1、目錄n1 1胰島素相關大事記胰島素相關大事記n2 2胰島素的作用胰島素的作用n3 3胰島素制劑的分類胰島素制劑的分類n4 4人胰島素人胰島素vs.vs.胰島素類似物胰島素類似物n5 5新型胰島素制劑新型胰島素制劑n2 2胰島素發現史上的先驅n18891889年德國醫學家年德國醫學家oskar oskar minkowskiminkowski和和josef von meringjosef von mering發發現切除胰腺的狗出現糖尿病，現切除胰腺的狗出現糖尿病，從而最早提出胰腺和糖尿病從而最早提出胰腺和糖尿病發病有關。發病有關。 n3 31921年胰島素發現年胰島素發現商業化胰島素問世商業化胰

2、島素問世n班廷、貝斯特和史上首次班廷、貝斯特和史上首次接接受胰島素注射的糖尿病狗受胰島素注射的糖尿病狗n胰島素的問世帶給糖尿病人胰島素的問世帶給糖尿病人尤其是尤其是1 1型糖尿病希望的曙光型糖尿病希望的曙光n4 41923年諾貝爾獎授予胰島素的發現者nfrederick g.frederick g.nbanting banting n( (醫生醫生) ) n獲獲19231923年年n諾貝爾醫學獎諾貝爾醫學獎 nj.j.rj.j.rnmacleodmacleodn( (生理學家生理學家) ) 獲獲19231923年年諾貝爾生理學獎諾貝爾生理學獎ncharies hcharies hnbest b

3、est n( (學生助理學生助理) ) njames bjames bncollip collip n( (化學家化學家) )n為紀念四位科學家為糖尿病治療做為紀念四位科學家為糖尿病治療做出的杰出貢獻出的杰出貢獻n將班廷醫生的生日（將班廷醫生的生日（1111月月1414日）定日）定為世界糖尿病日為世界糖尿病日n1921年 從狗的胰臟提取了胰島素并用于臨床n5 5糖尿病領域的其他諾貝爾獎n1947年諾貝爾生理學或醫學獎：年諾貝爾生理學或醫學獎：c.f. c.f. 科里、科里、g.t.g.t.科里（美國）科里（美國） 發現糖代謝中的酶促反應發現糖代謝中的酶促反應n1947年諾貝爾生理學或醫學獎：阿

4、根廷著名年諾貝爾生理學或醫學獎：阿根廷著名醫學家貝爾納醫學家貝爾納 豪塞發現腦下垂體前葉激素對豪塞發現腦下垂體前葉激素對糖代謝的作用糖代謝的作用n諾貝爾獎n1947年n1947年n1958年n19581958年諾貝爾化學獎：英國化學家年諾貝爾化學獎：英國化學家frederick sanger確定了蛋白質的結構，特別是確定了蛋白質的結構，特別是19511951年首年首次揭示了牛胰島素的化學結構，之后胰島素的多次揭示了牛胰島素的化學結構，之后胰島素的多肽鏈被人工合成肽鏈被人工合成nlist of nobel laureates in physiology or medicine. http:/en

5、./wiki/list_of_nobel_laureates_in_physiology_or_medicine n6 6n19201920n19301930n19401940n19501950n19601960n19701970n19801980n19901990n20002000n1973 1973 單組分胰島素單組分胰島素n19651965人工合成牛人工合成牛胰島素胰島素n1987 1987 人胰島素人胰島素n19811981基因重組基因重組人胰島素人胰島素n1996 1996 胰島素類似物胰島素類似物n1938 nph 1938 nph 胰島素胰島素n1936

6、 pzi 1936 pzi 胰島素胰島素n1921 1921 胰島素用于臨床胰島素用于臨床n1953 1953 長效胰島素長效胰島素胰島素大事記 藥用胰島素的發展史n7 7目錄n1 1胰島素相關大事記胰島素相關大事記n2 2胰島素的作用胰島素的作用n3 3胰島素制劑的分類胰島素制劑的分類n4 4人胰島素人胰島素vs.vs.胰島素類似物胰島素類似物n5 5新型胰島素制劑新型胰島素制劑n8 8胰島素來源n9 9a細胞（細胞） 占胰島細胞總數的20% 分泌胰高血糖素b細胞（細胞） 約占胰島細胞總數的75% 分泌胰島素d細胞 數量較少3% 分泌生長抑素，少量胃泌素f細胞 只占不到2% 分泌胰多肽n胰島

7、是分散在胰腺腺泡之間的細胰島是分散在胰腺腺泡之間的細胞團胞團n人體胰腺中約有數十萬到一百多人體胰腺中約有數十萬到一百多萬個胰島萬個胰島n史軼蘩史軼蘩協和內分泌與代謝學協和內分泌與代謝學1999年版年版.胰島素的合成與分泌n1010細胞最初生成胰島素原后經分泌小泡運送到細胞膜由胞吐作用經細胞膜釋放入血釋放過程中脫去一段c肽，形成a、b鏈結構的胰島素血液中內生胰島素和c肽的比例是對等的n史軼蘩史軼蘩協和內分泌與代謝學協和內分泌與代謝學1999年版年版.胰島素的構成及分解n1111胰島素的兩個肽鏈分別為21個氨基酸組成的a鏈和30個氨基酸組成的b鏈六聚體兩個胰島素分子形成二聚體三個二聚體圍繞著三重軸

8、形成對稱排列的六聚體分解胰島素制劑注射到人體內也需要解離才能被利用先由六聚體解離為二聚體再由二聚體分解為單體釋放入血液被利用n胰島素六聚體的三維結構圖胰島素六聚體的三維結構圖胰島素在靶組織能量代謝中的作用nadapted from 史軼蘩史軼蘩協和內分泌與代謝學協和內分泌與代謝學1999年版年版.n脂肪脂肪組織組織n橫紋肌橫紋肌n肝肝臟臟n葡萄糖葡萄糖攝取攝取n糖原合糖原合成成n蛋白合蛋白合成成n糖原異糖原異生生n糖原合糖原合成成n脂肪生脂肪生成成n胰胰島島素素n葡萄葡萄糖攝糖攝取取n脂肪脂肪生成生成n脂解脂解作用作用n1212糖代謝n1313n史軼蘩史軼蘩協和內分泌與代謝學協和內分泌與代謝學

9、1999年版年版.脂肪代謝n1414n史軼蘩史軼蘩協和內分泌與代謝學協和內分泌與代謝學1999年版年版.蛋白質代謝n1515增加合成增加合成增加組織氨基酸的攝取增加蛋白質的合成減少分解減少分解降低蛋白質分解代謝降低氨基酸的氧化n史軼蘩史軼蘩協和內分泌與代謝學協和內分泌與代謝學1999年版年版.胰島素的代謝n1616n史軼蘩史軼蘩協和內分泌與代謝學協和內分泌與代謝學1999年版年版.目錄n1 1胰島素相關大事記胰島素相關大事記n2 2胰島素的作用胰島素的作用n3 3胰島素制劑的分類胰島素制劑的分類n4 4人胰島素人胰島素vs.vs.胰島素類似物胰島素類似物n5 5新型胰島素制劑新型胰島素制劑n1

10、717胰島素制劑的分類n根據來源和根據來源和n化學結構分化學結構分類類n根據純度分根據純度分類類n根據作用時根據作用時間分類間分類n1818根據來源和化學結構分類n1919動物胰島素從牛、豬的胰腺中提取與人類的胰島素相比，牛胰島素有3個氨基酸不同，豬胰島素有1個氨基酸不同容易產生抗體人胰島素半合成胰島素與基因重組胰島素利用生物工程技術，獲得的高純度的生物合成人胰島素其氨基酸排列順序及生物活性與人體本身的胰島素完全相同胰島素類似物改變胰島素的局部氨基酸結構，使其作用時間發生變化結構和人胰島素相似不同物種胰島素氨基酸組成上的差別b30a8a10人胰島素蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸豬胰島素丙氨酸蘇氨酸異亮氨

11、酸牛胰島素丙氨酸丙氨酸纈氨酸nglyglynlielienvalvalngluglunglnglnncyscysnthrthrnsersernllellencyscysnsersernleuleuntyrtyrnglnglnnleuleungluglunasnasnntyrtyrncyscysnasnasnn1 1n5 5n1010n1515n2121nphephenvalvalnasnasnnglnglnnhishisnleuleuncyscysnglyglynsersernhishisnleuleunvalvalngluglunalaalanlaulauntyrtyrncyscysnleu

12、leunvalvalncyscysnglyglyngluglunargargnglyglynphephenphephentyrtyrnthrthrnpropronlyslysnthrthrn1 1n5 5n1010n1515n2020n2525n3030ns sns sns sns sns sns sn2020動物胰島素還可根據純度分類n2121普通胰島素單峰胰島素單組份胰島素單組分胰島素的純度達99、胰島素原1:10萬可降低血循環中胰島素抗體產生的機率減少皮膚過敏反應的發生使注射處皮下脂肪萎縮的機會明顯減少動物胰島素 vs 人胰島素n2222動物胰島素動物胰島素人胰島素人胰島素物種（氨基酸序

13、列）：與人體不同免疫原性：高，更容易產生抗體純度：更多雜質，雜質水平100ppmph值：酸性，中性物種（氨基酸序列）：與人體相同免疫原性：低，抗原性弱 局部過敏反應低 脂肪萎縮或脂肪肥大發生率低純度：更純凈，雜質水平1ppmph值：中性根據作用時間分類n2323速效胰島素胰島素類似物門冬胰島素賴脯胰島素短效胰島素常規人胰島素中效胰島素中性魚精蛋白鋅胰島素（ nph）長效胰島素長效人胰島素魚精蛋白鋅胰島素（pzi）長效胰島素類似物地特胰島素甘精胰島素預混胰島素預混人胰島素預混胰島素類似物不同胰島素的時間作用曲線如下圖所示n血漿胰島素濃血漿胰島素濃度度n速效胰島素類似物速效胰島素類似物n常規人胰島

14、常規人胰島素素nnphnph胰島胰島素素n時間（小時）時間（小時）n甘精胰島素甘精胰島素n地特胰島地特胰島素素n2424目錄n1 1胰島素相關大事記的作用胰島素相關大事記的作用n2 2胰島素的作用胰島素的作用n3 3胰島素制劑的分類胰島素制劑的分類n4 4人胰島素人胰島素vs.vs.胰島素類似物胰島素類似物n5 5新型胰島素制劑新型胰島素制劑n2525人胰島素的局限性及胰島素類似物的研發背景常規人胰島素vs速效胰島素類似物起效慢，不能模仿進餐后胰島素的快速分泌模式餐前30分鐘注射，使治療的依從性降低作用時間長，使病人在兩餐間可能發生低血糖。中效人胰島素vs長效胰島素類似物有作用高峰，容易發生夜

15、間低血糖作用時間不能達到24小時n2626胰島素類似物的優勢是否在臨床中充分體現？n2727nph vs.長效胰島素類似物血糖控制無明顯差別甘精胰島素甘精胰島素 vs nph地特胰島素地特胰島素 vs nph血糖 hba1c 0.00%0.08% (nph更佳)體重 - 0.28 kg (無顯著性)- 1.2 kg (顯著)嚴重低血糖無區別無區別任何類型低血糖or 0.74 95% ci 0.63 - 0.89or 0.5195% ci 0.35 - 0.76生活質量無詳細資料無詳細資料總結 甘精胰島素與地特胰島素與nphn在血糖控制方面無明顯差別n在低血糖發生方面略優于nphn2828nni

16、ce clinical guidelines 87. .uk/guidance/index.jsp?action=bytopic&o=7239#/search/?reload cadth：人胰島素與胰島素類似物療效相當人胰島素人胰島素胰島素類似胰島素類似物物研究數研究數n (類似物類似物)n (人胰島素人胰島素)p常規/預混胰島素門冬胰島素/預混66154160.17常規/預混胰島素賴脯胰島素/預混11154015530.53n2929lcadthcadth：canadian agency for canadian agency for drugs

17、and technologies in healthdrugs and technologies in health，加拿大藥品與衛生技術局加拿大藥品與衛生技術局ncadth分析：常規常規/ /預混預混人胰島素療效（包括人胰島素療效（包括hba1chba1c降降幅）與胰島素類似物無顯著差異幅）與胰島素類似物無顯著差異ncadth, optimal the therapy report. 2008, 2(2)cochrane薈萃分析：人胰島素與胰島素類似物療效相當ncochrane database of systematic reviews 2006, cochrane database sy

18、st rev. 2006 apr 19;(2):cd003287. n有利于胰島有利于胰島素類似物素類似物n有利于人有利于人胰島素胰島素n3030ncochrane薈萃分析：在薈萃分析：在t2dm患者中，患者中，速效速效胰島素類似物與常規胰島素胰島素類似物與常規胰島素使使hba1c降幅相當降幅相當多個臨床研究證實人胰島素與胰島素類似物療效相當實驗研究實驗研究時間時間病例數病例數premixed insulin aspart 30 vs. premixed human insulin 30/70 twice daily: a randomized trial in type 1 and type

19、 2 diabetic patients 3個月294例long-term efficacy and safety of biphasic insulin aspart in tye2 diabetes24個月125例雙時相門冬氨酸胰島素與預混人胰島素治療對2型糖尿病的療效觀察12周210例雙時相門冬氨酸胰島素與預混人胰島素治療2型糖尿病的療效對比3個月126例雙時相門冬氨酸胰島素與預混人胰島素在治療2型糖尿病中的療效對比研究12周60例1.boehm b et aldiabet med. 2002 sep;19(9):797.2. eur j intern med.2004 dec;15(8

20、):496-502 3.重慶醫科大學學報重慶醫科大學學報2008年第年第33卷第卷第6期期4.中華現代內科學雜志中華現代內科學雜志2007年年3月月4卷卷3期期 5.西南軍醫西南軍醫2009年年6月月17卷卷3期期n預混人胰島素與預混胰島素類似物預混人胰島素與預混胰島素類似物降低降低hbahba1c1c的效力無的效力無統計學差異。統計學差異。n3131人胰島素與胰島素類似物低血糖風險相當n3232低血糖低血糖人胰島素人胰島素對照組對照組研究數研究數事件事件/n /n ( (人胰島素人胰島素) )事件事件/n/n（類似物）（類似物）rrrrp p值值常規/預混aspart/aspart mix4

21、150/299266/4981.010.880.88nph甘精胰島素755/145129/14150.660.310.31低血糖低血糖實驗組實驗組對照組對照組研究數研究數樣本量樣本量 ( (人胰島素人胰島素) )樣本量樣本量 ( (類似物類似物) )p p值值人胰島素速效類似物5131513020.250.25人胰島素長效類似物8ncadth cadth 分析：分析：ncochracochrane ne 薈萃：薈萃：n結論：常規、預混人胰島素與胰島素類似物的低血糖風險無顯著差異結論：常規、預混人胰島素與胰島素類似物的低血糖風險無顯著差異ncadth, optimal the therapy r

22、eport. 2008, 2(2)ncochrane database of systematic reviews 2006, apr 19;(2):cd003287. 我們可以為胰島素類似物的微弱優勢支付多少n3333長效胰島素類似物的使用被uk指南限定n34341234患者需要陪護或醫護工作者為其注射胰島素，或患者的生活顯著受到反復出現的癥狀性低血糖的影響，或患者需要在口服降糖藥物的同時接受每天兩次nph 胰島素注射，或患者不會應用nph 胰島素注射器nnice clinical guidelines 87. .uk/guidance/index.jsp

23、?action=bytopic&o=7239#/search/?reload 其他胰島素類似物的使用也受到嚴格限制國家國家胰島素類似物使用政策胰島素類似物使用政策德國因iqwig（德國藥物評價局）的評審和胰島素類似物巨大的額外支出，取消了對胰島素類似物的報銷英國胰島素類似物只用于特定的病人，包括：n需要他人幫助注射胰島素的患者n反復發生癥狀性低血糖并且生活受到嚴重影響的患者澳大利亞胰島素類似物的制藥公司同意降價之后才予報銷我們無法負擔所有有效的治療作為發展中國家，該如何選擇？n3737n發達國家發達國家n發展中國家發展中國家n人胰島素還是胰島素類似物？人胰島素還是胰島素類似物？中國沉重

24、的社會經濟負擔n中國糖尿病社會經濟影響研究中國糖尿病社會經濟影響研究. 2010. 2010n每年的花費超每年的花費超過過17341734億元億元n 根據根據rmsrms數據推算，如果全部數據推算，如果全部使用人胰島素治療，國家和患者使用人胰島素治療，國家和患者每年將節省支出每年將節省支出2020億億元元！n 這這足夠為超過足夠為超過7070萬萬名患者提供名患者提供免費胰島素治療！免費胰島素治療！我國醫保目錄對類似物的報銷嚴格限制n4040分類分類編號編號中文名稱中文名稱備注備注甲類339動物源胰島素乙類340重組人胰島素乙類341超短效人胰島素類似物 限反復發作限反復發作低血糖的低血糖的1

25、1型型、脆性糖尿病、脆性糖尿病乙類342長效人胰島素類似物 限反復發作低血糖或有重度合并癥的老限反復發作低血糖或有重度合并癥的老 年糖尿病患者年糖尿病患者n“備注備注”欄標有欄標有“ ”“ ”的藥品，因其組成和適應癥類似而進行了歸類，所標注的名稱為一類藥品的統稱的藥品，因其組成和適應癥類似而進行了歸類，所標注的名稱為一類藥品的統稱 其實，人胰島素有很多優勢n4141n人胰島素人胰島素人胰島素的過敏反應遠少于胰島素類似物近年胰島素類似物的過敏反應的病例報道近年胰島素類似物的過敏反應的病例報道1barranco r, herrero t, tornero p, et al . systemic a

26、llergic reaction by human insulin analogj. allergy , 2003 ,58 : 536-5372hisoya y , shinya f, hidenori k, et al. insulin allergy; desentitization with crystalline zinc-insulin and steroid taperingj. dia res clin pra ,2003,61(3):161-1663lindholm a ,jensen a, home pd, et al . immune responses to insuli

27、n aspart and biphasic insulin aspart in people with type 1 and type 2 diabetesj . diabetes care,2002,25(5):876-8224takata h , kumon y, osaki f, et al. the hunman insulin analogue aspart is not the almighty solution for insulin allergy. diabetes care,2003,26:253-2545dia res clin pra,2003,61(3):161-16

28、66diabetes care,2002,25(5):876-8227diabetes care,2003,26(7):2216胰島素過敏反應機制nlindholm a et al. diabetes care,2002,25:876-882n4343人胰島素 高濃度的胰島素可以形成多聚體，從而造成其三維空間構象的改變導致其產生抗原性胰島素類似物 因其改變了氨基酸的順序或種類可能導致的抗原性增加在1型及2型糖尿病患者中，使用胰島素類似物導致抗體增加n4444試驗概況試驗概況 目的：在1型和2型糖尿病患者中門冬胰島素和預混門冬胰島素的免疫反應 實驗人數：2420人 時間：6-12月 地域：北美7

29、6個中心、北歐124個中心，共200個中心結果結果 給予預混門冬胰島素的患者的交叉反應抗體增加 在3個月時達到高峰（增加11.2%） 9-12月時有向基線水平下降的趨勢 在1型及2型糖尿病患者中，抗體水平有相似的變化nlindholm a et al. diabetes care,2002,25:876-882人胰島素的價格優勢明顯胰島素種類胰島素種類規格規格零售價零售價（元）（元）月治療費月治療費（元）（元）年治療費年治療費（元）（元）人胰島素300iu59.92392875門冬胰島素300iu953804560甘精胰島素300iu2715426504n4545n人胰島素為甘舒霖，門冬胰島素

30、為諾和人胰島素為甘舒霖，門冬胰島素為諾和銳銳3030，按照，按照40iu/40iu/日治療劑量，甘精胰島日治療劑量，甘精胰島素為來得時，按照素為來得時，按照20iu/20iu/日計算，年治療日計算，年治療費用差距很大費用差距很大人胰島素可用于各種類型糖尿病患者n人胰島素人胰島素n可用于各種類型糖尿病患者可用于各種類型糖尿病患者n只有個別胰島素類似物只有個別胰島素類似物n被批準用于妊娠糖尿病被批準用于妊娠糖尿病妊娠糖尿病患者藥物分級n4747美國食品與藥品管理局（fda）的藥物妊娠分級顯示：賴脯胰島素：b級在懷孕婦女的對照研究中，藥物對妊娠初期，中期和后期的的胎兒危險的證據不足或不能證實門冬胰島素，甘精胰島素： c級動物實驗顯示藥物能造成胎仔畸形或死亡，但無婦女對照研究，使用時必須謹慎權衡藥物對胎兒的潛在危險人胰島素仍為中國糖尿病患者的主要選擇n4848目錄n1 1胰島素相關大事記胰島素相關大事記n2 2胰島素的作用胰島素的作用n3 3胰島素制劑的分類胰島素制劑的分類n4 4人胰島素人胰島素vs.vs.胰島素類似物胰島素類似物n5 5新型胰島素制劑新型胰島素制劑n49