Review:開環在藥物合成的主要應用特征,i)在開環反應產物中，被斷裂的化學鍵每一端原子上都帶有官能團；用于合成雙官能團分子，其雙官能團被幾個其他的原子隔開。進一步用于合成雜環。,ii)在一個雙環或多環分子中，斷裂被兩個環所共用的化學鍵，可形成中等或大環的分子，而這些中環和大環分子則很難用其他方法來制備。用途獨特！,第六章 還原和氧化,Chapter 6. Reduction and oxidation,還原反應,1 催化氫化反應2 金屬氫化物還原3 電子轉移反應4 特殊官能團的還原5 碳-雜原子鍵的還原斷裂6 環氧化物的還原開環7 ,-不飽和羰基化合物的還原8 共軛二烯的還原9 芳香和雜芳香化合物的還原,1 催化氫化反應,1.1 非均相催化反應溫度和壓力：1-4 atom催化劑：雷尼鎳、鉑通常是通過使用PtO2-亞當(Adams)催化劑在催化氫化時就地而產生、或是附著在載體上的鈀或銠，載體是用來降低催化劑活性，可是碳、硫酸鋇或碳酸鈣。,表8.1 催化氫化的產物,非均相催化反應的特點,溶劑也可以影響到催化劑的活性：從中性的非極性溶劑如環己烷到極性的酸性溶劑如乙酸，催化劑的活性將會依次遞增。非均相催化劑氫化可導致底物異構化。,Examples（old）,羅格列酮 (Rosiglitazone)直線式合成最后一步吡格列酮 (Pioglitazone) 直線式合成最后一步,Example （old）,非典型安定藥利培酮(Risperidone)中間體的合成,6,7,8,9-tetrahydro-3-(2-hydroxyethyl)-2-methylpyrido1,2-apyrimidin-4-one,Janssen: Risperdal (1993),Example （old）,美容藥：非那甾胺 (Finasteride)中間體的合成(4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aR)-hexadecahydro-4a,6a-dimethyl-2-oxo-1H-indeno5,4-fquinoline-7-carboxylic acid,Merk: Propecia (1997),1.2均相催化反應,利用均相催化劑可使異構化程度降低至最少，例如使用三(三苯基膦基)-氯化銠。因為和在非均相反應中的對應物相比，中間體絡合物不大易容易發生重排。,均相催化反應的特點,均相催化劑不容易從反應混和物中被分離，可用聚合物-鍵合的類似物兼有容易分離除去和形成產物具有高純度的雙重特點：,1.3轉移催化氫化反應,在這種方法中，氫的來源不是氫元素本身，而是一種在催化劑的作用下可能發生的脫氫化作用的化合物。因此，氫原子從供體轉移給催化劑，然后再傳遞給要被還原的底物。,氫供體的種類,氫的供體可以是有機化合物(如：環己烯、2-丙醇或甲酸)或者無機化合物(如：肼或硼氫化鈉)，而催化劑可以是非均相或是均相的。比較更傳統的技術而言，該方法明顯的優點就是不使用氣態氫，避免附帶危險。,2 金屬氫化物還原反應,某些金屬氫化物是氫負離子(H-)合成子的合成等價物，因而是優先和缺電子中心發生反應的強效還原性試劑。然而，堿性更強的氫化物(例如：NaH和CaH2)卻不是還原劑。在市場上容易買到的多種氫化物還原劑(見表8.2)中，有一些與水發生劇烈反應、與醇作用很容易發生反應，因此，該類反應必須在無水醚類或烴類溶劑中操作進行。對于每一種試劑所使用的最常見的溶劑也列在表8.2中 。,表2 用于金屬氫化物還原的溶劑,表3 金屬氫化物還原的產物,Example魯比前列酮中間體的合成,各種還原反應的選擇性應用：,魯比前列酮的合成路線三 p355,LiAlH4、RED-AL和AlH3,LiAlH4、RED-AL和AlH3是非選擇性的試劑。只有在, -不飽和羰基化合物的情況下AlH3才優于LiAlH4。事實上，選擇性更強的試劑DIBAL-H也許是一種更好的選擇。RED-AL和 LiAlH4比較具有如下的優點：i) 在潮濕空氣中不會著火，且在干燥的空氣中能穩定存在，ii) 高達200時，該化合物具有熱力學穩定性，iii) 很容易溶于芳香性烴類溶劑。氰基硼氫化鈉則是一種具有高度選擇性的還原試劑：如，它甚至可在醛的存在下用于還原一級鹵代烴。,溶劑影響反應選擇,硼氫化鈉在二甘醇二甲醚溶液中是一個非常溫和的試劑，它能還原醛而不能還原酮。這種選擇性也可通過使用三乙酸基硼氫化鋰作為還原劑來實現。氯化鈰(III)的作用是增加甲醇的酸性，結果則是促進具有更高選擇性的物種形成，其結構式為BHx(OMe)(4-x)-。為得到預期選擇性，選擇試劑、溶劑和反應條件極為重要。不斷引入一些選擇性的新結構的氫化物，包括那些可用于不對稱合成的鋁鋰氫化物。,Example,抗心絞痛藥: 伊伐布雷定(Ivabradine)中間體合成法國施維亞(Servier)公司：Procoralan (2005)(Z)-3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)-2-cyanoacrylic acid,Example,抗血小板聚集藥：硫酸氫氯比格雷中間體的合成。法國Sanofi-Aventi公司 (1998,美國) 選擇性阻斷ADP與血小板受體的結合。動脈粥樣硬化，極性冠狀動脈綜合癥。,2-(thiophen-3-yl)ethanamine,Example,細胞色素P450 抑制劑: 司替戊醇(Stiripentol，1) 的合成，化學名為4,4-二甲基-1-(3,4-亞甲二氧基) 苯基-1-戊烯-3-醇。法國Biocodex 公司，歐盟首次上市(2007)。臨床用于治療各種癲癇發作。,Example 厄洛替尼(Erlotinib)中間體的合成,厄洛替尼，它塞瓦(Tarceva)羅氏、基因技術及OSI制藥公司（2007）,Reduction：Text book（2015）：p34（從化合物1-3-5到化合物1-3-6）,3 電子轉移反應,又稱為“溶解金屬還原”(dissolving metal reduction)，以前認為涉及“初生態”氫。該反應涉及電子從金屬原子上轉移到反應底物上，使用金屬包括：鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋅、錫或鐵。質子給予體(如：水或乙醇)既可存在于在電子轉移期間，也可在以后階段加入。羰基還原可形成三種類型產物，這要取決于反應條件反應(8.2)。還原成醇的反應在質子給予體存在下進行，開始形成的負離子自由基3首先被質子化，然后被第二個電子轉移轉化為碳負離子4。若沒有質子給予體時，負離子自由基3則二聚為頻哪醇鹽雙負離子5。克萊門森(Clemmensen)過程會涉及到向吸附在金屬表面上的質子化的酮進行連續的電子轉移。此時，為減少雙分子還原，需在金屬表面上保持較低濃度酮。,Example 厄洛替尼(Erlotinib)中間體的合成,厄洛替尼，它塞瓦(Tarceva)羅氏、基因技術及OSI制藥公司（2007）,Reduction：Text book（2015）：p32,Example 厄洛替尼(Erlotinib)中間體的合成,厄洛替尼，它塞瓦(Tarceva)羅氏、基因技術及OSI制藥公司（2007）,Reduction：Text book（2015）：p38（從化合物1-3-20到化合物1-3-21）,電化學方法和碘化釤(II)(SmI2),電子轉移反應還可通過電化學方法或使用低價態金屬化合物實現。后者中最容易揮發的是碘化釤(II)(SmI2)，由釤和二碘甲烷或1,2-二碘乙烷很方便制得。盡管該化合物對潮濕環境很敏感，它也可從商業直接購買。采用這種試劑，我們可完成許多涉及到含有鹵素原子和氧原子的底物的官能團轉化和偶合反應。,4 特殊官能團的還原,4.1烯烴的還原反應,烯烴在催化劑下可迅速氫化生成烷烴，催化劑常是鉑、雷尼鎳、或在碳上的鈀、銠。雖然常認為這種反應是一種立體專一順式加成，但在催化劑表面所發生的重排過程卻使這一結論顯得過分簡單化。例如，1, 2-二甲基環己烯(6)異構化生成2, 3-二甲基環己烯(7)，而化合物6催化氫化卻得到順式化合物8和反式化合物9(二甲基環己烷)的混合物。進行催化氘化時，這種異構化常會形成更復雜的混合物。,Example：,選擇性褪黑激素受體激動劑：雷美替胺(Ramelteon) 的中間體合成。日本武田制藥株式會社(2005美國首次上市)。治療失眠癥。,3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propanoic acid,改進：補充立體選擇性還原試劑,三叔丁基硼氫化鈉等的應用！,4.2 炔烴的還原反應,炔烴的催化氫化通過順式(Z-)烯烴的過程還原而得到相應的烷烴。然而，如果使用活性被降低了的催化劑，如林德拉爾(Lindlar)催化劑(將附著在碳酸鋇上的Pd經過乙酸鉛處理并采用喹啉中毒化)，林德拉爾催化劑對烯烴的吸附作用比對炔烴的吸附作用小，可以定量的產率獲得順式烯烴。其他令人滿意的催化體系還可以通過對附著在硫酸鋇上的Pd，以喹啉和鎳(P-2)(通過采用NaBH4還原醋酸鎳而得)，在乙烯二胺的存在下進行部分中毒化而得。,4.3 醛和酮的還原反應,4.3.1還原成醇,Meerwein-Ponndorf-Verley,在其他易被還原基團存在下還原羰基時，NPV很有用：,惰性溶劑/無水氧化鋁/ 2-丙醇,優點：i), -不飽和醛被還原成烯丙基醇；ii)醛可在一些酮的存在下被還原；iii)不穩定官能團(如硝基、氰基和鹵素)不反應；iv)丙醇/氧化鋁可在一密閉小瓶中長期貯存；v)試劑成本低且產物容易分離。,提高選擇性的其他方法,將,-不飽和醛和酮還原為烯丙基醇的選擇性:還可使用硼氫化鈉和三氯化鈰(III)甲醇溶液獲得；還可采用碘化釤(II)選擇性還原與酮基共存的醛基。,提高立體化學選擇性的方法,涉及立體化學因素時d 情況更復雜。若使用氫化物還原可得兩種差向異構體，其結果取決于以下兩種因素：(i) 兩種產物的相對穩定性，或 (ii) 氫化物試劑優先選擇的進攻方向。當氫化物體積較大時，后者影響占主導地位，親核試劑則從分子立體位阻較小的一側進攻。當對氫化物試劑的立體因素并不做要求時，反應通常是生成更加穩定醇，并為優勢產物。在電化學和溶解金屬還原同樣遵循后一種模式。從分子位阻較小的一邊進行催化氫化可得順式(cis)加成產物。一般來講正常情況下，鎳和鐒催化劑比較鉑和鈀的選擇性較高。,4-叔丁基環己酮的還原,4-叔丁基環己酮(14)在各種不同條件下被還原所形成的產物列于表4中，說明當需要考慮立體化學因素時，選擇試劑的重要性。,化合物15和化合物16的相對熱力學穩定性之比大約是4：1,表4 4-叔丁基環己酮的還原產物,3,3,5-三甲基環己酮的還原,3,3,5-三甲基環己酮(17)在各種不同條件下被還原所形成的產物列于表5中，目的還是用來說明當需要考慮立體化學因素時，選擇試劑的重要性。,而化合物18和化合物19的相對熱力學穩定性之比則大約是16：1,表5 3,3,5-三甲基環己酮還原產物,4.3.2 雙分子還原反應,當沒質子給予體存在，酮和鎂、鋅或鋁(常用作汞齊)反應時，最初形成的自由基離子發生二聚生成1,2-二醇(片吶醇)雙負離子。雙分子還原可與其他還原競爭，e.g.：Clemmensen reaction,其他試劑的使用,雙分子還原還可通過使用各種試劑進行，包括“鎂碳”(可通過碳化鉀，C8K，和氯化鎂反應制備) 和“低價鈦”(可通過還原氯化鈦(IV)制備而得)。多數情況下，產率較高，副產物較少。碘化亞釤(II)還可得雙分子還原產物，在這種情況下，立體控制的獲得是由于在中間體釤羰游基自由基20中與Sm(III)的配位作用。這樣的反應常可以導致環合。,4.3.3 酮還原成亞甲基,在無機酸存在下，鋅汞齊反應可將羰基還原成亞甲基。該反應常在甲苯中進行，產生三相體系，大部分酮在上面有機烴層，存在于水層中的質子化羰基化合物則在金屬表面上按下面機理被還原：,Clemmensen reaction,在三相體系在金屬表面上保持低濃度質子化羰基化合物減少雙分子還原反應。,黃鳴龍(Huang-Minlon)法,對于克萊門森還原的補充反應就是用強堿來處理酮腙化合物的沃爾夫-基希涅爾反應(Wolff-Kishner reaction) (反應8.7)。改良方法包括黃鳴龍(Huang-Minlon)法：是將羰基化合物、水合肼和氫氧化鉀混在一起在高沸點溶劑中加熱。二甲基亞砜可使反應發生溫度明顯降低，至于對那些堿敏感的化合物，可選擇另一方法，該法涉及酮基化合物的甲苯磺酰腙與氰基硼氫化鈉反應。由于在這種條件下羰基化合物本身還原速度較慢，不需要預先將其生成腙。,其他補充方法,二硫代縮酮的氫解反應提供一種非常溫和地把羰基轉化為亞甲基的過程。然而，因為該反應需要大大過量的雷尼鎳(每克反應物需要7克雷尼鎳)，所以該方法的應用通常僅僅局限于小規模的制備反應。,4.3.4 與羰基的還原偶合,我們將有關這種類型的碳-碳鍵的形成反應放在這一節討論比放在第4.2節中討論更為合適，因為盡管該反應的產物與格氏反應所形成的產物類似，但該反應過程并沒有形成有機金屬試劑。羰基化合物與碘化釤(II)反應涉及到釤(III)-酮基自由基(21)，其它各種官能團，如被-I和CC等，可以將釤(III)-酮基自由基(21)俘獲，然后最終生成產物，該方法用途最多的地方是在環合反應中。,碘化釤(II),在碘化釤(II)的存在下，酮與鹵代烷烴反應可以得到三級醇，這種產物的類型與格氏反應的產物結構相類似；醛發生反應方式與之類似，得到二級醇，但它只和活性鹵代物反應(如：烯丙基鹵代物和芐基鹵代物)。其中具有更為重要意義的用途是環合反應，例如：,六甲基磷酸三酰胺(HMPA),加入HMPA常可提高碘化釤(II)反應產率。人們相信HMPA和中間體20的絡合延長了它的存在時間。只有當烯烴被活化時，才可成功實現酮-烯烴分子間的偶合反應。,分子內的反應,分子內的反應不需要這樣的活化，而在中等大小的環的形成中具有特殊的意義。,4.4羧酸及其衍生物的還原反應,羧酸、酰胺和酯對催化氫化反應來講是惰性的。事實上，乙酸乙酯和乙酸確實通常用作低壓氫化溶劑。酯容易被氫化鋁鋰和溶解金屬反應還原成醇。后者稱為布沃-布朗方法(Bouveault-Blanc method)，其優于氫化鋁鋰之處幾乎寥寥無幾，因而，布沃-布朗方法已經基本被氫化鋁鋰的方法所代替。羧酸也可被氫化鋁鋰還原生成伯醇。二元羧酸酯的偶姻反應已在第7.1.5節中討論過。,Adjusting Rosenmund catalyst,在活性降低了的羅森蒙德催化劑(Rosenmund catalyst)存在下，酰氯可以被催化氫化生成醛，這種催化劑的構成是由附著在硫酸鋇上的鈀組成，并向其中加入喹啉-硫中毒劑使之中毒。該反應需要相當高的溫度(最典型的是要在煮沸的二甲苯中進行)，從而會由于脫羧和過渡還原導致產率降低。通過在室溫下、在叔胺存在下、采用鈀催化進行，該反應的產率可以得到改進，其中所用到的叔胺，如二甲基吡啶，可以去除氯化氫副產物。在許多情況下，我們還可以采取另一種方法，就是在低溫下使用三叔丁氧基氫化鋁鋰，該方法可用于有許多官能團存在時的情況(參見表8.3)：,用金屬氫化物還原羧酸衍生物制備醛,1. 從咪唑、咔唑或氮丙啶衍生得到的酰胺與氫化鋁鋰作用而被還原得到醛；2.單叔酰胺與三乙氧基氫化鋁鋰作用被還原可得醛.,制備醛的其他方法,3. 苯基酯則可采用三叔丁醇氫化鋁鋰進行還原得醛；4. 而乙基羧酸酯在低溫下與二異丁基氫化鋁反應可得醛。,Mcfadyen-Stevens reaction,5. 羧酸也可通過磺酰肼反應轉化生成醛，該反應與沃爾夫-基希涅爾反應相似，然而產率不高。,麥克法迪恩-史蒂文斯反應(Mcfadyen-Stevens reaction),4.5 腈的還原反應,催化氫化還原和氫化鋁鋰還原都可以將腈基化合物轉化成伯胺，雖然在前一種情況下產物會被仲胺雜質所沾污。認為反應中間體是亞胺20 ，如果還原反應可停留在這一步，則進一步水解反應將會形成醛。例如：,4.6亞胺和肟的還原反應，包括還原烷基化,將亞胺催化氫化可以生成胺。與此密切相關的反應則是胺(包括氨)和硝基化合物的還原烷基化反應，最終將會導致形成伯胺、仲胺和叔胺。,氫化鋁鋰和硼氫化鈉,亞胺和亞胺鹽通過金屬氫化物還原成胺時需要中性或稍為酸性的條件，使用的金屬氫化物如氫化鋁鋰和硼氫化鈉。在這種條件下，氰基硼氫化物的較高穩定性使它比其他種類的絡合氫化物更適于實現這個轉化反應。在pH=6時，醛和酮僅能夠被氰基硼氫化鈉緩慢地還原，因此，還原烷基化作用在此條件下可以進行。,貝克曼重排,在乙酸介質中肟通過在鉑上的催化氫化或使用溶解金屬還原作用(如鈉溶在乙醇中)可被還原成伯胺。采用氫化鋁鋰還原從脂肪肟幾乎可專一地得伯胺。然而，相應芳基酮肟還原導致生成相當數量仲胺。如果該反應是在氯化鋁存在的條件下進行，仲胺則可成為單一產物，大概是由于肟最初發生貝克曼重排：,5 碳-雜原子鍵的還原斷裂,人們通常將單鍵通過催化氫化的還原斷裂稱為氫解。鹵化物進行氫解的難易程度取決于鹵化物的類型(烷基鹵化物較烯丙基，芳基，芐基和乙烯基鹵化物難以被氫解)、鹵素的種類(FCl Br I)和催化劑的類型(鈀催化劑比雷尼鎳更有效，如果反應不需要氫解，則應該選擇雷尼鎳作為催化劑)以及溶劑的極性(極性溶劑和堿的存在有利于氫解)。因此，鹵代苯胺和鹵代吡啶在非酸性條件下很容易被氫解：,氫化鋁鋰和硼氫化鈉都可把一級鹵代烷烴和二級鹵代烷烴還原而生成烷烴。然而，在分子中共存的其他多種類型的官能團也會受到影響，這個反應看起來是涉及了在反應中心發生構型反轉的SN2機理。在pH值大約等于6時，除碳-鹵鍵之外，氰基硼氫化鈉幾乎不還原其他種類的官能團，因而，對于實現這個轉化反應來講，氰基硼氫化鈉是一種高度專一性的試劑：,注意到鹵代烷僅緩慢地被親電的還原試劑氫化鋁進攻，這一點也是耐人尋味的，因此，在對其他官能團的還原過程中(23 24)，選擇這種試劑將會減少不需要的碳-鹵鍵的斷裂。將氰基硼氫化物方法的推廣和延伸則，可以為伯醇直接轉變成烷烴化合物提供了另外一種方法：通過對中間體碘化物的分離并未使得產率得以改善。(仲醇和叔醇將會發生消除反應)：,鹵代芳烴與氫化鋁鋰僅發生緩慢的反應，但有機錫氫化物則按照自由基的過程進攻鹵化物，并可用來斷裂鹵代芳烴和其他不能發生SN2反應的鹵代物：,對于易得的偕碳二鹵代環丙烷的還原也具有重要的合成意義(參見第7.2.3節)。環丙烷的還原可以通過采用雷尼鎳試劑或電子轉移的方法完成，在后一種方法中使用的試劑有：在液氨或甲醇中的鈉。三丁基錫氫化物是形成鹵代環丙烷首選的方法，但是該法獲得的卻是異構體的混合物。通過電化學還原所得產物的比例介于1.6：1和5.3：1之間，具體比例要取決于所用溶劑的類型。,對于鹵素以外的雜原子，合成上最重要的還原斷裂則發生在芐基位置上。這可通過催化氫化的方法，或使用絡合的金屬氫化物或著采用電子轉移方法來實現。氫解是通常可選擇的方法，反應性能的順序是：。這樣就使芐基對于保護羥基和氨基顯得非常有用(參見第10章)。,其他重要的還原斷裂反應,對于酰氯的羅森蒙德還原(參見第8.4.4節)和已經討論過的使用雷尼鎳(第8.4.3節)的脫硫作用，以及伯醇和仲醇經磺酸酯的還原作用。,碘化釤(II),碘化釤(II)可用于還原鹵代烷烴，尤其是當被HMPA所活化的時候。許多-取代酮很容易轉化為未取代的酮，但是更重要的是一些環氧化物的開環和將羰基化合物的轉化為多一個碳原子氰基同系物，其中-氰基磷酸酯被還原。,6 環氧化物的還原開環,環氧乙烷衍生物(環氧化物)的兩個C-O鍵都可以斷裂，構型可以發生轉化也可不發生轉變，因此其氫解過程和產物較為復雜，下面的觀察結果已被用在環氧化物的氫解中：(i)在酸性溶劑中，氫化反應在鉑催化劑上迅速發生，得到由更加穩定的碳正離子所衍生的開環產物：,(ii)在碳上的鈀是最有效的催化劑。并且在中性介質中，氫解發生在位阻較小C-O鍵上，得到取代基較多的醇：,(iii)用雷尼鎳需要高壓和高溫，而在中性溶液中，取代基較少的醇占優勢產物，但在堿的存在下則形成取代基較多的醇：,(iv)1-芳基-1,2-環氧化物在任何條件下開環都會得到1-芳基-2-羥基化合物。使用氫化鋁鋰的還原，正如由SN2過程所預期的那樣，通常導致環氧化物在較少取代的碳上 (如果可能的化則為伯碳)開環，得到取代基較多的醇。,使用親電的氫化物試劑，開環的發生部位則傾向于有利于形成更穩定碳正離子，因而得到取代基較少的醇。重排還可以發生，這正如通過化合物27的形成時所看到的那樣。,采用溶在乙二胺中的鋰對環氧化物進行的還原開環反應也可導致生成取代基較多的醇，并且這對于有位阻的環氧化物來說是一種較具優勢的方法。采用碘化釤對環氧化物脫氧的一般性通用規則，就是應該注意到涉及適當取代的環氧化物的兩種合成方法步驟。一種情況下，通過, -環氧基酮的還原開環可以形成醇醛類型的產物。如果手性環氧化物是由烯丙基醇的不對稱環氧化而形成，繼而轉化為具有手性的, -環氧基酮，則可以由此合成具有手性的醇醛產物。,反式(E)-烯丙基醇可以通過烯丙基環氧乙烷開環而獲得。如果烯丙基環氧化物本身具有手性，則可以再次得到手性產物。,7, -不飽和羰基化合物的還原,碳-碳雙鍵比羰基雙鍵或腈基更容易發生氫化反應。在這種情況中，鈀是我們優先選用的催化劑，而且，在堿性介質中，與羰基共軛的雙鍵的氫化反應優先于孤立的雙鍵的氫化反應。然而，對于這種氫化的立體化學的預測并非常常是可以容易進行的：,雖然，在低溫下人們已經把這種反轉加成的技術(即氫化物對, -不飽和化合物溶液的加成)成功用于將這類化合物還原成烯丙基醇，但是，對于實現這種轉變的另一個更令人滿意的試劑則是二異丁基氫化鋁：,另一方面，溶解金屬還原作用反應可導致碳-碳雙鍵的還原，然而，產物的立體化學可能與催化氫化產物的立體化學不一致：,要將,-不飽和酮還原生成烯，通常是經過二硫縮酮的中間體，然后被雷尼鎳脫硫而實現的，因為沃爾夫-基希涅爾還原過程會經過吡唑雜環31而將最終導致形成環丙烷，而克萊門森還原反應則得到較為復雜的混合物。,8 共軛二烯的還原,溶解金屬還原1,3-二烯可導致1,4-加成，得到反式(E-)和順式(Z-)烯烴的混和物，異構體的比率與溫度有關。捕集實驗表明，初期的自由基負離子(32)具有如下的順式(Z-)構型：,共軛二烯在使用鎳、鉑或鈀催化劑時可完全被氫化。丁二烯的部分氫化的分析顯示出1-丁烯，反式(E)-2-丁烯和-順式(Z)-2-丁烯分別以一定數量存在，具體的物質的量的比例取決于所使用的催化劑種類。,9 芳香和雜芳香化合物的還原,苯環型化合物的化氫化反應常需高壓條件，而在這種環境下，其他官能團比如烯烴的雙鍵和羰基也同樣會被還原。苯環型的化合物對于氫化物試劑的還原一般不會受到影響，除非是分子中具有一個或一個以上的吸電子取代基時，將會受到一定的影響。苯環型化合物的還原反應：伯奇還原,Birch 還原反應,Arthur John Birch,From University of Sydney to Oxford PhD,19151995,Australia organic chemist,反應式和定義,芳香族化合物在醇的存在下在液氨中用鈉(鋰或鉀)還原，生成非共軛1,4-環二烯的反應稱為Birch還原反應。,Birch還原反應三要素,Birch還原反應底物延伸,Birch 還原反應底物的延伸,當芳香化合物被取代時，還原反應區域選擇性取決于取代基性質：如果取代基是供電子體，還原速度比非取代的化合物慢，取代基可以在新產物的非還原部分找到。在吸電子取代基的情況下，結果是相反的。共軛烯烴，,-不飽和羰基化合物、環內炔烴、和苯乙烯衍生物也是可以被還原的。,Birch還原的局限性,普通烯烴不受Birch還原條件影響，雙鍵若沒與芳香環共軛則不被還原而存在。富電子的雜環需要有至少含有一個吸電子的取代基（EWG）。未取代的呋喃和噻吩不被還原，除非含有吸電子取代基。,Birch 還原反應的機理,Typical free radical mechanism,以鈉為例分析機理：,Birch還原反應結果,在具有吸電子取代基的化合物中，還原反應發生在帶有取代基的碳上。If R=EWG then the product is: 1-取代-2,5-環己二烯在具有給電子取代基的化合物中，還原反應則發生在其中一個鄰位碳上。If R=EDG then the product is: 1-取代-1,4-環己二烯,反應結果原因分析,中間體負離子自由基(33)和(34)的相對穩定性來推理解釋。,由此類推,在雙環化合物中，電子云密度較低的環被還原。,有關Birch 還原條件的知識聯想,說明：,2. 區分Na+NH3和NaNH2兩個體系,Na+NH3提供電子，還原NaNH2為強堿，奪氫,聯想類比：在Na+EtOH條件下Bouveault-Blanc Reduction還原反應和在醇鈉（EtONa）催化條件下的Claisen縮合反應。,1. 醇可是乙醇、異丙醇或仲丁醇等。,當苯環上有取代基時：,Birch 還原的影響因素,陰離子自由基,EWG：COOH，EDG：Me,在藥物合成中的應用,18-甲基炔諾酮（Norgestrel）中間體的合成：The Birch Reduction enables the modification of steroids. In 1948 Birch published the first total synthesis of a male sex hormone (19-nortestosterone), as the first member of a new structural series. This series later comprised the first oral contraceptive pill, which was made by others.,The Birch reduction also allows for the development of other steroid drugs and antibioticsThe first simple synthesis of the ring A-B structure of cholesterol.,在有機合成中的應用,2. 取代環己酮衍生物的制備：環己酮衍生物的合成可以用Birch還原反應制備，可能的原料為：取代苯環衍生物，如苯甲醚和苯胺類。,在有機合成中的應用,在有機合成中的應用,紫杉醇全合成,(+)-阿撲長春胺的合成,Galbulimima(白木蘭屬)生物堿GB 13的全合成,應用:合成1, 5-二羰基化合物,取代吡啶在伯奇還原的條件能得1, 4-二氫吡啶（環狀烯胺），易水解而得1, 5-二羰基化合物：,Cyclic enamine,1,5-dicarbonyl compound,延伸閱讀Enzymatic Birch Reduction,The Birch reduction is a widely used synthetic tool in organic chemistry that achieves 1,4-dihydro additions to benzenoid and other aromatic compounds. The reaction proceeds by alternate electron transfer and protonation steps to the aromatic ring and requires solvated electrons, which are usually generated by dissolving an alkali metal in liquid ammonia. Considering these nonphysiological conditions it is remarkable that a similar reaction exists in biology: the dearomatizing benzoyl-coenzyme A reductase (BCR) plays a key role in the anaerobic degradation of aromatic compounds.,Dearomatizing benzoyl-coenzyme A reductase (BCR),In anaerobic bacteria many low-molecular aromatic growth substrates are converted to the central intermediate benzoyl-CoA (BCoA), which serves as substrate for BCR.The enzyme catalyzes the reduction of BCoA (1) to cyclohexa-1,5-diene-1-carboxyl-CoA (dienoyl-CoA, 2) rather than the kinetically favored 2,5-dienoyl-CoA isomer.,Enzymatic Mechanism,A mechanism similar to the classical Birch reduction has been suggested in which the rate limiting first electron transfer yields a radical anion. The CoA ester moiety is considered to stabilize this intermediate by formation of a relatively stable thioester ketyl radical. Remarkably, BCR couples electron transfer to the aromatic ring from the donor reduced ferredoxin (Fd) to a stoichiometric ATP hydrolysis, a reaction that has long been considered as an exclusive feature of nitrogenase. The oxygen sensitive BCR has so far only been isolated from the facultatively anaerobic bacterium Thauera aromatica.,The end!,Summary,目前共認識到了四種類型的還原反應，包括：催化氫化反應(采用非均相和均相催化劑)、催化轉移氫化反應、采用金屬氫化物的還原反應以及電子轉移的過程。本章還描述了以下幾種還原方法，并給出例子，還討論了立體選擇性。 炔烴 烯烴 烷烴 C=O CH(OH) C=O CH2 (克萊門森還原，沃爾夫-基希涅爾還原) COCl CHO (羅森蒙德還原，麥克法迪恩還原) CN CHO C=N CH(NH) CH=NOH CH2NH2 水解 (R-X R-H) CC-C=O CH-CH-C=O 或C=C-CH(OH) CHCH-CH=CH CH2-CH=CH-CH2 (包括伯奇還原) 2 C=O C(OH)-C(OH),氧化反應,PART II Oxidation,氧化反應,2.1一般性原則 2.2烴的氧化反應2.3醇及其衍生物的氧化反應2.4芳香體系的氧化反應2.5醛和酮的氧化反應2.6含氮官能團的氧化反應2.7含硫官能團的氧化反應,Introduction,氧化反應就是還原反應對立面，因此，在本章反應從原理上是第8章所描述反應的逆過程。我們已介紹了三種不同類型的還原，即氫對重鍵的加成(使用催化的和非催化的方法)；官能團被氫的取代和單電子對親電中心的加成。因此，這些過程的對立面則應當可以成為氧化反應，即消除氫以形成重鍵；氫被官能團取代和從親核中心奪取一個電子。正如下文中將會明顯看到的那樣，所有三種類型反應的例子都是人們所熟知的。在這三種反應類型中必須再加上一種，即第四種，就是含氧試劑對重鍵的加成(一般說來，與這種反應相互對映的還原反應很少見，因此，在第8章中沒有考慮)和含氧試劑與雜原子的加成，如氮、磷和硫等雜原子。,2.1一般性原則,2.1.1脫氫反應(i)催化脫氫. (ii)通過連續的氫負離子和質子轉移脫氫.(iii)通過取代-消除和加成-消除過程脫氫.,2.1.2 氫被一個官能團取代,氫解(官能團被氫原子所取代)的對立面就是官能化作用，這一主題已經在第2章中作以簡略討論。然而，把一般的官能團化反應看作為氧化過程卻是非同尋常的，除非是氫原子被氧化性官能團所取代，比如被OH取代之外。這些反應發生的機理既可以是自由基的也以是離子型的反應(9.6)和反應(9.7)，例如：,2.1.3從親核中心抽取單電子,這種反應最普通形式包括從負離子中抽取一個電子而得到自由基，接著發生自由基的二聚化作用反應(9.8)。這樣的過程早在第4章中有關有機銅衍生物的內容里，我們已經遇到(見第44頁和第47頁)。如果自由基因離域化而得到穩定，該自由基偶合則可得一個不對稱二聚體(參見第9.4節)：,2.1.4 含氧試劑對重鍵和雜原子加成反應,包括兩種類型反應：多重鍵的羥基化反應例如：反應(9.9)和氧原子(通常是來自過氧酸)與含有孤對兒電子的雜原子之間的加成反應反應(9.10)：,2.2烴的氧化反應,這當然是工業上感興趣的極為重要的領域，它不僅與燃料有關，而且也與橡膠、塑料和糧食等方面有關。然而，本部分的目的卻不是要討論這些內容，而是從實驗室的角度出發，集中討論一些在合成上有用的氧化反應。,9.2.1 烷烴和烷基,像烷烴的其他反應一樣，氧化反應按照自由基機理進行反應(9.6)，在反應過程中抽取一個氫原子是反應第一步。如果氫原子的抽取僅能發生在一個特定位置，這就是一個有用的合成方法。例如，三級氫比二級氫或一級氫更容易被抽取走，一些支鏈烷烴因而可以被氧化成叔醇，如，,重排變化,然而，這個反應普遍比用格氏試劑的方法(第4.1.2節)制備第三醇要差一些。從合成的觀點來看，更重要的是基團的氧化，其中，通過分子內的氫抽取而產生自由基；1式的自由基可能經過一個六員的過渡態重排成2式的自由基反應(9.11)：,Barton reaction,巴頓反應(Barton reaction) 自由基是通過亞硝酸酯光解而產生的：,甾體化合物的合成,甾體化合物的分子內氫原子轉移常被分子骨架剛性和相互作用的官能團之間的1,3-二直立鍵的關系這兩點因素所促進(參見3)。該反應成功用于甾體化合物的選擇性氧化。,醛固酮(aldosterone, 4),非環狀的亞硝酸酯的巴頓反應,除了發生分子內氫反應之外，抽取像1這樣的含氧自由基顯然還能夠發生其他類型反應，因此，可以預期，非環狀的亞硝酸酯由于缺乏甾體骨架的剛性，在巴頓反應中可能會給出非常低的產率。然而實際上在某些情況下產率卻還比較高，如：,9.2.2烯丙位的氧化反應,從烯丙位上抽取氫原子比從完全飽和的烷烴上抽取氫原子更加容易，這是因為，生成的自由基可以因為共振效應而穩定。同樣，烯丙基正離子和負離子相對于其完全飽和的對映物來說也是穩定的，因此，幾種不同類型的烯丙位的氧化涉及烯丙自由基、正離子或負離子作為中間體理應是可能的。當然，烯烴本身的氧化反應就是一種競爭過程，因而中間體本身在烯丙基體系的“兩端”均可發生反應。通過使用N-溴代丁二酰亞胺進行溴化，接著發生溴化物的水解來實現氧化生成醇也許是最簡單的方式。,9.2.2烯丙位的氧化反應,氧化的官能團還可以通過使用四醋酸鉛(IV)、二氧化硒(IV)或過酸酯在一價銅(I)鹽的存在下直接引入，如：,機理初步分析,需要注意第一個實例和第二個實例或許是包含了對最初雙鍵的進攻和生成像5、6或7中間體。第三個實例涉及烯丙基自由基，然后是烯丙基正離子反應(9.12)：,更強且選擇性較小的氧化劑可使烯丙位氧化越過醇階段，還能夠引起雙鍵氧化，如：,高錳酸鉀,高錳酸鉀對于烯丙位的氧化反應常常不會是令人滿意的結果，因為它將會優先與雙鍵發生反應(參見第9.2.5節) 。,9.2.3 芐基位的氧化反應,上節注意到自由基、正離子和負離子被鄰近雙鍵的穩定作用，以及由這些烯丙位的氧化必然導出的多種多樣的可能機理途徑。芐基位氧化也存在著同樣多樣性，因為芳香體系可用來穩定自由基或芐基碳上的電荷，而涉及芐基自由基、正離子和負離子的氧化全都是已知的(參見以下反應)。在這些反應中，在分子其他部位發生氧化，通常不會是一個嚴重問題，因為，芳香環一般說來較難被氧化。,強氧化劑,強氧化劑可使芐基碳原子氧化到最高價位，這些氧化劑包括高錳酸鉀或鉻酸，如：,剪發頭反應,在這些條件下，取代烷基中含有兩個或二個以上碳原子的其他烷基苯化合物也可以被氧化成苯甲酸類衍生物。人們認為最初的氧化反應是發生在芐基位上，因為叔丁基苯(它沒有芐基氫原子)是耐氧化的，也由于芳基烷基酮偶爾也作為副產物而被分離出來。,溫和氧化產物,在沒有外加酸的存在下，使用含水的重鉻酸鈉作氧化劑則提供了稍為溫和的條件，此時觀察不到烷基的斷裂，例如：,稠環芳香化合物的氧化產物,據試劑不同，稠環芳香化合物可生成不同產物。如，在酸性介質中，使用鉻(VI)試劑可把萘氧化成萘醌，而沒有酸時，重鉻酸鈉僅能夠氧化取代基。,高錳酸鉀的開環,高錳酸鉀可使氧化更進一步，能使環發生破裂同時形成單環二羧酸：,將芐基中心氧化到比可達到的最高氧化態的較低級的水平則顯得更為困難。例如，反應ArCH3 ArCHO和反應ArCH2R ArCH(OH)R都是困難的，因為生成的產物比反應物更容易被發生氧化。已經提出了把甲基控制氧化成醛的幾種方法。最簡單的一種涉及甲基的自由基鹵代和后續的分離以及二鹵代衍生物的水解反應(9.13)：,Example：,選擇性褪黑激素受體激動劑：雷美替胺(Ramelteon) 中間體的合成。日本武田制藥株式會社(2005美國首次上市)。治療失眠癥。,benzofuran-5-carbaldehyde,tard reaction,第二種方法就是利用鉻()試劑在某種條件下確保在最后完成時僅僅產生醛基。在這些氧化反應中最為人們所熟知的是埃塔爾反應(tard reaction)，在惰性溶劑中(CCl4或CS2)進行，氧化劑是鉻酰氯，CrO2Cl2，而二乙酸二氧化鉻，CrO2(OCOCH3)2：由氧化鉻(VI)、乙酸酐和硫酸就地反應制備也可成功應用于此目的。在埃塔爾反應中(9.14a)，中間體是鉻酰氯和甲苯衍生物2：1的加成物，結構可能為8，而在二乙酸二氧化鉻氧化中。最初主要產物是二乙酸酯9反應(9.14b)：,這兩種反應并非在所有的例子中都會得到好的產率，但每一類都有一些具有合成價值例子，如：,如反應(9.13)所述的一樣，要將芐基中心氧化生成醇，可以通過一鹵化反應隨繼發生水解而得以完成。使用四乙酸鉛直接氧化到醇的水平也是可能的(參見烯丙位的氧化，第9.2.2節)，如：,芐基化合物自動氧化，工業上是重要的，但作為“實驗室”方法，則價值較小。本節中的許多反應機理尚未完全確定，但大多數情況下，最初一步反應很可能是從芐基碳原子上抽取一個氫自由基或氫負離子。如果芐基中心失去一個質子很容易，即如果芐基是一個潛在的碳負離子源，它便可與亞硝基芳烴化合物發生縮合，而生成的縮苯胺接著發生水解生成羰基化合物和芳香胺類化合物(參見第6.3.3節)，例如：,對于芐基碳負離子亞硝化反應的同時還可以導致其發生氧化反應，例如：,而脫質子化的一步反應，即1011，是2-甲基吡啶氧化成2-吡啶基甲醇的關鍵：將化合物11轉化成最后產物可用類似于科普重排形式表示(第7.4.3節)：但在化合物11中更有可能是涉及到N-O鍵斷裂而生成離子對或自由基對：,9.2.4 烷烴、烷基和烯烴的脫氫反應,9.2.4.1 烷烴和烷基：由相應的二氫化合物脫氫形成烯烴，不能被認為是一個一般反應；只有當雙鍵完全區域專一地引入時，該反應才能成功得以進行，而只有當反應物具有所需結構特征或官能團時這種情況才有可能。盡管如此，在第9.1.1節中所略述的三種脫氫反應是眾所周知的，而這些反應也是廣泛地應用于引入碳-碳雙鍵的方法。i)正如(第9.1.1節)已經提到過的那樣，在鈀或鉑存在下的催化脫氫所形成的雙鍵在得以構成芳香體系時，這種脫氫反應才最為成功，如，,用于構成稠合芳香體系,ii)在氫原子離子型消除反應中，失去氫負離子通常是反應的第一步反應(9.2)，因此，這種類型的脫氫反應需要有強的氫負離子抽取劑存在：帶有吸電子取代基的苯醌類化合物，例如，化合物12和13就是通常使用的氫負離子抽取劑。從反應底物中失去氫負離子而產生碳正離子，只有當碳正離子被穩定化了的時候，才容易發生反應(例如，如果是烯丙基型或芐基型