抗微生物藥,抗微生物藥是一類能抑制或殺滅病原微生物用于防治感染性疾病的藥物。,用于體內抗微生物、寄生蟲感染及惡性腫瘤的藥物稱為化學治療藥，其治療方法稱為化學治療（簡稱化療）。,化療指數：CI= LD50/ED50或 LD5/ED95是評價化學治療藥有效性與安全性的指標,第一節 概述,藥物-病原體-機體三者之間的關系,抗菌作用,耐藥性,防治作用與不良反應,體內過程,抗病能力,致病作用,化療藥物,病原體,機 體,抗生素（antibiotics）是由微生物（包括細菌、真菌、放線菌屬）或高等動植物在生活過程中所產生的具有抗病原體或其它活性的一類次級代謝產物，能干擾其他生活細胞發育功能的化學物質。通俗地講，抗生素就是用于治療各種細菌感染或抑制致病微生物感染的藥物。,一、常用術語,抗菌譜是指抗菌藥物的抗菌作用范圍。根據抗菌譜的大小，將抗菌藥分為窄譜抗菌藥（如異煙肼）和廣譜抗菌藥（如第三、四代喹諾酮類藥）。抗菌活性指藥物抑制和殺滅病原微生物的能力。,抑菌藥是僅能抑制微生物生長繁殖而無殺滅作用的抗微生物藥（如四環素類）。殺菌藥是不僅能抑制微生物生長繁殖且具有殺滅作用的抗微生物藥（如青霉素）。耐藥性又稱抗藥性。少數是天然耐藥性。多數為獲得性耐藥性，指長期或反復用藥，特別是濫用藥物后，使化療藥物的抗菌作用減弱或消失。抗菌后效應（PAE）指抗生素發揮抗菌作用后，血藥濃度低于最低抑菌濃度或被消除之后，細菌生長仍受到持續抑制的效應。后效應長的藥物可延長用藥間隔時間，且療效不減。,使用歷史,1、1928年，弗萊明爵士發現了能殺死致命的細菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在當時沒有任何明顯的副作用。 2、1936年，磺胺的臨床應用開創了現代抗微生物化療的新紀元。 3、1944年在新澤西大學分離出來第二種抗生素鏈霉素，它有效治愈了另一種可怕的傳染病：結核。 4、1947年出現氯霉素，它主要針對痢疾、炭疽病菌，治療輕度感染。,5、1948年四環素出現，這是最早的廣譜抗生素。在當時看來，它能夠在還未確診的情況下有效地使用。今天四環素基本上只被用于家畜飼養。 6、1956年禮來公司發明了萬古霉素被稱為抗生素的最后武器。因為它對G+細菌細胞壁、細胞膜和RNA有三重殺菌機制，不易誘導細菌對其產生耐藥。 7、1980年代喹諾酮類藥物出現。和其他抗菌藥不同，它們破壞細菌染色體，不受基因交換耐藥性的影響。,二、抗菌作用機制,1.抑制細菌細胞壁的合成（-內酰胺類、萬古霉素） 2.影響胞漿膜通透性（多粘菌素、兩性霉素B）3.影響胞漿內生命物質的合成 影響葉酸代謝（磺胺類、甲氧芐啶） 抑制核酸合成 （喹諾酮類、利福平） 抑制蛋白質合成（氨基糖苷類、四環素類、 大環內酯類）,抗菌作用機制圖示,三、耐藥性產生的機制,1.細菌產生滅活酶（水解酶、鈍化酶） 2.細菌改變藥物作用靶位3.細菌降低了與藥物的親和力4.細菌改變胞漿膜的通透性5.細菌改變代謝途徑,預防耐藥性產生的措施：,嚴格按適應癥選藥，防止濫用，避免不恰當的預防性應用，合理的聯合用藥和積極開發新的抗菌藥物等。,四、抗菌藥物的合理應用原則,1.嚴格按照適應癥選藥(1)根據病原體對藥物的敏感性選藥。(2)根據感染部位選藥。(3)根據用藥群體生理、病理特點選藥。2.抗菌藥的給藥途徑應正確、劑量與療程應適當3.抗菌藥的預防應用須掌握適應證，以防濫用4.抗菌藥的聯合應用目的：延緩耐藥性形成；擴大抗菌譜；獲得協同作用；減少不良反應。聯合用藥的指征：(1)單一藥物不易控制的混合感染；(2)病因未明的嚴重感染；(3)單一藥物不能有效控制的心內膜炎或敗血癥；(4)長期用藥細菌可能產生耐藥性的慢性感染（如結核、慢性骨髓炎等）；(5)為減少不良反應和增強療效等情況的聯合。,抗生素的種類,(一)-內酰胺類：青霉素類和頭孢菌素類的分子結構中含有-內酰胺環。近年來又有較大發展，如硫酶素類、單內酰環類，-內酰酶抑制劑、甲氧青霉素類等。 (二)氨基糖甙類：包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素等。 (三)四環素類：包括四環素、土霉素、金霉素及強力霉素等。 (四)氯霉素類：包括氯霉素、甲砜霉素等。,(五)大環內脂類：臨床常用的有紅霉素、白霉素、無味紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 (六)作用于G+細菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、萬古霉素、桿菌肽等。 (七)作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、環絲氨酸、利福平等。 (八)抗真菌抗生素：如灰黃霉素。 (九)抗腫瘤抗生素：如絲裂霉素、放線菌素D、博萊霉素、阿霉素等。 (十)具有免疫抑制作用的抗生素如環孢霉素。,我國現狀,中國是抗生素使用大國，也是抗生素生產大國：年產抗生素原料大約21萬噸，出口3萬噸，其余自用（包括醫療與農業使用)，人均年消費量138克左右(美國僅13克)。據20062007年度衛生部全國細菌耐藥監測結果顯示，全國醫院抗菌藥物年使用率高達74%。在美英等發達國家，醫院的抗生素使用率僅為22%25%。,中國的婦產科長期以來都是抗生素濫用的重災區，上海市長寧區中心醫院婦產科多年的統計顯示，目前青霉素的耐藥性幾乎達到100%。而中國的住院患者中，抗生素的使用率則高達70%，其中外科患者幾乎人人都用抗生素，比例高達97%。,規范使用,2011年4月衛生部發布了以規范抗菌藥物臨床應用、限制不合理使用、制止濫用的2011年全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案，后又發布了抗菌藥物臨床應用管理辦法征求意見稿。 這一系列對抗生素的限用令必將對醫院抗生素制劑需求造成明顯抑制。業內人士普遍預計，限制級和特殊級抗生素使用量可能下降30%50%，銷售額下降20%，其中，臨床濫用較多、替代性較強的三代和四代頭孢類、抗耐藥復方制劑和喹諾酮類抗菌藥物所受的影響將是最大的。,第二節 抗生素,一、-內酰胺類,是一類結構中含有-內酰胺環的抗生素。包括：青霉素類抗生素頭孢菌素類抗生素,青霉素（penicillin G，芐青霉素）,不穩定的有機酸，難溶于水。其鉀、鈉鹽性質穩定，易溶于水。水溶液性質不穩定、不耐熱在室溫中放置可逐漸分解青霉烯酸、青霉噻唑失效，易引起過敏反應。臨床應用：臨配臨用,體內過程 青霉素鉀、鈉鹽口服易被破壞，肌內注射吸收快而完全。體內分布較廣，可進入胎兒血液循環。青霉素主要以原型經腎臟排泄。,抗菌作用：,抗菌譜窄。G+球菌化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、 葡萄球菌 G+桿菌白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌 厭氧桿菌等G-球菌腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋體梅毒螺旋體、鉤端螺旋體 放線菌,抗菌機制,與青霉素結合蛋白(PBPs)結合，抑制粘肽合成酶，阻礙細胞壁粘肽合成特點；對菌作用強，對菌作用弱對繁殖期細菌作用強，對靜止期細菌作用弱對人體毒性小,菌粘肽含量高，且菌體內滲透壓高，使水分不斷內滲,以致菌體腫脹、變形。,用途：,革蘭氏陽性球菌感染： 化膿性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、心內膜炎；首選 葡萄球菌敏感菌感染： 肺炎鏈球菌感染所致的大葉肺炎、敗血癥等；（萬古霉素、利福平）,革蘭陰性球菌感染 如腦膜炎奈瑟菌感染的腦膜炎，青霉素與磺胺嘧啶并列為首選藥革蘭陽性桿菌 如破傷風、白喉、氣性壞疽等，需同時合用相應的抗毒素螺旋菌感染放線菌感染,【不良反應】,毒性低過敏反應（藥疹、皮炎、血清病、過敏性休克）預防措施 詢問病史（用藥史、過敏史） 皮試 溶液現配（過敏原: 青霉噻唑、青霉烯酸）； 避免在饑餓時用藥，注射后觀察30分鐘準備搶救藥物（腎上腺素、激素、抗H1-受體藥等）。 處理：腎上腺素，維持呼吸和循環功能,其他不良反應： 局部出現紅腫、疼痛、硬結 椎管內注射或大劑量靜脈給藥可引起抽搐或精神癥狀。,本類藥是在天然青霉素的基礎上，用化學合成的方法合成的一類青霉素。其抗菌機制、不良反應與青霉素相同，與青霉素有交叉過敏反應。,部分合成青霉素,頭孢菌素類（先鋒霉素類）,與青霉素相比它有如下特點：抗菌譜廣，殺菌力強耐酸、耐酶過敏反應發生率低,（二）頭孢菌素類,本類藥是以7-氨基頭孢烷酸聯接不同側鏈而成的部分合成抗生素。,不良反應：過敏反應、腎損害、胃腸反應、二重感染等。,在口服頭孢菌素類抗生素中，頭孢氨芐在臨床上應用最廣，頭孢拉定的抗菌作用同頭孢氨芐大體相同，頭孢羥氨芐比頭孢氨芐稍強。據最新統計資料顯示，在全國十大城市醫院用藥中，頭孢氨芐的使用量排在頭孢類抗生素用藥的前三名。,體內過程,本類藥物大多數不耐酸，需注射給藥，但頭孢氨芐、頭孢羥氨芐等耐酸可口服，且吸收良好。吸收后分布較廣，尤其第三代頭孢菌素類。,不良反應和用藥注意,毒副作用較小過敏反應：與青霉素有部分 交叉過敏,但發生率低腎損害：腎功能不全者，可在體內蓄積胃腸反應及二重感染：口服可引起惡心嘔吐及腹瀉；第3、4代容易引起二重感染。,頭孢哌酮、頭孢孟多可引起低凝血酶原血癥，可補充維生素K。避免與抗凝血藥合用。與氨基甙類、四環素等抗生素及去甲腎上腺素、氨茶堿等有配伍禁忌，不宜混合注射。,青霉素與頭孢菌素有部分交叉過敏反應,有青霉素過敏性休克病史者禁用頭孢菌素；青霉素皮試陽性或僅有皮疹者，可用頭孢唑林或所用品種的頭孢菌素，加生理鹽水配制成500g/ml濃度的皮試液，取0.1ml作皮試，皮試陰性者可在臨床監護下使用頭孢菌素。,由于細菌屬于原核細胞型微生物，在細胞膜的外層有細胞壁，而人的細胞屬于真核細胞，細胞膜外層沒有細胞壁，困此頭孢菌素對人體的毒性極低，引起的過敏反應亦較青霉素類藥物明顯少見。由于上述優點，在臨床上出現了擴大使用范圍和濫用現象，導致細菌對頭孢菌素的耐藥率明顯升高。,二、大環內酯類,影響細菌蛋白質的合成。窄譜抗生素。紅霉素作用與用途對G+菌作用強 金葡菌、鏈球菌、對G-菌如腦膜炎球菌、淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、布氏桿菌及軍團菌等高度敏感對螺旋體、肺炎支原體、立克次體及螺桿菌有抑制作用,臨床應用：主要用于治療耐青霉素的金葡菌感染和對青霉素過敏患者。還是白喉帶菌者、支原體肺炎、衣原體所致嬰兒肺炎及結腸炎、軍團菌病的首選藥。體內過程 易被胃酸破壞，常用腸溶片或與碳酸氫鈉同服。大部分經肝破壞，腎功能不全可使用。,不良反應,胃腸道反應靜脈給藥引起靜脈炎肝損害 轉氨酶升高、肝腫大、黃疸等，不與四環素合用。,三、氨基甙類,特點：抑制細菌蛋白質的合成。 堿性環境中抗菌活性增強，治療泌尿道感染時可加服碳酸氫鈉。部分或完全交叉耐藥性口服給藥僅限于腸道感染，泌尿系統感染可選用。第八對腦神經的損害和腎毒性,鏈霉素,體內過程 口服難吸收，肌內注射吸收快，不易透入血腦屏障，可透過胎盤。作用和用途鼠疫，兔熱病-首選結核病：+ 其他抗結核藥細菌性心內膜炎：+ 青霉素布魯菌病 ： +四環素,不良反應,耳毒性：避免與呋塞米和依他尼酸同用。變態反應：使用前應作皮試，發生過敏性休克，應立即注射葡萄糖酸鈣、腎上腺素。急性毒性反應：口唇、面部及四肢麻木感，停藥可消失，嚴重可靜注葡萄糖酸鈣。腎損害,四、四環素類和氯霉素,為廣譜抗生素：1、革蘭氏陽性2、革蘭氏陰性菌3、立克次體、衣原體、支原體、螺旋體,四環素類 可分為天然品與半合成品兩類。天然品：四環素、土霉素半合成品：多西環素（強力霉素）、米諾環素 本類藥物為酸、堿兩性物質，可與堿或酸結合成鹽，在堿性水溶液中易降解，在酸性水溶液中則較穩定，故臨床一般用其鹽酸鹽。,【體內過程】,四環素和土霉素口服易吸收、但有限度。與食物同服可減少藥物的吸收，可與多價陽離子Mg2、Ca2、Al3、Fe2形成絡合物而妨礙吸收。可廣泛分布于體內各組織，易沉積于骨和牙組織內。多數經腎臟排泄，少數經膽汁排泄。多西環素脂溶性較大，因此口服吸收快而完全且不受食物影響，吸收率達90%。分布廣泛，腦脊液中濃度也較高。,作用與用途,立克次體感染（斑疹傷寒、恙蟲病）、支原體肺炎，首選革蘭陰性菌：百曰咳、痢疾.肺炎桿菌所 致的尿道、呼吸道、膽道感染，半合成四環素為道選，天然類為次選。青霉素過敏的各種革蘭陽性菌的輕癥感染阿米巴痢疾和腸道細菌感染，以土霉素為好,不良反應,局部刺激二重感染和維生素缺乏癥對骨骼和牙齒的影響沉積到胎兒或幼兒的骨骼中，抑制骨質生成長期服用四環素可抑制嬰、幼兒的骨骼發育。 孕婦、哺乳期婦女及8歲以下兒童禁用四環素 類藥物。,肝損害和其他反應：長期口服，尤其劑量靜滴要嚴重損害肝少數可出現藥熱、皮疹和過敏性皮炎,氯霉素（左霉素）,注射劑常以丙二醇為溶劑制成。在酸性和中性溶液中較穩定，遇堿易分解失效。【體內過程】 口服吸收較好，肌注吸收較慢，分布廣，可通過血腦屏障和胎盤屏障。,【抗菌作用】抗菌譜（廣譜，G- 菌G+菌）G+菌：不及青霉素、頭孢菌素G-菌：對桿菌作用最強四 體：立克次體、衣原體作用強；支原體、螺旋體有效 對結核桿菌、真菌、病毒和原蟲無效,【用途】治療傷寒、副傷寒細菌性腦膜炎及其他革蘭陰性桿菌感染： 流感嗜血腦膜炎最佳。立克次體病砂眼或結膜炎和化膿性中耳炎,【不良反應】,抑制骨髓造血功能：最嚴重的不良反應。可逆性血細胞減少（貧血、粒細胞減少、血小板減少），與劑