從中外指南看MAO-BI在PD治療中的作用,內 容,MAO-B抑制劑受各國指南推薦,可用于用于保護性治療和早中晚全程的癥狀治療,可先于多巴能藥物用于PD早期癥狀治療（level A，II級證據）可減少“關”期（Level C）,早期未經治療的PD患者，MAO-BI癥狀效應比左旋多巴和多巴胺受體激動劑（可能）弱，但其給藥容易（每日一次，無需滴定）且耐受性好,可用于早期PD患者癥狀治療(level A）可減少晚期PD患者的運動并發癥（Level A）,AAN指南：司來吉蘭可先于多巴胺能藥物用于PD早期癥狀治療,“PD的初始治療”指南中指出，司來吉蘭可先于多巴能藥物用于PD早期癥狀治療（A級推薦，II級證據）。,AAN指南：推薦司來吉蘭用于合并癥狀波動和異動癥的PD患者,“合并癥狀波動和異動癥的PD患者的治療”指南：推薦司來吉蘭用于合并癥狀波動和異動癥的PD患者的治療以減少“關”期的時間（C級推薦）。,Pahwa R, et al.Neurology,2006; 66(7):983-95,歐洲神經科學協會聯盟指南,6,早期PD，MAO-BI可推遲多巴胺能藥物的治療數月,早期未經治療的PD患者，初始治療優先選擇MAO-BI,運動波動和凍僵步態,MAO-BI減少off時間約1-1.5h/Day；加用MAO-BI可改善凍僵步態,Ferreira JJ, et al. European Journal of Neurology 2013, 20: 515,7,英國NICE指南（2006年）,MAO-BI可減少晚期PD患者的運動并發癥(level A）,8,對于高齡(70-75+)或認知障礙患者，以左旋多巴為初始治療,MDS推薦早期PD的治療路徑,當MAO-B抑制劑/多巴胺受體激動劑無法繼續提供理想的臨床控制時，加用左旋多巴,相對年輕以及無認知障礙患者，予MAO-B抑制劑和(或)多巴胺受體激動劑作為初始癥狀性治療,一旦診斷確立，即考慮神經保護治療,Olanow CW, et al. Neurology. 2009;72(Suppl 4):S1-S136.Schapira and Olanow. Ann Neurol2008;64(suppl):S47-S55,正確診斷,Management of PD 2012,Olanow CW, et al. Online at: www.N,輕中度有效良好安全性每日一次劑量潛在的疾病修正作用,無論功能狀況如何，一診斷就考慮給予治療,內 容,中國帕金森治療指南第二版第三版共識：肯定MAO-BI 具有潛在延緩疾病進展的作用,遵循共同的目標和用藥原則以發病年齡及有無智能減退作為早期PD藥物治療的首先考慮因素運動并發癥的治療以調整左旋多巴用法和加用其他藥物為主肯定MAO-BI 具有潛在延緩疾病進展的作用,中國帕金森治療指南第二版第三版區別：神經保護vs.疾病修飾治療,第二版指南,第三版指南,中國帕金森治療指南第二版第三版區別：,疾病早期若病情未影響患者的生活和工作能力，可暫緩給予癥狀性治療用藥,2009版指南,一旦早期診斷，即應盡早開始治療，爭取掌握疾病的修飾時機，對今后帕金森病的整個治療成敗起關鍵性作用,2014版指南,早期PD治療時機盡早啟動,早期帕金森病藥物治療的時機 -盡早啟動,Schapira and Olanow, Ann Neurol 2008,PD 藥物盡早啟動的理由,盡早干預可以提高運動功能，改善生活質量PD早期進展較晚期進展快，可能由于早期存在有害代償機制盡早藥物對癥治療，可打斷此有害代償,Schapira and Olanow, Ann Neurol 2008,PD 藥物盡早啟動的依據,早干預、早獲益 通過糾正基底節環路的有害代償機制 DATATOP 試驗： selegiline ELLDOPA 試驗：L-dopa ADAGIO/TEMPO 試驗： rasagiline,Schapira and Olanow, Ann Neurol 2008,內 容,PD的病因和發病機制決定需要保護性治療,Schapira A H V , et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76:14721478,MPTP：1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶；Pakin、UCH-l1、Nurr1、DJ1、PINK1、LRRK2為與帕金森病相關基因,癥狀及神經保護治療并重更有效,Alan A Boulton et al. Mechanisms of Ageing and Development. 111 (1999) 201209,神經保護作用比較,Olanow CW, et al. Neurology. 2009;72(Suppl 4):S1-S136,+ 輕微優勢; + 中等優勢;+ 顯著優勢; +/- 不確定.,2009年Olanow等MDS專家組發表文章提示MAO-B抑制劑類藥物的神經保護作用證據更充分。,司來吉蘭具有更充分的神經保護證據,司來吉蘭延遲-syn聚集成核階段,A30P(140M) 37孵育，攪拌（185rpm），予以如上四種處理，用硫磺素染色研究蛋白聚集情況。司來吉蘭延遲-syn聚集成核階段,Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73.,司來吉蘭（200M)抑制syn的聚集，并且推遲成核階段至第5天,神經保護機制,司來吉蘭降低凝集蛋白毒性,E14小鼠中腦神經細胞培養液中加10M凝集蛋白，加（右側）或不加（左側）200 M司來吉蘭,綠-抗微管蛋白III抗體；紅：突觸素抗體；藍：DAPI染色,Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73.,司來吉蘭減少神經細胞變性,A,B,C,組織病理結果顯示：對照組變性細胞顯著多于其他組， 司來吉蘭組接近正常對照組,Goverdhan P et al. Int J Alzheimers Dis. 2012;2012:974013. Epub 2012 Mar 22,雄性Swiss小鼠，20-25g，分別予以： 賦形劑（圖