,癲癇、抗癲癇藥物與女性內分泌,女性癲癇患者需要系統的長程管理,兒童及青少年期,女性患者治療應充分考慮到癲癇反復發作的特點以及長程AEDs治療可能對患者(包括子女）造成的影響。,認知內分泌和激素水平肥胖,育齡期及哺乳期,生育及避孕胎兒發育母乳喂養,更年期及老年期,情緒問題合并用藥骨代謝,1. Blanca Vazquez, et al. Epilepsy & Behavior. 2007(10): 163169. 2.成人癲癇患者長程管理共識專家協作組. 關于成人癲癇患者長程管理的專家共識. 中華神經科雜志. 2013;,46(7): 496-499.,治療目標：控制癲癇并最小化藥物不良反應,女性癲癇患者的生殖內分泌紊亂與癲癇發作本身有關，也可能與AED的治療相關,內容提要,癲癇與女性內分泌的相互影響抗癲癇藥物對女性內分泌的影響,4,癲癇發作及癇樣放電可能影響下丘腦-垂體-性腺軸，導致生殖內分泌功能紊亂,生殖紊亂與癲癇,癲癇發作對性激素水平的影響，主要表現,HH,在影響下丘腦和腎上腺皮質激素方面，此作用是短暫的，而癲癇發作間歇期癲癇波的發放，可以通過下丘腦-垂體系統長時間的影響性激素的釋放，造成癲癇患者性激素水平的異常,生殖紊亂,PCOS,GnRH波動,激素波動異常,常見內分泌障礙有：多囊卵巢綜合征,AEDs,(polycystic ovarysyndrome，PCOS),邊緣發作放電,GnRH網絡活動異常,神經遞質功能受損,HH：低促性腺激素性腺功能減退GnRH：促性腺激素釋放激素AEDs：抗癲癇藥物,癲癇,傳出神經受損,5,Fawley J A, et al. Epilepsy & Behavior, 2006, 8(3): 477-482,顳葉癲癇更易引起女性患者的生殖內分泌紊亂,顳葉癲癇更易引起女性患者的生殖內分泌紊亂，這是因為顳葉邊緣系統，特別是癲癇的主要病灶部位杏仁核，與下丘腦解剖聯系密切,下丘腦性停經發病率,月經紊亂發病率,PCOS發病率,111,4.0%2.0%0.0%,60.0%,2211,5%0%5%0%,1,0-25%,12.0%,48.0%,50.0%40.0%30.0%20.0%,86420,.0%.0%.0%.0%.0%,30.7%,4,-6%,50,%,1.5%,10.0%0.0%,正常人群,女性顳葉癲癇患者,正常人群,女性顳葉癲癇患者,正常人群,女性顳葉癲癇患者,Burnham W M I. Epilepsia, 2003, 44(12): 1494-1499.,6,未經治療的癲癇患者同樣出現生殖內分泌功能紊亂，甚至更大,26%患者被診斷為PCOS，遠高于正常人群（4.0-6.7%）。卵巢功能紊亂，特別是多囊卵巢在未治療癲癇患者高發。,1.,Bilo L, et al. Characterization of reproductive endocrine disorders in women with epilepsy. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Jul;86(7):2950-6.,7,女性內分泌系統對癲癇的影響,卵巢是女性生殖內分泌腺，主要分泌雌激素和孕激素，對女性生殖系統的發育、成熟及周期性變化有重要影響。,雌孕激素兩者均屬于脂溶性類固醇激素，分子量小，可以通過血腦屏障，進人腦組織后對其結構和功能產生影響，可影響神經元的活動、功能、興奮性及癲癇發作。,Burnham W M I. Epilepsia, 2003, 44(12): 1494-1499.,8,雌激素主要通過基因效應和膜效應影響癲癇發作,基因效應,膜效應,雌激素活性增強,影響谷氨酸脫羧酶基因表達,占據GABA A受體上的識別位點,降低1-氨基丁酸(GABA)A受體亞基及GABA的合成速率和數量,降低GABA A受體介導的抑制性功能,癲癇樣放電發作增加,抑制GABA的合成,雌激素還可作用于NMDA受體介導的海馬神經元的興奮性，使神經元興奮性增加,Burnham W M I. Epilepsia, 2003, 44(12): 1494-1499.,9,孕激素具有抗癇作用,孕激素具有抗癇作用，孕酮有減少女性癲癇發作頻率的作用，孕激素和它的代謝產物別孕烯醇酮對癲癇發作有抑制作用,基因效應,膜效應,孕激素占據GABA A受體上的識別位點,增強GABA合成,升高GABAA受體亞基的數目,增加GABA A受體C1介導,減少雌激素受體數目,降低GABA受體介導的抑制性功能,升高GABA,減少癲癇發作,Rogawski M AAnnals of neurology, 2003, 53(3): 288-291.,10,月經期癲癇,月經期癲癇是指在月經周期某一時期癇性發作頻率增加或程度惡化，通常發作頻率增加倍或以上,2,約有3160的女性癲癇患者受月經期癲癇的影響,月經期癲癇分為3 種類型：,圍月經期型（C1）：癲癇發作在月經期前后35d加重，與月經前孕激素及代謝產,物水平下降有關，是最常見的類型,排卵期型（C2）：發生于排卵期前后23d，與排卵期雌激素高峰有關,黃體功能不足型（C3）：與黃體期孕激素分泌低下有關，發生于月經周期的后半,期，多出現在無排卵性月經周期中,Reddy D S. Epilepsy Research, 2009, 85(1):130.,11,Herzog A G. Seizure the Journal of the British Epilepsy Association, 2008, 17(2):151-9.,雌孕激素的周期性變化影響月經期癲癇的發作,Craiu D. Acta Endocrinol (Buc), 2014, 10(1): 102-117.,12,月經期癲癇患者癲癇發作的易感性與血清/ P比值呈正相關,月經周期血清雌激素水平在卵泡期和黃體期有2個分泌高峰，孕激素水平在黃體期有1個高峰，因此E/P比值在月經期前后和排卵期前后達峰，導致C1和C2,Herzog A G, et al. Neurology, 2008, 70(6):486-7.,13,內容提要,癲癇與女性激素的相互影響,抗癲癇藥物對女性激素水平的影響,14,抗癲癇藥物可干擾下丘腦-垂體-性腺軸，影響激素水平,抗癲癇藥物能改變血漿性,激素濃度，這些藥物通過影響下丘腦垂體性腺軸、誘導肝酶及增加血漿性激素結合球蛋白的濃度等，使雄性激素和脫氫表雄酮的血漿濃度降低，從而造成內分泌功能的紊亂,Lagan A S, et al. Archives of gynecology and obstetrics, 2015: 1-11.,15,肝酶抑制型AEDs可影響女性生殖內分泌功能,VPA,下丘腦食欲,膜細胞(卵巢),肝臟,膽固醇,孕酮,體重增加,抑制 P450酶系統,睪酮,(,雄激素合成),高胰島素血癥胰島素抵抗,SHBG,睪酮,抑制性激素代謝,高雄激素血癥多囊卵巢,1.,Verrotti A, et al. Antiepileptic drugs, sex hormones, and PCOS. Epilepsia. 2011; 52(2): 199-211,肝酶誘導型AEDs可影響女性生殖內分泌功能,CBZ,誘導P450酶系統,CBZ、PHT、PB等肝酶誘導型AEDs，,SHBG,可提高性激素結合球蛋白(SHBG)的合成，從而降低雌二醇、睪酮和其他性激素的生物活性。,E2、T生物活性,月經紊亂,生育能力,Verrotti A, et al. Antiepileptic drugs, sex hormones, and PCOS. Epilepsia. 2011; 52(2): 199-211,抗癲癇藥物對肝酶P450系統的影響,1. Asconap JJ. The selection of antiepileptic drugs for the treatment of epilepsy in children and adults.Neurol Clin. 2010; 28(4):843-52.,18,丙戊酸鈉治療，月經紊亂的發生率較高,一項研究對238例18-45歲的女性癲癇患者和51例健康女性進行了超聲和內分泌檢查。這些患者平均治療時間為9年，其中29例接受VPA治療。120例接受CBZ治療，12例接受VPA和CBZ治療，62例患者接受其它AEDs治療，還有15例未治療。研究目的是評估AED藥物治療對生殖內分泌功能的影響。結果顯示，VPA較CBZ單藥治療的患者月經紊亂的比例顯著增加(45%vs19%, p=0.004),N Engl J Med. 1993 Nov 4;329(19):1383-8.,20歲開始服用VPA的患者，發生PCO和/或高雄激素血癥的比例更高,上述研究對41例月經周期紊亂的患者和57例月經周期正常的患者進行激素水平的檢測，其中31例接受VPA單藥治療，67例接受其他藥物治療。結果顯示在20歲前開始服用VPA的患者中80%都出現PCO或高雄激素血癥，顯著高于服用其他藥物的患者（p=0.002）, 在20歲后開始服用VPA的患者出現PCO或高雄激素血癥的比例為,5,6%，其他藥物為20%（p=0.004）,N Engl J Med. 1993 Nov 4;329(19):1383-8.,服用卡馬西平的女性癲癇患者睪酮濃度和游離雄激素指數較正常對照低,一項研究納入了35例癲癇女性患者，評估其接受卡馬西平（CBZ）和OXC（奧卡西平）治療對生殖內分泌功能的影響，其中16例患者接受了CBZ單藥治療，19例患者接受OXC單藥治療，對照組為36例健康女性志愿者,卡馬西平可使血清睪酮水平和游離雄激素指數下降,5.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50.0,4.4,CBZ對照組,P=0.006,P=0.02,2.5,2.2,1.7,T(nM),FAI,T 睪酮FAI 游離雄激素指數nM 納摩爾,Eeva L, et al. Epilepsia, 2006, 47(9):1441-1446.,21,停用卡馬西平的女性癲癇患者睪酮濃度和游離雄激素指數顯著增加,一項前瞻性隨機雙盲研究，納入了160例患者，隨機分配至停用或不停用AEDs治療，其中有80例女性患者完成了為期12個月的研究。其中接受卡馬西平治療的患者為47例，停用卡馬西平的患者為37例,游離雄激素指數,總睪酮濃度,43.53,1111,.8.6.4.21,3,.65,1,.53,P=0.001.2,P=0.002,干預前干預后,干預前干預后,1,.25,1,1,.18,210,.52,1.82,.96,1.99,1,0000,.8.6.4.20,.51,.50,不停用,停用,不停用,停用,Lossius M I, et al. Epilepsia, 2007, 48(10): 1875-1882.,22,奧卡西平可導致生殖內分泌激素異常且PCO發生率增高,一項研究納入了35例癲癇女性患者，評估其接受卡馬西平（CBZ）和OXC（奧卡西平）治療對生殖內分泌功能的影響，其中16例患者接受了CBZ單藥治療，19例患者接受OXC單藥治療，對照組為36例健康女性志愿者,OXC可導致血清睪酮水平、孕酮、游離雄激素指數下降,OXC治療，PCO的發生率較對照組高,OXC,45%40%35%30%25%20%15%10%,42%,P=0.017,OXC vs. controls, P0.05,54433221100,.0,P=0.0001,對照組,4.4,4.3,.5.0.5.0.5.0.5.0.5.0,25%,P=0.007,2.7,17%,2.2,1.8,1.7,5,%,0,OXC,CBZ,對照組,FAI,T（nM）,孕酮,PCO：多囊卵巢,T 睪酮,FAI 游離雄激素指數nM 納摩爾,Eeva L, et al. Epilepsia, 2006, 47(9):1441-1446.,動物研究顯示左乙拉西坦對雌激素分泌無影響,一項動物研究評估了左乙拉西坦和丙戊酸鈉對人卵巢細胞內分泌功能的影響，觀察了在左乙拉西坦不同濃度（12,20,50,80g/ml）或丙戊酸鈉不同濃度（75,100,0,250,350g/ml）下基礎和FSH-刺激的雌激素分泌,研究結果顯示左乙拉西坦對雌激素分泌無影響，而丙戊酸鈉顯著降低基礎和FSH刺激的雌激素分泌,*,P 0.05,*P 0.01,Taubll E, et al. Epilepsia, 2009, 50(8): 1868-1874.,24,左乙拉西坦較丙戊酸鈉促進卵巢細胞凋亡的程度更顯著,上述動物研究評估了左乙拉西坦和丙戊酸鈉對人卵巢細胞內分泌功能的影響，觀察了在基礎和FSH刺激下左乙拉西坦和丙戊酸對細胞凋亡的作用，研究結果顯示左乙拉西坦較丙戊酸鈉明顯增加半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的活性，該酶是誘導卵巢細胞凋亡的關鍵酶。該結果的臨床意義尚不明確，需要更多的臨床研究證實。,*,P0.05，VPA組和LEV組比較,Taubll E, et al. Epilepsia, 2009, 50(8): 1868-1874.,25,另一些動物研究顯示左乙拉西坦可影響睪酮和雌激素的分泌,一項動物研究評估了左乙拉西坦和丙戊酸鈉對青春期前豬卵巢濾泡細胞的基礎和促性腺激素刺激下的激素釋放情況，研究結果顯示，左乙拉西坦可增加基礎豬卵巢濾泡細胞睪酮的釋放， 高劑量下可降低雌激素分泌,*,P 0.05; *P 0.01.,*,P 0.05; *P 0.01.,Erik T, et al. Epilepsia, 2006, 47(9):15801583.,26,AEDS對P450酶系統無明顯影響的常用藥物,藥物,作用,抑制誘導,非氨酯(FBM),加巴噴丁(GBP)拉莫三嗪(LTG)左乙拉西坦(LEV),-,弱抑制弱誘導,奧卡西平(OXC)托吡酯(TPM),弱抑制弱誘導,-,：對P450酶無影響/無明顯影響,27,Shorvon, E Perucca, J Engel. The Treatment of EpilepsyM. Black Publishing Ltd. 2009: 405,目前尚無關于拉莫三嗪對生殖內分泌影響研究的報道,新型AEDS對內分泌影響的隨機對照研究比較缺乏，從目前的研究看來，均沒有證據證實拉莫三嗪對患者的內分泌功能有影響,Svalheim S, et al. Seizure Euro