1、瓜氨酸血癥診療指南概述瓜氨酸血癥分為瓜氨酸血癥I型 (ctoullhem宜，Citrl )和瓜氨酸血癥H型，均屬于常染色體隱性遺傳的尿素循環障礙性疾病。瓜氨酸血癥I型是由于精氨酸 琥珀酸合成酶(arghhosucchatesyn-thetase, ASS)基因突變所致，ASS1基因(定出現高氨血癥，瓜氨位在9P34.11)突變使酶的功能缺陷，導致氨在體內蓄積, 酸及其他尿素循環的副產物在血液、 尿液及腦脊液中蓄積，引起一系列的毒性損 害，造成驚厥甚至昏迷等一系列臨床表征，嚴重時導致腦水腫危及生命。瓜氨酸血癥H型是由于編碼希特林蛋白(Citrh)的SLC25Al3基因(定位在7q2L3)突變所致

2、，引起尿素循環及 NADH的轉運障礙和相關代謝紊亂。成 人發病患者稱為成人發作的瓜氨酸血癥n型(adukonseteitiullhem Htype II, CTLN2) , 1歲內發病則稱為citrii缺陷導致的新生兒肝內膽汁淤積癥(neonatal htrahepaticcholeslasiscausedbycitrindeficfency, N E C D ), 二者為 C irh 缺乏癥 不同年齡的兩種不同表型。本文將以瓜氨酸血癥n型為例進行介紹。病因和流行病學瓜氨酸血癥n型是由于編碼希特林蛋白(Cilrh)的SLC25Al3基因(定位在 7q21.3)突變導致的常染色體隱性遺傳病。希特

3、林蛋白的功能主要是作為線粒體內 膜上天冬氨酸冷氨酸的載體，參與一系列的生物反應過程，將線粒體內天冬氨酸與 胞質中谷氨酸、質子交換，向胞質提供天冬氨酸參與尿素、蛋白質和核甘酸合成。 同時，作為蘋果酸沃冬氨酸穿梭的一員，將胞質中還原型煙酰胺腺噂吟二核甘酸(NADH )運至線粒體，向線粒體內提供充足的NADH ,同時維持線粒體與胞質之間 NADH比例的平衡。SLC25Al3基因突變可影響希特林蛋白的活性，由線粒體轉運 到胞質的天冬氨酸減少，導致胞質內天冬氨酸缺乏，尿素循環受阻、瓜氨酸蓄積； 同時導致胞質內NADH /NAD*升高，從而引發各種代謝紊亂如抑制糖酵解、糖異 生，干擾蛋白質及核酸合成，同時

4、抑制脂肪酸氧化、促進脂肪合成。瓜氨酸血癥H型在亞洲I、北美和歐洲均有報道，而患者主要分布在東亞地區。原創內容侵權必究在日本人群中，SLC25Al3基因純合子突變頻率約1/19,000,與NICCD發病率一致， CTLN2的發病率為1/2300001/L00000o有報道估計在我國南方SLC 25Al3基因純合子突變頻率約1B200,而在我國北方約1X3,500,000,南方比北方的發病 率高。臨床表現NHCD患兒于出生后至數月內發病。發病年齡多在2月齡內，很少晚于5月齡。最常表現為出生后黃疸持續不退伴或不伴大便顏色淺淡，肝臟輕度腫大或無明顯腫大。Nk CD還有其他多種非特異臨床表現，包括喂養困

5、難、生長發育 遲緩、腹瀉、低血糖、凝血時間延長等。大多數 NECD患者上述癥狀及體征在 6個月至1歲左右可自然緩解或經過飲食結構調整和藥物治療緩解，其中少部分的N1CCD患者在青春期以后發展為 CTLN2oCTLN2大部分是在成人后發病。通常在飲酒、攝入甜食、服用某些藥物或感染 后突然出現高氨血癥所致的澹妄，意識混亂等精神異常表現，嚴重者易與肝性腦昏 迷混淆。嚴重的CTLN2病情發展急劇，得不到正確治療可危及生命。患 者多為消瘦體形，大部分患者有明顯的飲食偏好，嗜食豆類、高蛋白、高脂食物，而 厭食高糖類。 輔助檢查1 .常規生化血清總膽紅素和直接膽紅素升高；轉氨酶水平輕度升高，血清總膽汁 酸顯

6、著升高；血清總蛋白和白蛋白水平降低、甲胎蛋白水平顯著升高；低血糖、高脂 血癥、半乳糖血癥、凝血功能輕度異常等。2 .血串聯質譜分析 瓜氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸水平增高， 部分患者僅有瓜氨酸增高，可伴有多種酰基肉堿增高。3 .尿氣相質譜分析 半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸和 4-羥基苯乳酸、4聾基 苯丙酮酸增高。4 .肝臟組織病理顯著改變為肝脂肪變性，可見彌散肝細胞微泡或大泡狀脂 肪變性，毛細膽管內有膽汁淤積甚至小膽栓形成， 輕到中度纖維化，個別患者可 見肝門處淋巴細胞浸潤及肝巨細胞轉化。5 .基因檢測 檢測到兩個SLC25Al3等位基因均有致病性變異即可確診本病。6 .肝組織中C it

7、m蛋白表達水平患者的肝組織中C ilrii蛋白表達水平降低。診斷1 .NECD的診斷目前國內外尚無公認的NECD臨床、生化診斷標準。1歲以內起病，臨床以黃疸為主要表現，血生化提示血清總膽紅素和直接膽紅素升 高，血瓜氨酸等多種氨基酸升高的患者應考慮 NHCD的可能，結合 SLC25A13 基因突變分析被認為是確診NHCD的可靠手段。患者的兩個 SLC25Al3等位基 因均有致病性突變即可確診本病。2 .CTLN2的診斷 目前尚無有關CTLN 2的診療指南。CTLN2的診斷可參考 以下幾點：喜食富含豆類、高蛋白質和高脂的食物，厭食富含糖類的食物；一般 營養狀況差，BMI明顯偏低；臨床表現為發作性神

8、經精神系統癥狀；實驗室檢查 顯示高瓜氨酸血癥和高氨血癥；肝活組織檢查常表現為脂肪肝；基因檢測為 SLC25A13位點突變。鑒別診斷對于NHCD患兒，除了與嬰兒肝炎綜合征中感染相關的疾病及肝外膽道梗阻 （如先天性膽道閉鎖、膽總管囊腫）相鑒別外，還需要與其他引起肝內膽汁淤積的疾 病加以鑒別；對于CTLN2,需與各種原因肝硬化所導致的肝性腦病、瓜氨酸血癥 I型等疾病相鑒別。1 .進行性家族性肝內膽汁淤積癥包括I型、n型和in型。臨床表現相似，但一般來講，該病一般不會有氨基酸異常、低血糖、血清蛋白降低。此外，該病I型和 n型的谷氨酰轉肽酶水平正常也是鑒別要點。還可進行基因分析鑒別。2 .Abg辿 綜合

9、征 該病可表現為膽汁淤積，是累及多系統（肝、心臟、腎、椎 骨、眼等）的常染色體顯性遺傳病。有特殊面容及其他多系統的特征性改變，肝臟 穿刺（肝內膽管發育不良）及基因檢測可確診。3 .先天性膽汁酸合成障礙 可表現為新生兒期即可出現的膽汁淤積，但該病不會 有低血糖、甲胎蛋白顯著升高、血清蛋白降低及氨基酸代謝異常等特點，血清膽汁 酸水平正常或極低以及膽汁酸成分分析有助于鑒別。4 .瓜氨酸血癥I型主要與精氨酸琥珀酸合成酶（a rg h ho succ hate synthetase,ASS）基因突變有關，其血液中瓜氨酸水平升高更明顯，基因檢測確定為ASS1基因突變。治療1 .NECD的治療主要包括飲食調

10、整和對癥治療。NECD患兒需改用無乳糖配方奶 和（或）強化中鏈三酰甘油（MCT）的治療奶粉。同時補充脂溶性維生素（包 括維生素A、D、E、K）。熊去氧膽酸可用于利膽。大部分患者預后良好，癥狀可在 1歲內緩解，個別患者預后不良。2 .CTLN2的治療（1）飲食治療：適當降低糖類在總熱量的占比、適當提高蛋白和脂類的占比； 如血氨明顯升高者，則需要控制蛋白質的攝入量。（2）補充丙酮酸：丙酮酸鈉可通過乳酸脫氫酶反應將細胞質內的 NADH氧化為 NAD + ,為三竣酸循環的底物提供能量，同時改善 Cirh缺乏所導致的氧化應激。有 個案報道顯示口服丙酮酸鈉（4.58g/H）可減少CTLN2患者高氨血癥發作

11、。（3）腦病發作時治療：由CTLN2的代謝特點可知，飲酒、含糖食物及某些藥物 可誘發或加重CTLN2患者的臨床癥狀。常規治療肝性腦病的方法，如高糖類、低蛋白 飲食以及輸注富含高糖的溶液，均不能用于CTLN2患者的治療。精氨酸能改善 高氨血癥和瓜氨酸血癥，可能對治療CTLN2有效。（4）肝臟移植：肝移植是目前公認對本病最有效的治療方法。可以預防高氨血癥導致的相關腦病出現，糾正代謝紊亂，改善嗜好高蛋白的飲食習慣。成人后發病臨床表現為發作性神經精神系統癥 狀、高瓜氨酸血癥和高氨血癥、肝 活組織檢查提示為脂肪肝懷疑CTLN2有雙等位基因突變確定診斷表達減少或不表達確定診斷診療流程（圖18-1）1歲以內

12、起病臨床表現為黃疸、血生化提示血清總 膽紅素和直接膽紅素升高、血瓜氨酸 等多種氨基酸升高懷疑N1CCDSLC25A13基因檢測無C itrh蛋白分析正常考慮其他診斷 圖18-1瓜氨酸血癥II型診療流程圖參考文獻1D fez-FemandezC ,R ilfenachlV ,H ?berleJ.M utationshthehum anAighhosucchateS ynthetas e (ASS l)gene,in pactonpatients,coni m onchanges,andstmctuiakonsideiations.Hum M u 1at20l7,38 (5):47 W84.ooH IPatkHD ,LeeYW .M obcubigenetrsofcitmffinem felypes I and II .C IhChin A eta,2014,431:1-8.3 SahekiT,houeK,Tushin aA,etalC iirhdefciencyandcurinttreatm enteonceptM olG en elM etab,2010,100 (S uppll) :S 59