LAMA+LABA在慢阻肺穩定期的臨床應用進展,1,上海交通大學附屬第一人民醫院周新,減輕癥狀,降低風險,穩定期慢阻肺管理的目標,2,慢阻肺藥物治療的總體觀點,3,慢阻肺穩定期藥物治療,2016 GOLD,4,主要內容,5,一 LAMA+LABA聯用的理論基礎二 LAMA+LABA聯用的臨床研究三 LAMA+LABA臨床使用建議,一 LAMA+LABA聯用的理論基礎,6,藥理機制：LAMA+LABA協同增效,兩種藥物相互作用機制可能基于以下：交感神經和副交感神經的支氣管擴張作用旁路相互獨立2受體與M膽堿受體在大小氣道中的分布不同兩種受體之間存在相互作用：阻斷M膽堿受體可能增強2受體的活化,7,PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)257-267,LAMA vs. LABA受體分布不同，作用機制和強度各不相同,8,臨床研究：LAMA+LABA相加作用（噻托溴銨+茚達特羅）,Renard et al. Respiratory Research 2011, 12:54,加大單藥LABA劑量并不能進一步改善FEV1，而聯用LAMA或LABA，無論是當天或是7天之后都更加有效不同患者對不同支氣管舒張劑反應不同。同一患者在不同時間對同一支氣管舒張劑反應不同LAMA/LABA對支氣管平滑肌有協同作用,Thorax 2010;65:1086-1091,9,Renard et al. Respiratory Research 2011, 12:54,GOLD2016關于LAMA+LABA的論述,10,二 LAMA+LABA聯用的臨床研究,臨床研究LAMA/LABA vs LAMA vs LABA,Adv Ther (2015) 32:523536,12,Adv Ther (2015) 32:523536,臨床研究 LAMA/LABA vs LAMA vs LABA,LAMA/LABA聯用，對于GOLD2級或GOLD3、4級的慢阻肺患者，FEV1改善均顯著優于LAMA或LABA單用。,13,Adv Ther (2015) 32:523536,臨床研究 LAMA/LABA vs LAMA,LAMA/LABA（噻托溴銨/福莫特羅）較單用LAMA改善深吸氣量作用更強，作用時間持續約24小時。LAMA/LABA每日一次，與每日兩次作用相當。,14,Prim Care Respir J 2012; 21(1): 101-108,蕪地溴銨/維蘭特羅：第三階段研究,15,Donohue et al. Respir Res 2014;15:78,OPTIMO研究,GOLD2016更新治療策略中，新增加引用一篇發表于2014年Respir Med上的文獻（OPTIMO研究）,16,OPTIMO研究設計和結論,方法：這是一項真實世界研究。914例接受支氣管舒張劑和ICS維持治療、FEV150% 且急性加重次數2次/年的慢阻肺患者，隨訪6個月。其中59%患者繼續ICS治療；而41%患者撤除ICS，繼續接受兩種長效支氣管舒張劑規律治療觀察指標：研究開始和6個月觀察期結束時，評估FEV1、CAT和急性加重發生情況結果：兩組患者在基線和隨訪6個月時的FEV1、CAT和急性加重發生情況相似結論：在急性加重低度風險的慢阻肺患者中，撤除ICS而繼續保留兩種長效支氣管舒張劑（LAMA+LABA）維持治療是安全的（27%患者撤激素后繼續使用LAMA+LABA）,17,研究人數：103386例研究性質：回顧性病例對照研究患者特征： 年齡大于55歲COPD患者，1990年至2005年使用ICS治療，至少使用一種呼吸系統藥物如2受體激動劑，茶堿，異丙托溴銨或噻托溴銨和ICS，服藥1年以上且1年內曾發生肺炎或至少在兩個不同日期內發生肺炎,Samy Suissa,et al.Cheat, 2015; 148(5): 1177 - 1183,ICS撤退與肺炎發生風險率的研究,18,ICS撤退后肺炎發生風險下降37%,嚴重肺炎發生風險下降37%，與ICS的停用相關（RR=0.63，95% CI，0.60-0.66）,19,肺炎發生風險降低迅速，從第一個月的20%到第四個月的50%,Samy Suissa,et al.Cheat, 2015; 148(5): 1177 - 1183,氟替卡松相關嚴重肺炎風險降低更多（RR=0.58，95% CI，0.54-0.61）布地奈德相關嚴重肺炎風險降低更少（RR=0.87，95% CI，0.78-0.97）,Samy Suissa,et al.Cheat, 2015; 148(5): 1177 - 1183,ICS的停用與嚴重肺炎的發生風險降低相關，尤其是氟替卡松,20,Samy Suissa,et al.Cheat, 2015; 148(5): 1177 - 1183,LAMA+LABA較ICS/LABA肺炎發生率更低,Respirology (2015) 20, 11531159,21,LAMA+LABA聯用的臨床依據小結,多項臨床研究證實：LAMA+LABA較單一支擴劑更好改善肺功能；在改善患者健康狀況，減少急性加重發生率以及在改善肺功能方面優于ICS/LABA。對于低風險慢阻肺穩定期患者可撤除激素，繼續長期使用單一支擴劑（LAMA或LABA)，維持療效；對于重度及以上患者（FEV150%)三藥聯合撤激素后，LAMA+LABA未增加急性加重風險ICS的停用與嚴重肺炎的發生風險降低相關，薈萃分析也證實LAMA+LABA較ICS/LABA肺炎發生率更低,22,2016,5,30,23,茚達特羅-格隆溴銨組和沙美特羅-氟替卡松組在所有急性加重（輕、中及重度）率比比較,茚達特羅-格隆溴銨組1680 例患者，沙美特羅-氟替卡松組1682例患者， 研究表明在降低COPD所有急性加重的年發生率上，茚達特羅-格隆溴銨組不僅不劣于且優于沙美特羅-氟替卡松組，降低 11% (3.59 vs. 4.03; rate ratio, 0.89; 95% confidence interval CI, 0.83 to 0.96; P = 0.003),24,茚達特羅-格隆溴銨組和沙美特羅-氟替卡松組在第一次急性加重（所有程度，中重度及重度）的風險比比較,茚達特羅-格隆溴銨組第一次急性加重的發生時間優于沙美特羅-氟替卡松組(71天 95% CI, 60 to 82 vs. 51天 95% CI, 46 to57，風險比 0.84 95% CI, 0.78 to 0.91, 意味風險降低16% ; P0.001).茚達特羅-格隆溴銨組年發生中重度急性加重的風險更低(0.98 vs. 1.19; 率比, 0.83; 95% CI, 0.75 to 0.91; P0.001), 且首次中重度加重發生的間隔時間更長。(風險比, 0.78; 95% CI, 0.70 to 0.86; P0.001), 在首次重度加重發生的間隔時間亦更長。 (風險比, 0.81; 95% CI, 0.66to 1.00; P = 0.046).,25,茚達特羅-格隆溴銨組和沙美特羅-氟替卡松組安全性比較,兩組不良事件和死亡無統計學意義差別，茚達特羅-格隆溴銨組肺炎發生率為3.2% 而沙美特羅-氟替卡松組為 4.8%(P = 0.02).,26,2015,10,27,研究性質：薈萃分析 患者特征： 慢阻肺患者藥物使用： LAMA+LABA或LABA+ICS觀察指標： 肺功能，TDI值，急性加重率，肺炎發生率，副反應，全因死亡率，SGRQ值,研究方法,28,1、FEV1谷值：分析7項隨機臨床試驗中4648例可知，與LABA+ICS相比，LAMA+LABA升高了76mL，大于最小臨床差異值50mL；meta分析顯示具有中度異質性（I2=68%），具有藥物差異的亞組間分析顯示其具有很強的異質性（I2=87.8%），亞組內幾乎無異質性，證明異質性是藥物差異導致,研究結果-meta分析,29,2、SGRQ值：分析5項隨機對照試驗中3382例可知，與LABA+ICS相比，LAMA+LABA降低了1.54（I2=75%），但無臨床統計學意義,研究結果-meta分析,30,3、TDI值：分析4項隨機對照試驗中2666例可知，與LABA+ICS相比，LAMA+LABA提高了0.38（I2=49%），但無臨床統計學意義,研究結果-meta分析,31,4、副反應：分析7項隨機對照試驗中4648例可知，不良反應相近（OR=0.90，I2=0%）；分析8項隨機對照試驗中4691例可知，嚴重不良反應相近（OR=0.84，I2=22%）；分析6項隨機對照試驗中3425例可知，因不良反應引起的中止率相近（OR=0.76，I2=0%）,研究結果-meta分析,32,5、急性加重：分析4項隨機對照試驗中2529例可知，LAMA+LABA急性加重率更低（OR=0.77）。,研究結果-meta分析,33,6、肺炎：分析4項隨機對照試驗中2666例可知，LAMA+LABA肺炎發生率更低且無異質性（OR=0.28，I2=0%）。,研究結果-meta分析,34,7、全因死亡率：8項隨機對照試驗中只有12例死亡，分析8項隨機對照試驗中4691例可知，全因死亡率相近（OR=1.00，I2=0%）。,研究結果-meta分析,35,與LABA+ICS相比，LAMA+LABA組FEV1谷值提升了71mL，TDI值提高了0.38，急性加重率更低（OR=0.77），肺炎發生率更低（OR=0.28），副反應發生頻率、嚴重副反應發生頻率、副反應引起的試驗中止，全因死亡率和SGRQ值均無顯著差異，LAMA+LABA可能是治療COPD更好的選擇。,結 論,36,三 LAMA+LABA臨床使用建議,37,GOLD2016：LAMA+LABA是慢阻肺穩定期BD組患者的可選方案,38,39,多種LAMA/LABA復合制劑已進入III 期臨床研究,40,臨床使用建議,中重度慢阻肺患者單一使用支擴劑控制不佳或欲獲得充分治療的，建議聯合LAMA+ LABA。重度及以上單純慢阻肺患者建議初始聯合LAMA+LABA。使用LAMA+LABA+ICS或LA