1、降壓降蛋白 心腎同護(hù)纈沙坦CKD伴高血壓患者的優(yōu)選治療方案MCC批號DIO1712630 有效期2018-12-26，過期資料，視同作廢目錄 CKD患者多伴發(fā)高血壓，累及心腎，危害嚴(yán)重 RASi：CKD伴高血壓患者的基礎(chǔ)治療藥物 纈沙坦：CKD伴高血壓患者的優(yōu)選治療方案隨CKD進(jìn)展，疾病各期患者均受高血壓所累Am J Kidney Dis. 2008 Apr;51(4 Suppl 2):S30-7.GFR（mL/min/1.73m2）CKD各期高血壓患病率（%）1期2期3期4-5期24.824.434.841.249.684.689.691.297.5020406080100120100100

2、-9090-8080-7070-6060-5050-4040-3030圖示為1999-2004年間， 美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查（The National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）中，CKD各期高血壓的患病率。一方面高血壓顯著增加CKD患者ESRD風(fēng)險(xiǎn)KEEP研究（Kidney Early Evaluation Program, 腎臟早期評估計(jì)劃）共納入16129例受試者，平均年齡69歲，平均腎小球?yàn)V過率約為60ml/min/1.73m2。本研究旨在探討CKD患者收縮壓、舒張壓和脈壓水平與ESRD（End stage renal

3、 disease，終末期腎臟病）風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系ESRD比例(每千人年)Carmen A, et al. Arch Intern Med. 2012 January 9; 172(1): 41 47.進(jìn)展至ESRD的CKD患者，高血壓人群占很大一部分1614121086420130130-139140-1491506060-7475-89905050-6465-7980SBP, mmHgDBP, mmHgPP, mmHg另一方面CKD患者血壓越高，罹患CVD風(fēng)險(xiǎn)增加Ninomiya T, et al. Circulation. 2008; 118: 2694 - 701.11.742.653.3

4、512.623.775.220123456正常高血壓前期1級高血壓2級高血壓CVD風(fēng)險(xiǎn)GFR60GFR60來自日本的10項(xiàng)以社區(qū)為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)，共30,657名40-89歲之前無CVD或腎衰的受試者，平均隨訪7.4年，評估GFR下降與CVD風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。平均隨訪:7.4年趨勢：P0.001GFR與CVD風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性校正危險(xiǎn)比30CKD患者蛋白尿不僅會(huì)增加終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)，而且會(huì)增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)薈萃分析：納入21項(xiàng)研究共1,234,182例普通人群，平均隨訪2.3-11.6年，評估ACR對心血管死亡的影響心血管死亡2注：危險(xiǎn)比經(jīng)eGFR、年齡、性別、種族、CVD史、收縮壓、糖尿病

5、、吸煙和總膽固醇等因素校正。以ACR 5mg/g (0.6mg/mmol) 為參照，其危險(xiǎn)比設(shè)為1；圓點(diǎn)代表有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，三角形代表無顯著性終末期腎病1 薈萃分析：納入9項(xiàng)研究845,125例普通人群，和8項(xiàng)研究173,892例CKD高危人群，平均隨訪2.3-21.6年，評估ACR對終末期腎病的影響1. Gansevoort RT, et al. Kidney Int. 2011;80(1):93-104. 2. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Lancet 2010;375(9731):2073-81.注：危險(xiǎn)比經(jīng)年齡、性別、心血管

6、危險(xiǎn)因素等因素校正。以ACR5mg/g(0.6mg/mmol)為參照，其危險(xiǎn)比設(shè)為1；圓點(diǎn)代表有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，三角形代表無顯著性；ACR：尿白蛋白/肌酐比值危險(xiǎn)比(95% CI)1,0242566416410.52.55103001,000ACR(mg/gmg/mmol84210.5302.55103001,000(0.3)(0.6) (1.1)(3.4)(33.9)(113.0)ACR(mg/g)CKD合并高血壓患者的治療應(yīng)降血壓+降蛋白尿“雙管齊下”J Am Soc Nephrol 2007; 18:15401546.終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)與降低收縮壓和蛋白尿的關(guān)系收縮壓降低（mmHg）蛋白尿減少

7、（%）終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)比目錄 CKD患者多伴發(fā)高血壓，累及心腎，危害嚴(yán)重 RASi：CKD伴高血壓患者的基礎(chǔ)治療藥物 纈沙坦：CKD伴高血壓患者的優(yōu)選治療方案RASi有效降低CKD患者尿蛋白，效果優(yōu)于CCB篩選1990-2006年MEDLINE收錄的試驗(yàn)以及Cochrane中心注冊庫的RCT，RCT比較ARB與安慰劑、ACEI、CCB或ARB+ACEI對合并MAU或蛋白尿、伴或不伴糖尿病患者的療效。共納入49項(xiàng)試驗(yàn)中的6181例患者，包括72個(gè)隨訪1-4個(gè)月的比較組和38個(gè)隨訪5-12個(gè)月的比較組Kunz R, et al. Ann Intern Med 2008;148:30-48.0.57(

8、0.47-0.68)0.69(0.62-0.77)0.99(0.92-1.05)RR(95% CI)ARB vs 安慰劑ARB vs CCBARB vs ACEI340341638148972642915057064303373176340.66(0.63-0.69)0.62(0.55-0.70)1.08(0.96-1.22)0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2隨訪1-4個(gè)月隨訪5-12個(gè)月ARB vs 安慰劑ARB vs CCBARB vs ACEIRR(95% CI)ARB組(n)對照組(n)利于ARB組利于對照組各類降壓藥中：RASi比其它降壓藥物更有利

9、于腎病預(yù)后ACEI/ARB其他降壓藥RR of ESRD(95%) 有利于其他藥物所有試驗(yàn)(13)304 / 11065525 / 26024有利于 ACEI/ARB0.51.01.530mg/d)首選ARB、ACEI類降壓藥物2012KDIGO 慢性腎病評價(jià)和管理臨床實(shí)踐指南 糖尿病/非糖尿病CKD伴蛋白尿（300mg/24h或30-300mg/24h）患者使用ARB/ACEI治療2013ESH/ESC 高血壓指南 RASI較其他降壓藥更有效降低蛋白尿，適用微量蛋白尿和腎功能不全患者的降壓治療2014JNC 8非黑人的高血壓群體（包括合并糖尿病的高血壓患者）：ACEI類藥物、ARB類藥物、鈣

10、通道阻滯劑、以及噻嗪類利尿劑2016中國腎性高血壓管理指南CKD患者無聊是否合并糖尿病，推薦ACEI和ARB作為優(yōu)選降壓藥物，尤其出現(xiàn)蛋白尿后更佳推薦1.中國高血壓防治指南修訂委員會(huì). 中華高血壓雜志. 2011;19(8)701-7432. KDIGO. Kidney Int Suppl 2012;2:337-414. 3. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease4. Mancia G,et al.European Heart Jour

11、nal .2013;34, 2159-22195. James PA, et al. JAMA. 2014;311(5):507-20. 6.中華醫(yī)學(xué)雜志 2017,97（20）：1547-1555.權(quán)威指南推薦：RASI為CKD伴高血壓患者首選降壓藥物目錄 CKD患者多伴發(fā)高血壓，累及心腎，危害嚴(yán)重 RASi：CKD伴高血壓患者的基礎(chǔ)治療藥物 纈沙坦：CKD伴高血壓患者的優(yōu)選治療方案經(jīng)典的RAS抑制劑纈沙坦，高選擇性阻斷AT1受體，強(qiáng)效抑制RAS1.Ferrario CM. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2006;7(1):3-14.2.Sira

12、gy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.300001000085003000100005000100001500020000250003000035000纈沙坦坎地沙坦厄貝沙坦替米沙坦氯沙坦對AT1/AT2受體的選擇性血管緊張素血管緊張素I血管緊張素原血管緊張素原腎素腎素血管緊張素血管緊張素IIACE血管緊張素轉(zhuǎn)換酶血管緊張素轉(zhuǎn)換酶AT1受體受體AT2受體受體血管收縮血管收縮血管平滑肌肥厚血管平滑肌肥厚水鈉潴留水鈉潴留交感神經(jīng)激活交感神經(jīng)激活血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張參與細(xì)胞生長、參與細(xì)胞生長、修復(fù)與正常死亡修復(fù)與正常死亡ARB纈沙坦高品質(zhì)降壓：強(qiáng)效、平穩(wěn)、

13、長效纈沙坦降壓療效與氨氯地平相當(dāng)纈沙坦較氨氯地平更平穩(wěn)、長效控制24小時(shí)血壓1.Palatini et al. J Hypertens 2001;19(9):1691-1696.2.Palatini, et al. Eur J Clin Pharmacol 2002;57(11):765-70.690例輕至中度高血壓患者，治療4周 212例輕中度高血壓患者，治療12周Val-Perfect 研究：纈沙坦160mg較80mg繼續(xù)治療更強(qiáng)效降低患者血壓-15.6*-11.0*-4.6*-11.1*-8.9*-2.2&-18-16-14-12-10-8-6-4-20基線至10周基線至2周2周

14、至10周MSSBPMSDBP平均坐位血壓變化(mmHg)*P0.0001 vs 基線& P=0.0003 vs 治療2周*患者至少安靜休息5 分鐘，舒適地坐著，雙腳放置在地上，撐起手臂使上臂中段與心臟處在同一水平，在醫(yī)護(hù)人員幫助下測得的血壓Ningling Sun, et al. Experimental and therapeutic medicine. Published online on: Tuesday, January 17, 2017.基線血壓均值SD149.8 8.0 mmHg96.1 5.2 mmHg在纈沙坦80mg治療2周基礎(chǔ)上，160mg繼續(xù)治療8周降MSSBP/

15、MSDBP*15.6/11.1mmHgMARVAL研究：多中心、隨機(jī)、雙盲、活性藥物對照、平行組研究，291例2型糖尿病伴微量白蛋白尿（20-200g/min）患者（伴或不伴高血壓，平均58歲），隨機(jī)接受纈沙坦80-160mg或氨氯地平5-10mg治療，隨訪24周纈沙坦80-160mg較基線顯著降低微量白蛋白尿患者UAER 纈沙坦320mg較基線顯著降低蛋白尿患者UAER 降低微量白蛋白尿降低大量白蛋白尿44%*51%*DROP研究：隨機(jī)、雙盲、平行組研究，納入391例伴2型糖尿病及蛋白尿的高血壓患者（尿蛋白20-700g/min，平均57.6歲），經(jīng)安慰劑導(dǎo)入3周后，接受纈沙坦160mg治療

16、4周，第5-30周患者隨機(jī)接受纈沙坦160mg、320mg或640mg治療*與氨氯地平相比p0.001*與纈沙坦160mg治療4周時(shí)相比P0.001Viberti G, et al. Circulation. 2002;106(6):672-8.Hollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:19216.纈沙坦降低微量白蛋白尿和大量白蛋白尿，保護(hù)腎臟纈沙坦在中國批準(zhǔn)的使用劑量是80-160mg注：纈沙坦在中國的批準(zhǔn)適應(yīng)證為輕、中度原發(fā)性高血壓纈沙坦：延緩腎臟疾病進(jìn)展，降低主要事件風(fēng)險(xiǎn)肌酐倍增或ESRD發(fā)生率(%)對照組聯(lián)合纈沙坦組 42.6%P=0.04 時(shí)

17、間（月）KVT研究：多中心、前瞻、隨機(jī)、開放研究，納入293例日本高血壓(130/85mmHg)合并晚期CKD(血肌酐2.0mg/dl)患者，停止以前服用的ARB，根據(jù)情況換用其他降壓藥物，經(jīng)過4周導(dǎo)入期后，隨機(jī)分為常規(guī)治療(n=144)或常規(guī)治療+纈沙坦(n=149)，治療36個(gè)月。排除腎囊腫、終末期腎病(ESRD)、腎腫瘤、惡性高血壓。KVT 纈沙坦降低CKD伴高血壓患者肌酐倍增/ESRD發(fā)生率纈沙坦顯著降低心衰合并CKD患者的聯(lián)合死亡率和發(fā)病率Val-HeFT事后分析研究：對2916例基線合并CKD的心衰患者采用多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析，聯(lián)合死亡率和發(fā)病率定義為死亡、猝死復(fù)蘇，

18、因心衰住院，院外應(yīng)用靜脈正性肌力藥和血管擴(kuò)張劑4小時(shí)以上。1009080706050HR=0.86，95%CI 0.74-0.99，p=0.01纈沙坦（33.8%*）安慰劑組(38.1%*)月累計(jì)生存率（%）14%P=0.010 6 12 18 24 30 36Yasuda T,et al. Hypertension Research .2013; 36:240-246.Anand IS, et al. Circulation 2009;120(16):1577-84.纈沙坦是唯一擁有FDA批準(zhǔn)的高血壓、心衰及心梗后三個(gè)適應(yīng)癥的ARB注：纈沙坦在中國的批準(zhǔn)適應(yīng)為輕、中度原發(fā)性高血壓纈沙坦卓越的

19、心臟保護(hù)作用已得到多個(gè)大型臨床研究的證實(shí)：VALIANT研究：纈沙坦顯著降低心梗后高危患者死亡率25%N Engl J Med 2003;349:1893906.Val-HeFT研究：纈沙坦降低心衰患者聯(lián)合死亡率和發(fā)病率13.2%N Engl J Med 2001;345:1667-1675.纈沙坦：卓越的心臟保護(hù)作用，循證依據(jù)充分二者均發(fā)表于權(quán)威的NEJM雜 志1.Julius S, et al. Hypertension.2006;48(3):385-91.2.Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003;349(20):1893-906.3.Cohn JN,

20、 et al. N Engl J Med. 2001;345(23):1667-75.4.Dahlf B, et al. Lancet 2002;359(9311):995-1003.5.Dickstein K, et al.Lancet. 2002;360(9335):752-60.6.Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.7.Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001;345:851-60.8.Massie BM, et al. N Engl J Med. 2008;359(23):2456-679.Yusuf S, et al. Lancet. 2008;37