生長激素缺乏性矮小癥,中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 內分泌科潘 慧 副教授,有關生長的基本知識生長的評估矮小癥的定義以及病因生長激素缺乏性矮小癥的診斷與治療爭議與進展,講座綱要,一、有關生長的基本知識,生長發育均受基因調控生長:器官與個體的長大 有形態的變化 可以測量發育:組織、器官功能的 成熟與完善,生活環境居住條件、陽光、空氣、水、生活習慣、文化教養、運動、醫療保健服務等,營養適當的量與比例使生長潛力充分發揮,疾病急性疾病使體重下降，慢性疾病影響身高和體重,母親情況營養、情緒、疾病(高血壓、妊娠毒血癥、糖尿病、感染)、畸形(子宮、胎盤異常)、藥物攝入、X線、酒、煙、尼古丁等,遺傳(種族、家族、性成熟的遲早、對營養的需求、對疾病的抵抗等。人體高度7080%取決于遺傳潛力),激素生長激素、甲狀腺激素、腎上腺皮質激素、性激素（雌性激素、雄性激）等,生長激素分泌軸,GH軸,激素對生長的作用,兒童不同生長發育期激素對生長發育的作用,Knemometer 測下肢長度,嬰兒身長測量,兒童身高測量, 身高的增加/單位時間 (cm/year) 身高百分位數的改變 (與同年齡、性別兒童的比較) 身高的標準差記分(SDS) SDS=(患兒身高-正常兒童身高)/正常兒童身高的標準差 生長速度的改變 (與同年齡、性別兒童的比較) 生長速度的標準差記分(SDS) SDS=(患兒生長速度-正常兒童生長速度)/正常兒童生長 速度的標準差,二、生長的評估指標,正常生長曲線,男,女,生長曲線:不同年齡的生長軌跡.,2個快速生長期嬰兒期,青春發育期,GH分泌型式緊密隨著睡眠期,6歲男孩24小時GH譜,a 巨人癥生長速度 7 cm/年,b 正常高個生長速度 7 cm/年,c GHD生長速度 3 cm/年,d GH神經分泌異常生長速度 4 cm/年,不同年齡正常人血清hGH基礎值,正常兒童不同青春期SM-C水平,190例兒童血IGFBP-3水平,190例正常兒童血IGF-1BP3水平與青春發育期之關系,身高正常的判斷方法,標準: 與同齡、同性別、同種族 正常兒群體身高比較計算標準差法(SDS) 2SD SD 均數 -SD -SD 高大 中上 中等 中下 矮小百分位法(%) 97 - 75 - 50 - 25 - 3 高大 中上 中等 中下 矮小,三、矮小癥的定義以及病因,中國矮小癥患病率,矮小癥的病因構成,生長激素缺乏性矮小癥診斷與治療,Results of Survey of Prevalence of IGHD in City School Children in Beijing,Survey of IGHD in School Children of Beijing Measurement of Height,生長激素缺乏癥(GHD),生長障礙的診斷步驟,問病史 胎齡、娩出方式、身長、體重、有無窒息、畸形 胎次、產次、妊娠及生產史， 孕期健康，飲酒、吸煙史，感染 家族中父母及其他成員的身高情況，父母的青春發育史 患兒有無不良精神心理因素 喂養和食欲情況 以往測量的身高記錄，繪制生長曲線,一般檢查 生長曲線，家系圖 性征、性腺和超聲波檢查 BA 內分泌激素(激發試驗,IGF-1,IGF-BP3,甲功等) MRI(垂體不發育,發育不良,空蝶鞍、視中隔發育不全等) 染色體 疑為青春發育延遲性矮小及性腺功能障礙者進行LHRH激發試驗或HCG激發試驗,運動試驗睡眠試驗GHRH興奮試驗胰島素低血糖刺激試驗（胰島素試驗）左旋多巴刺激試驗（簡稱左旋多巴試驗）精氨酸試驗其他試驗,GH藥物激發試驗,GH峰值判斷, 5g/L 全部缺乏 510 g/L 部分缺乏 10 g/L 正常 10 g/L IGF-1 ,GHD,各種GH試驗的比較,GH測試評價,篩查試驗： 運動試驗 容易做、可靠性低 L-dopa 特異性低 可樂定 敏感性低 確診試驗: 精氨酸 ITT glucagon,GHD診斷思路,正常 IGF-1, IGFBP-3 低不是GHD GH激發試驗 可能GH1或GHDGH正常 GH10g/L正常矮小 GH高 GHD或GHND、ISS GH1 (Laron 侏儒),548例中國GHD患者,一般情況男性/女性 437/111診斷時年齡（歲） 12.1 4.6診斷時身高SDS - 4.6 1.7,Organic27(5%),Idiopathic521(95%),Etiological Classification,Etiology of 27 Organic GHD,521例IGHD患者男女比例及年齡、身高SDS,雙胎之一是GHD,IGHD 垂體柄斷裂MRI冠狀位圖,Clinical Features of Patients with/without MRI-Identified Pituitary Stalk Transection,* P0.05, compare GHD with normal and transected pituitary stalk,垂體柄斷裂與身高SDS和L-多巴試驗GH峰值之關系,1956年首次從人垂體中提取phGH 1958年用于臨床治療GHD病人1984年發現：phGH治療后發生慢病毒腦炎，被禁止使用。1979年采用基因重組技術，rhGH問世。 80年代開始用于臨床目前國內已生產至少5種rhGH,FDA已經批準的rhGH十大適應癥,_ 適應癥 批準時間 GHD患兒的長期治療 1995.3.25 AIDS相關的代謝病和消瘦 1996.8.23 PWS患兒的長期治療 2000.6.20 IUGR出生后持續矮小 2001.7.25 成人GHD的替代治療 2001.7.25 Turner綜合征伴生長障礙的治療 2003.7.25 特發性矮小 2003.7.25 短腸綜合征 2003.12.1 兒童腎移植前腎衰相關的生長障礙 2005.6.28 SHOX基因但不伴GHD的患兒 2006.11.1,生長激素缺乏癥,目的：追趕生長 恢復并保持正常生長速度 獲得“青春期猛長”時機 達到理想成人最終身高劑量：0.5-0.7IU/kg/W 每日睡前皮下注射1次。療程：開始治療年齡越小，療效越好 一般持續到骨骺愈合,GHD治療,Lawson wilkins 兒科內分泌學會藥物和治療委員會J Pediatr 2003,143:415-21,FDA批準劑量0.180.3mg/kg/wk,有效：第一年GV 比原GV加倍（如BA已12歲） 比原GV3cm/年 SDS 0.25 IGF1正常,基本療效評估概念,PAH-預測成年身高 FAH-最終成年身高 接近成人身高（NAH，Near Adult Height）的定義： 女性NAH：在年齡18歲以上 或者年齡在14歲以上 加上Tanner分期4期以上時的身高 男性NAH：在年齡20歲以上 或者年齡在16歲以上 加上Tanner分期4或5期以上時的身高,成年終身高的組成,出生時，50cm;1歲時，75cm2歲后，生長速度約5cm/y青春期前，占身高80%青春期，占身高20%男性終身高比女性高約12cm。 （其中50%由于男孩青春發育晚一些，另外的50%由于青春期的生長幅度要大些）,基本療效評估概念,最終成人身高（FAH，Final Adult Height）： 指的是生長速度小于1cm/年， 男孩而言骨齡大于17歲， 女孩骨齡大于15歲時的身高。,日本1959GHD中生長速度與hGH劑量關系,Genotropin 注射次數對未治GHD兒童生長速度的影響,生長激素治療的推薦劑量,病種 劑量(mg/kg/周) (u/kg/日) GHD 0.23 0.1 ISS 0.33 0.14特納 0.33 0.14IUGR 0.48 0.2CRF(腎衰) 0.33 0.14,陶部分性GHD女 10.5歲開始rhGH治療父 H164cm母 H156cmTH 153.5cm,GH0.1u/kg,組別 例數 治療前 治療后 身高 GV 身高 GV (cm) (cm/年) (cm) (cm/年) 協和 63 119.7 2.90.9 126.0 14.03.2 上海 55 116.0 2.90.8 12314 13.23.5 北京兒童20 104.7 2.70.8 111.3 13.31.5,國產rhGH治療GHD療效（6個月）,*p0.05, 與治療前比較,*p0.05, 與治療前比較,rhGH（珍怡）治療GHD的促生長效果,*p0.05, 與治療前比較,Genotropin治療3年生長速度與治療年限關系,長期rhGH治療GHD效果 GV SDS （cm/yr）第1年 10-12 0.77 0.58第23年 7-9 0.5第4年 5-6 (達正常青春前期GV，無追趕性生長)FAH 達一般人群0.7 -1.5SD,rhGH治療GHD的臨床療效,影響GHD療效的因素,影響FAH的相關因素(人群-0.7-1.5SDS) 正相關 負相關與治療開始的Ht 開始治療的年齡第1年GV 開始治療時的BA療程 青春期發動年齡靶身高出身時身高,hGH療效欠佳的原因,治療的順應性不好制劑或注射技術不好亞臨床甲減的影響同時有全身慢性疾病治療期間同時應用藥理劑量糖皮質激素脊柱曾經進行放射性治療骨骺已經閉和其他等等,GH治療的安全性,GHD TS ISS GH治療人數 333 304 276 病人年 1232 1219 1212不良事件 n (%) n (%) n (%)中耳炎 95（29） 133（44） 22（8）甲低 78（23） 50（16） 2（0.7）糖代謝異常 1（0.3） 1（0.3） 2（0.7）高血壓 1（0.3） 15（5） 1（0.4）脊柱側凸 5（2） 1（0.3） 8（3）骨骺脫位 1（0.3） 0（0） 1（0.4）,rhGH治療生長激素缺乏癥甲狀腺功能減退癥的發生率,rhGH治療后GHD甲低發生機理,rhGH治療后 隱匿的下丘腦甲低明顯化 外周T4向T3的轉化增加 治療前TSH對TRH反映已存在異常,Month TSH response to TRH(AUC, MSD) FT4 Normal FT4 Subnormal 0 634 327 1730 1047* 6 889 558 1484 914* 12 644 417 1556 1077*,FT40.8ng/dl 8( 45.0%)TT447ng/ml 4 (22.5%)FT31.4pg/ml 0(0%)TT30.94ng/ml 0(0%),GH治療的安全性,GH治療5年間GS、INS、HbA1c 的變化情況,rhGH抗體,國外資料示rhGH抗體產生在5%-30%，不影響患者身高的增長 國內資料示治療3-6個月時約有1/3左右患者產生rhGH抗體，但未影響療效,特發性顱內高壓,椐美國國家生長協會資料：有20例（1994.6前）可能是由于rhGH迅速糾正了GHD而造成的腦脊液轉移所致出現頭痛應予注意，癥狀輕者可繼續應用，同時給予乙酰唑胺緩解，并監測視野和眼底變化危險因素：GHD合并肥胖、Turner綜合征、腎病及應用藥理劑量類固醇激素者,GH其它適應癥應用中的不良副反應,Prader-willi 綜合征 5/675 PWS死亡 呼吸問題或不明原因猝死 均為重度肥胖 重度肥胖，原有呼吸道通氣障礙慎重重癥疾病分解代謝亢進（成人） 增加死亡率 GHD伴分解代謝亢進時GH治療建議暫停,其他副作用,注射局部出現紅斑或紅鐘，一般2-3天消退， 長則2周個別出現短期肝功能損害（停藥后恢復）水、鈉潴留表現股骨頭骨骺滑脫的發生率遠高于正常人群色素痣增多2倍，但未發現惡變現象男性乳房發育，多為自限性鼻炎、關節痛、脊柱側彎等,爭議與進展,GHD診斷的再評價,GH激發試驗不是金標準,GH激發峰值（g/L）,GHD診斷的再評價,84例正常兒童，青春期志愿者,J Clin Endocr Metab 1997, 82: 2987,GH激發峰值(運動，Arg, Ins),GHD診斷的再評價,J Clin Endocrinol Metab 1997, 82: 2032,幼年診斷 GHD459例（文獻匯總）兒童后期/ 青春期再作激發,轉為正常者,GHD診斷的再評價,相關文獻19911997匯總幼年診斷GHD，兒童后期青春期成年期 再激發，相當部分轉為正常,Hor Res 1998, 49(Suppl 2): 41,GHD診斷的再評價, ISS臨床試驗（美） GH“正常”，峰值7ng/ml,-中山一院 結合IGF-1，GV，臨床特征,ROC 特異度，靈敏度最高點,7ng/ml,中華內分泌代謝雜志2004， 20：227 Horm Res 1998, 49(Suppl2): 41,激發值切點10ng/ml武斷，不合理 GH測定技術因素,診斷試劑盒，多克隆/單克隆 實驗室設備，方法,同一標本所得差異大 全世界相同切點！ 武斷，不合理,GHD接受rhGH治療白血病實體腫瘤風險,19591985 英PhGH-GHD,4例結腸癌，霍杰金病1995 世界范圍39例白血病 GH ？ 惡性腫瘤 發生率同一般人群 腫瘤發生者半數有腫瘤 風險因素：放療，化療 免疫抑制劑,GH治療ISS惡性病風險,美 71例 G