膦促進下兩種親電試劑之間的環(huán)化反應類型。參考文獻1Lu, X.; Zhang, C.; Xu, Z.et al. Reactions of electron-deficient alkynes and allenes under phosphine catalysisJ Acc. Chem. Res. 2001, 34, 535-5442 Methot, J. L.; Roush, W. R. Nucleophilic phosphine organocatalysis JAdv. Synth. Catal. 2004, 348(9-10), 1035-10503 唐謙, 涂愛平,

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