1、×××藥業有限公司現行文件奧美拉唑的生產工藝規程文件編號：SOP-MF-301-00起草人：技術員 起草日期： 年 月 日審閱人：車間主任 審閱日期： 年 月 日審核人：質保經理 審核日期： 年 月 日批準人：總經理 審批日期： 年 月 日執行日期： 年 月 日分發部門：質量保證部2份 生產技術部2份 設備部1份目錄1、 產品概述2、 原輔料、包裝材料質量標準及規格3、 化學反應過程4、 生產流程圖5、 工藝過程6、 中間體、半成品的質量標準和檢驗方法7、 技術安全與防火8、 綜合利用與三廢治理9、 操作工時與生產周期10、 勞動組織與崗位定員11、 設備一覽表及

2、主要設備生產能力12、 原材料、能源消耗定額和技術經濟指標13、 物料平衡 附錄附頁奧美拉唑的生產工藝規程一：產品概述（一）產品名稱1、 中文名稱：奧美拉唑 ，別名洛賽克2、 英文名稱：Omeprazole、Losec3、 化學名稱：5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基-亞磺酰基-1H-苯并咪唑4、 分子式：C17H19N3O3S5、 分子式量：345.426、 化學結構：7、理化性質：本品為白色至類白色結晶性粉末，無臭，遇光易變色，熔點156。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氫氧化鈉溶液中溶解。（二）臨床用途消

3、化性潰瘍出血、吻合口潰瘍出血。 應激狀態時并發的急性胃黏膜損害，和非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷； 亦常用于預防重癥疾病（如 腦出血 、嚴重創傷等）胃手術后預防再出血等； 全身麻醉或大手術后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。（三）藥理作用本品是近年來研究開發的作用機制不同于H2受體拮抗作用的全新抗消化性潰瘍藥。它特異性地作用于胃粘膜壁細胞，降低壁細胞中的氫鉀ATP酶的活性，從而抑制基礎胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氫鉀ATP酶又稱做"質子泵"，故本類藥物又稱為"質子泵抑制劑"。（四）包裝規格要求及儲藏包裝規格：膠囊劑：每個膠囊20。 注射液

4、：每支40。儲 藏：密閉，在涼暗，干燥處保存。二、原輔料、包裝材料質量標準及規格物料名稱編號規格標準編號質量指標特殊要求包裝規格項目指標2，3,5-三甲基吡啶B-0199.5%桶裝無水硫酸鎂B-027487-88-9 性狀外觀白色粉末 含量：98% 熔點()：1124(分解)；相對密度(水=1)：2.66；溶于水、乙醇、甘油 折光率：1.56 比重：2.66 三、化學反應過程主反應、副反應、輔助反應 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成 磺酸（4-3,5-二甲基-2-吡啶基）-甲酯的合

5、成 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亞甲基硫-1H-苯并咪唑的合成 奧美拉唑的合成四、生產流程圖（一）工藝流程圖簡圖物料過程流向（二）工藝流程圖磷鎢酸2,3,5-三甲基吡啶加熱攪拌二氯甲烷30H2O2萃取保溫90水合肼H2O2減壓蒸餾濃硫酸攪拌加熱冷卻乙酸乙酯萃取無水硫酸鎂干燥無水硫酸銅乙腈抽濾冷凍水碳酸鈉水二氯甲苯丙酮甲醇鈉2-硫基-5-甲氧基苯并咪唑異丙醇異丙醇氯仿甲磺酸酐氯仿無水硫酸鎂二氯甲烷甲醇鈉干燥洗滌保溫、攪拌冷卻冷凍抽濾回流抽濾冷凍濃縮攪拌加熱干燥萃取冷卻減壓蒸餾加熱攪拌干燥濃縮五、工藝規程（一）質量比：2,3,5-三甲基吡啶：磷鎢酸：30%過氧化氫

6、：水合肼：過氧化氫 =109:9:115：少量：過量2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:濃硫酸:65%濃硝酸:=54.8:0.21:0.232,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物:28%工業甲醇鈉:無水甲醇:二氯甲烷=49.2:0.26:0.71:0.874-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:氯仿:甲酸酐:異丙醇=43:2.13:67:0.54甲磺酸(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲酯:2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑:無水甲醇:工業甲醇鈉:丙酮=29.4:21.6:0.46:0.125:0.0525-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-亞甲基】1H

7、苯并咪唑:二氯甲苯:碳酸鈉:水:乙腈=16.5:1.19:10.6:0.64:0.18（二）工藝操作過程（1）、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（2）將2,3,5-三甲基吡啶（87.2g，0.72mol），磷鎢酸（7.2g,3.15mol）加到250mol三口燒瓶中，攪拌加熱至90，緩慢滴加30H2O2（92.2g，0.81mol），約2h滴加完畢，繼續保溫反應16h，反應完畢，加入少量水合肼使用過量的過氧化氫分解，然后減壓蒸餾，將水分竟可能除去，剩余物可直接用于硝化反應，如有必要，可以不進行減壓蒸餾，而是加入適量的二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂干燥，濃縮得96.6g白色固體產物（2）收入97.8

8、（2）、2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物 將化合物（2）（54.8g，0.4mol）加到500ml三口燒瓶中，緩慢倒入48ml濃硫酸，攪拌加熱至90，滴加70ml濃硫酸與82.6ml65%濃硝酸的混合液，1.5h滴加完畢，保溫反應5h反應完畢，冷卻至0，分出下層混酸層回用，上層物倒入冰水中，用5%碳酸鈉水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，分出有機相，無水硫酸鎂干燥，溶劑濃縮至干，得68.5g淡黃色固體（30），收率94.1%，mp：6971 （3）、2-甲氧基-2，,5-三甲基吡啶-N-氧化物（4）將化合物（3）（49.2g，0.27mol）和105ml 28的工業甲醇鈉溶液加到500m

9、l無水甲醇中，攪拌加熱至回流，反應3h，減壓蒸餾回收溶劑至干，冷卻至室溫，加入5碳酸鈉水溶液，調節PH至8，用100ml×2的二氯甲烷萃取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，濃縮回收溶劑至干，得13g黃色油狀物（1），無需精制可直接用于下一步反應。（4）、甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯（5）將上一步放映粗品（4）（43g,0.26mol）,400ml氯仿和甲磺酸酐67g（0.39mol）混合，攪拌加熱至回流，反應5h，回收氯仿，加入100mL異丙醇，濃縮至干，在加入100mL異丙醇，冷凍，抽濾得48g白色固體甲磺酸酯（5），HPLC（99.1），兩部收率為71.8，m

10、p:111112(5)、5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-亞甲基】1H苯并咪唑（6）化合物（5）（29.4g，0.12mol），2-硫基-5-甲氧基苯并咪唑（21.6g，0.12mol）與300mL工業甲醇鈉溶液，加畢繼續回流反應1h，反應完畢回收溶液，家務20ml丙酮，冷凍抽濾，得30.8g白色固體（6），收率78，mp:118119。（6）、奧美拉唑（1） 化合物（6）（16.5g,0.05mol）與165mL二氧甲苯混合，攪拌，用干冰冷卻至-20保溫反應2h，隨后加入碳酸鈉（10.6g，0.1mol）和200mL水，攪拌0.5h,分出有機成，并用200mLX3水

11、洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮，加入100mL乙腈，冷凍，抽濾，得14.4g白色粉末晶體。（三）重點工藝控制點崗位控制點控制項目頻數標準配料稱重品種，規格，數量1次/批SOP反應投料品種，數量1次/批SOP攪拌加熱時間，溫度，速度隨時/批SOP保溫時間，溫度1次/批SOP減壓蒸餾壓強，溫度1次/批SOP萃取品種，速度1次/批SOP干燥時間，速度1次/批SOP調節pH數量每次SOP濃縮時間每次SOP回流速度，時間每次SOP抽濾速度，時間每次SOP（四）異常情況處理機注意事項停水時,緊急切斷反應進料，應防止反應和各部壓力升高，及時撤壓。停水后，要防止設備超溫、超壓，應適當關小冷卻水出口閥(不要關死)，

12、供水恢復后緩慢開大進、回水閥，防止水急速進入，突然漲縮，損壞設備。-六、中間體和半成品質量標準和檢驗方法中間產品名稱質量標準檢驗方法2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物SOP-QA-301-01SOP-QC-301-012,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物SOP-QA-302-01SOP-QC-302-014-甲氧基-2，3,5-三甲基吡啶-N-氧化物SOP-QA-303-01SOP-QC-303-01甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-甲酯SOP-QA-304-01SOP-QC-304-015-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基）-亞甲基】1H苯并咪唑SO

13、P-QA-305-01SOP-QC-305-01七、技術安全與防火（包括勞動保護、環境衛生）（一）危化品的防護救治名稱理化性質危害性防護措施急救與治療磷鎢酸黃色結晶或白色粉末，無臭水溶液為強氧化劑，游離酸為強酸。與堿金屬、大多數常見金屬、金屬氧化物、強還原劑、碳酸鹽和氰化物接觸，性質不穩定。與硫酸、氨、脂肪胺、鏈烷醇胺、芳香胺、氨基化合物、有機酸酐、異氰酸酯、烯基氧化物、環氧氯丙烷不能配伍。腐蝕眼睛、皮膚和呼吸道、使人引起遲發幾小時的肺水腫高于NIOSH REL濃度或尚未建立REL，任何可檢測濃度下：自攜式正壓全面罩呼吸器、供氣式正壓全面罩呼吸器輔之以輔助自攜式正壓呼吸器。 逃生：裝有機蒸氣濾

14、毒盒的空氣凈化式全面罩呼吸器(防毒面具)、自攜式逃生呼吸器。皮膚接觸：脫去并隔離被污染的衣服和鞋。對少量皮膚接觸，避免將物質播散面積擴大。在醫生指導下擦去皮膚已凝固的熔融物。注意患者保暖并且保持安靜。眼睛接觸：如果皮膚或眼睛接觸該物質，應立即用清水沖洗至少20min吸入：移患者至空氣新鮮處，就醫。如果患者呼吸停止，給予人工呼吸。如果患者食入或吸入陔物質不要用口對口進行人工呼吸；可用甲。向閥小型呼吸器或其他適當的醫療呼吸器。如果呼吸困難，給予吸氧。食入：吸入、食入或皮膚接觸該物質可引起遲發反應，、確保醫務人員了解該物質相關的個體防護知識，注意自身防護。雙氧水無色透明液體，有微弱的特殊氣味。熔點:

15、-2(無水）沸點：158（無水）相對密度（水=1）：1.46爆炸性強氧化劑。過氧化氫與可燃物反應放出大量熱量和氧氣而引起著火爆炸。它與許多有機物如糖、淀粉、醇類、石油產品等形成爆炸性混合物，在撞擊、受熱或電火花作用下能發生爆炸。過氧化氫與許多無機化合物或雜質接觸后會迅速分解而導致爆炸，放出大量的熱量、氧和水蒸氣。濃度超過74的過氧化氫，在具有適當的點火源或溫度的密閉容器中，能產生氣相爆炸。吸入本品蒸氣或霧對呼吸道有強烈刺激性。眼直接接觸液體可致不可逆損傷甚至失明。口服中毒出現腹痛、胸口痛、呼吸困難、嘔吐、一時性運動和感覺障礙、體溫升高等。個別病例出現視力障礙、癲癇樣痙攣、輕癱。長期接觸本品可致

16、接觸性皮炎。呼吸系統防護：高濃度環境中，應該佩戴防毒面具。緊急事態搶救或逃生時，建議佩戴自給式呼吸器。眼睛防護：戴化學安全防護眼鏡防護服：穿相應防護服手防護：戴防護手套其他：工作現場嚴禁吸煙。工作后，淋雨更衣。注意個人清潔衛生。皮膚接觸：脫去污染的衣著，用大量流動清水沖洗。眼睛接觸：立即提起眼瞼，用大量流動清水或生理鹽水徹底沖洗至少15分鐘。就醫。吸入：迅速脫離現場至空氣新鮮處。保持呼吸道通暢。如呼吸困難，給輸氧。如呼吸停止，立即進行人工呼吸。就醫。食入：飲足量溫水，催吐。就醫。甲醇鈉白色無定形易流動粉末，無臭。甲醇鈉溶于甲醇、乙醇。甲醇鈉主要用于醫藥工業，有機合成中用作縮合劑、化學試劑、食用

17、油脂處理的催化劑等。甲醇鈉有危險特性：遇水、潮濕空氣、酸類、氧化劑、高熱及明火能引起燃燒。本品蒸氣、霧或粉塵對呼吸道有強烈刺激和腐蝕性。吸入后，可引起昏睡、中樞抑制和麻醉。對眼有強烈刺激和腐蝕性，可致失明。皮膚接觸可致灼傷。口服腐蝕消化道，引起腹痛、惡心，嘔吐，大量口服可致失明和死亡。慢性影響有中樞神經系統抑制作用。呼吸系統防護：可能接觸其粉塵時，應該佩帶防毒口罩。必要時佩帶防毒面具。眼睛防護：戴化學安全防護眼鏡。防護服：穿工作服(防腐材料制作)。手防護：戴橡皮手套。其它：工作后，淋浴更衣。單獨存放被毒物污染的衣服，洗后再用。保持良好的衛生習慣。皮膚接觸：脫去污染的衣著，用流動清水沖洗15分鐘

18、。若有灼傷，就醫治療。眼睛接觸：立即提起眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗至少15分鐘。就醫。吸入：脫離現場至空氣新鮮處。呼吸困難時給輸氧。呼吸停止時，立即進行人工呼吸。就醫。食入：誤服者立即漱口，給飲牛奶或蛋清。就醫。滅火方法：泡沫、砂土、二氧化碳。禁止用水乙腈無色透明液體，有類似醚的異香相對密度:0.786.熔點:-45.7°C.沸點：81.6°C.折射率:1.3441.閃點：°C，20°C時黏度0.35mPa.s.臨界溫度:274.7°C.臨界壓力:4.8332MPa.有毒，易燃，燃燒是有光亮火焰可與水，甲醇，醋酸甲脂，丙酮，乙醚，氯仿，四氯

19、化碳和氯乙烯混溶與水形成恒沸混合物 用途。主要用于溶劑大量用于C4餾分中組分中的分離：從植物油和魚肝油中分離提純脂肪酸；也是合成橡膠、樹脂、纖維、涂料以及制藥工業中良好溶劑此外，還可以用于合成乙胺、乙酸等，并在織物染料、和照明工業和香料工業中乙腈急性中毒發病較氫氰酸慢，可有數小時潛伏期。主要癥狀為衰弱、無力、面色灰白、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胸悶、胸痛；嚴重者呼吸及循環系統紊亂，呼吸淺、慢而不規則，血壓下降，脈搏細而慢，體溫下降，陣發性抽搐，昏迷。可有尿頻、蛋白尿等。嚴加密閉，提供充分的局部排風和全面通風。操作盡可能機械化、自動化。操作人員必須經過專門培訓，嚴格遵守操作規程。建議操作人員佩戴過

20、濾式防毒面具（全面罩）、自給式呼吸器或通風式呼吸器，穿膠布防毒衣，戴橡膠耐油手套。遠離火種、熱源，工作場所嚴禁吸煙。使用防爆型的通風系統和設備。遠離易燃、可燃物。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與氧化劑、還原劑、酸類、堿類接觸。搬運時要輕裝輕卸，防止包裝及容器損壞。配備相應品種和數量的消防器材及泄漏應急處理設備。倒空的容器可能殘留有害物。皮膚接觸：脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚。 眼睛接觸：提起眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗。就醫。 吸入：迅速脫離現場至空氣新鮮處。保持呼吸道通暢。如呼吸困難，給輸氧。如呼吸停止，立即進行人工呼吸。就醫。 食入：飲足量溫水，催吐。用1:5000高錳

21、酸鉀或5%硫代硫酸鈉溶液洗胃。就醫。（二）勞動保護1、根據工種的需要，供給產塵崗位人員工作衣、帽子、鞋子、手套、口罩等勞動保護品，并適當配備防塵設施2、機器和工作臺等設備的布置便于工人安全操作，通道寬度不得小于1米3、操作間溫濕度適合，通風設備良好4、潔凈室內一般照明的照度不低于300lax5、保證潔凈室內沒人每小時新鮮空氣量不少于40m³（三）技術安全1、車間一般生產區及潔凈區有應急燈及緊急出口2、生產區的人行道和車道必須平坦、暢通、夜間要有足夠的照明措施3、勞動廁所必須符合防火要求，并配備符合規定的消防設施和器材4、生產設備不準超溫、超壓、超負荷和帶故障運行5、為防止和小陳生產過

22、程中的傷亡事故，不想采取相應安全措施，進行安全培訓（四）安全防火防毒制度1.有毒有害物的防范措施 對可能產生泄漏的設備，管道在滿足工藝條件的情況下，盡量敞開布置。為防止布置在廠房內的生產裝置產生的有毒有害物積累，廠房內設計可靠的通風系統。2.火災、爆炸防范措施 裝置內的設備、管道、建構筑物之間保持一定防火間距。有火災爆炸危險場所的建構筑物的結構形式以及選用材料符合防火防爆要求，具有可燃氣體，易燃液體的生產裝置設防靜電接地系統。具有火災爆炸危險的生產設備和管道設計安全閥、爆破板、水封、阻火器等防爆阻火設施。另外在甲醇壓縮廠房、精餾泵房和罐區設有可燃氣體、有毒氣體報警器。八、綜合利用與三廢治理名稱

23、日產出量主要成分回收處理方法二氯甲烷二氯甲烷蒸餾甲醇鈉甲醇鈉蒸餾氯仿氯仿循環生產利用含甲醇的廢水甲醇經提純后可回用九、操作工時與生產周期工序工段操作工時（h）生產周期（h）加料第一步0.52152.5攪拌加熱0.5滴加2保溫反應16減壓蒸餾1萃取0.5濃縮干燥0.5攪拌加熱第二步110滴加1.5保溫反應5冷卻0.5分層0.5萃取0.5濃縮干燥1攪拌加熱第三步35.5減壓蒸餾1調節pH0.5干燥萃取1攪拌加熱第四步5濃縮至干17冷凍抽濾1攪拌加熱第五步24回流1冷凍抽濾1混合攪拌第六步0.55冷卻保溫2攪拌0.5濃縮干燥1冷凍抽濾1十、勞動組織與崗位定員崗位人員數量工作制度車間主任1白班技術員1

24、白班統計員1白班班長3三班倒操作人員6三班倒領料1白班十一、設備一覽表及主要設備生產能力序號設備名稱設備編碼型號技術規格數量材質生產廠家1輕質皮帶輸送機0101YQ12/170-10米/分1不銹鋼四川東華包裝食品機械公司2輸送機0104SS-31鋼江蘇常熟中藥機械廠3單擊除塵器0108PL-6005不銹鋼太倉市除塵設備總廠4多能提取罐0201直筒式3m33不銹鋼永川通用機械設備廠5三足式離心機0202SS-800-N2不銹鋼四川江北機械廠6提取液貯罐0203立式6m32不銹鋼永川通用機械設備廠7三效節能濃縮器0205SJN-20002000kg/h1不銹鋼浙江甌海制藥機械廠8浸膏計量罐0211立式1m31不銹鋼永川通用機械設備廠9高速離心噴霧干燥機0206GLZ-150150kg/h1不銹鋼錫山市噴霧造片干燥設備廠10不銹鋼粉碎機022530B-IV1不銹鋼上海遠東制藥總廠11微波干燥滅菌設備0229WHGM2D-51聚丙烯上海思安微波應用技術研究所12多向運動混合機1402HD-600400L1不銹鋼溫州制藥設備廠13漩渦式振蕩