間 質 性 肺 疾 病,（interstitial lung disease , ILD） ICU 宋健,現代呼吸系統疾病四大疾病譜,感染性疾病(包括結核)、支氣管-肺腫瘤性疾病、氣流阻塞性疾病(包括COPD和哮喘)和肺間質性疾病(ILD)。前三者的臨床診斷已基本解決，而ILD在診斷與治療方面尚存在問題，該類疾病有很強的致纖維化傾向，貽誤早期診斷，常可致不可逆后果。,概 述,病理：彌漫性肺實質、肺泡炎和間質纖維化改變漸進性勞力性氣促、活動性呼吸困難X線胸片示彌漫陰影限制性通氣障礙、彌散功能降低、低氧血癥不同類疾病群構成臨床-病理實體總稱,概 念,肺組織是由肺實質與肺間質組成。肺實質肺部具有交換功能的含氣間隙及結構，包括各級支氣管及肺泡管、肺泡囊、肺泡與肺泡壁。肺間質肺泡上皮與血管內皮之間及終末氣道上皮以外的支持組織，包括血管及淋巴管組織。 ILD的病變已非解剖學的肺間質，還包括肺泡上皮細胞、血管內皮細胞等肺實質。 部位不僅限于肺泡壁，也可波及細支氣管。,發 病 機 制,損傷 肺泡炎 肺纖維化 修復,按病因分類： 病因已明 病因未明 吸入無機粉塵 特發性間質性肺炎IIP 吸入有機粉塵 膠原血管病 放射線 結節病 微生物感染 組織細胞增多病X 藥物 wegener肉芽腫 瘺性淋巴管炎 肺泡蛋白沉積癥 肺水腫 特發性肺含鐵血黃素積癥,影像-病理-臨床診斷 特發性肺纖維化/隱源性纖維性肺泡炎UIP/IPF 急性間質性肺炎AIP 脫屑性間質性肺炎 DIP 呼吸性細支氣管炎間質性肺疾病RBILD 非特異性間質性肺炎 NSIP 淋巴性間質性肺炎 LIP 隱源性機化性肺炎 BOOP/COP,2002年ERS/ATS新分類IIP：,組織學類型尋常型間質性肺炎彌漫性肺泡損傷脫屑性間質性肺炎呼吸性細支氣管炎非特異性間質性肺炎淋巴性間質性肺炎機化性肺炎,2000年ATS和ERS認為IPF（歐洲稱隱源性纖維性肺泡炎cryptogenic fibrosing alveolitis,CFA)僅指原因不明的病理學形態為 尋常型間質性肺炎（UIP），即IPF或CFA病理形態等同于UIP。,診 斷,肺部影像學： 結節狀，網狀，線（網）狀 彌漫磨砂玻璃，囊性改變，蜂窩肺 HRCT早期改變易發現 蜂窩肺典型肺功能： 限制性，DLCO，低氧血癥，低碳酸血癥支氣管肺泡灌洗： 細胞比例，病原菌，腫瘤細胞 具有排除性意義,肺泡灌洗液細胞計數：非吸煙健康者細胞總數：510106個/ml，巨噬細胞8590%，淋巴細胞1015%，中性及嗜酸性占1%以下,分類：中性粒細胞型： 中性粒細胞 ，巨噬細胞稍 IPF、家族性肺纖維化，膠原血管病伴肺間質病變、石棉肺、組織細胞增多癥X淋巴細胞型：淋巴細胞 ，巨噬細胞稍 肺結節病，過敏性肺炎，鈹中毒，肺泡蛋白沉積癥，藥物性肺病,肺活檢 TBLB（經支氣管肺活檢）創傷小、費用低，臨床應用較多，但因取得的肺組織很小，有時難以確診。SLB（外科肺活檢）包括胸腔鏡或開胸肺活檢，科取得較大的肺組織，有利于進行病理學診斷。,特 發 性 纖 維 化,（idiopathic pulmonary fibrosis , IPF）,概 述,特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis IPF）原因不明 精確的發病率不詳，1990年1994年報道發病率約為36/100,000，但近年發病有增多趨勢 本病多為散發，見于中、老年人 發病率隨年齡增加，75歲以上可增加至75/100,000。男性多于女性。本病預后不良，五年存活率低于50%,發病機理,慢性炎癥是IPF的主要病理基礎其發病過程包括肺泡炎、肺實質和肺間質不斷損傷與修復，最后形成纖維化涉及多種細胞、細胞因子及炎癥介質,IPF的組織病理類型是UIP，UIP的病理診斷標準為：明顯纖維化或結構變形，伴或不伴蜂窩肺，胸膜下、間質分布；斑片肺實質纖維化；成纖維細胞灶IPF病變呈斑片狀分布，主要累及胸膜下外周的肺泡或小葉。病變呈現時相不一，表現纖維化、蜂窩狀改變，間質性炎癥和正常肺組織并存,病理改變,臨 床 表 現,癥狀：起病隱匿，多50歲以后發病，主要癥狀為活動性呼吸困難，進行性加重，常伴干咳，繼發感染時痰液增多可呈膿性。全身癥狀不明顯，可伴有乏力、消瘦，部分患者有關節疼痛，但很少發熱。75%以上有吸煙史,臨 床 表 現,體征：呼吸淺快，約50%可見杵狀指（趾），90%可聞及雙肺底部吸氣末細小Velcro啰音，晚期出現明顯發紺、肺動脈高壓、右心功能不全征象,檢 查,胸片顯示雙肺外帶、胸膜下和基底部明顯的彌漫性網格狀或網結節模糊影。病情進展，可出現蜂窩樣變和下葉肺容積減少。 HRCT的典型表現為：病變呈網格改變、蜂窩改變伴或不伴牽拉支氣管擴張；病變以外周、基底部分布為主。,臨床診斷主要標準：1 排除其他引起間質性肺病的病因；2 肺功能為限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙；3 HRCT兩肺基底部網狀陰影或伴蜂窩肺，小范圍輕微磨玻璃樣低透明度；4 TBLB和BALF不支持其他疾病診斷。次要標準：1 年齡50歲；2 隱匿起病，不能解釋的運動后呼吸困難；3 疾病持續時間大于3個月，4 雙肺底可及Velcro羅音臨床診斷-符合全部主要標準和次要中3項確診-外科手術活檢,2011指南強調根據UIP的HRCT特點可作為獨立的IPF診斷手段。許多研究證實HRCT診斷UIP準確性可達到90-100%。新指南提出具備UIP典型HRCT表現者不必行病理活檢。指新南明確指出對懷疑IPF 患者胸片用處不大。廢除了2000年ATS/ERS共識中提出的主要和次要診斷標準。,2011年最新指南,2011指南指出典型UIP型的HRCT分布特征為基底部和外周，HRCT表現為網狀影，通常伴有牽拉性支氣管和細支氣管擴張；蜂窩樣改變常見并且是確定診斷的關鍵，磨玻璃影雖然常見但范圍少于網狀影。2011指南指出蜂窩樣改變是HRCT確定UIP型診斷的關鍵。如果HRCT無蜂窩樣改變，其他影像學特征滿足UIP診斷標準，可考慮為可能UIP型，需要外科肺活檢確定診斷。,UIP的HRCT特點,UIP型的HRCT 分級診斷標準,UIP型和可能UIP型,HRCT典型分布: 范圍-從肺尖到基底部病灶增加,網狀陰影()、 蜂窩樣改變，牽引性支氣管和細支氣管擴張, 斑片狀磨玻璃影,蜂窩樣改變，牽引性支氣管和細支氣管擴張, 斑片狀磨玻璃影,HRCT典型表現,治 療激素，免疫抑制劑，,預后不佳。,（一）腎上腺糖皮質 激素：有效率10%-30%。 強的松 0.5mg/Kg/ 日 po 4W 0.25mg/kg/ 日 po 8W 0.25mg/kg/qod po 6M 根據癥狀、胸片、HRCT、肺功能和血氣分析判斷療效： TLC或VC增加10%（或 200ml） DLCO增加 15% 或3ml/min/mmHg SaO2增加 4% 或PaO2增加4mmHg 判斷有效，強的松0.125mg/kg/日 ， po ，1年半。如果無效，改免疫抑制劑CTX或硫唑嘌呤.,治療,治療,二）CTX 按每天2mg/kg給藥，從25-30mg/日開始，逐漸加量，第7-14天增加25mg，直至最大量150mg/日.po。 三）硫唑嘌呤 按每天2-3mg/kg給藥，從25-50mg/d開始，之后每7-14天增加25mg，直至最大量150mg/日.po。推薦的治療方案是糖皮質激素聯合環磷酰胺或硫唑嘌呤。,四）大環內酯抗生素 紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿齊霉素等能抑制間質炎癥很多環節，可靜滴，也可口服。五）抗氧化劑 N乙酰半胱氨酸（富露施）400600mg，3/日；VitE等。六）單肺移植 晚期病人單肺移植5年存活率50%-60%。,預 后如果不進行肺移植，IPF病人平均存活 率 2-4年，輕者最長12年；重者2年,（一）AIP（急性間質性肺炎）,過去歸為IPF的急性型，特稱之為Hamman-Rich綜合征。 本病的病理分為急性炎癥滲出期和慢性增生纖維化期，相似于ARDS。 臨床過程極似ARDS，故又稱之為無原因可尋的ARDS。迅速進入急性呼衰，R2442次/min，持久的Velcro羅音，嚴重的低O2血癥，半數病人發熱，WBC明顯增高，1200045000/mm3。放射學除蜂窩肺少見外，余均可見 到，肺容量不減少。 本病激素治療無效?？垢腥尽⒅С趾蛯ΠY治療。多數在1個月內死亡，80%-90%在半年內死亡，存活僅占10%-20%。,（二）RBILD（呼吸性細支氣管炎伴間質性肺?。?本病病理是 膜性呼吸性細支氣管炎內有褐色素沉著的巨噬細胞浸潤，間質有淋巴細胞和漿細胞浸潤，肺泡隔內有少量纖維化，型肺泡上皮細胞增生。這些病在鏡下時相一致、均勻一致。 臨床上多亞急性發病，100%有長期吸煙史，臨床比IPF為輕。影像學上很少有蜂窩肺，X線胸片表現為“臟肺 ”。肺功能基本正常或輕度混合通氣障礙，輕度低O2血癥 。 戒煙后60%病人癥狀會減輕，腎上腺糖皮質激素反應良好，大部分可以治愈。,（三）DIP（脫屑性間質性肺炎）,病理與RBILD相似，但同時肺泡腔內也有褐色素巨噬細胞浸潤。 約有85%-90%長期吸煙史，影像學上沒有“臟肺 ”的特點，肺功能輕度限制型通氣功能障礙，輕至中度低O2血癥。 戒煙后多數癥狀減輕，激素治療反應良好，治療后約70%病人能存活10年以上。,（四）LIP（淋巴細胞間質性肺炎）,病理特點肺泡壁有淋巴細胞和漿細胞浸潤，肺泡腔內有大量淋巴細胞。 型肺泡上皮細胞增生。間質淋巴細胞 、單核細胞肉芽腫。 本病發病 ，高峰4050歲。女多于男。LIP臨床上多與干燥綜合癥并存 。影像學除了間質病變外，縱隔淋巴結腫大多見，亦可有胸膜滲出。 本病對糖皮質激素反應較好，預后比IPF明顯為好。,（五）BOOP（閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎）,病理改變主要是小氣道和肺泡內的肉芽腫，肺泡周圍的淋巴細胞浸潤，病變時相和分布均一致，肺泡腔內有泡沫性巨噬細胞，呼吸性細支氣管閉塞，也可出現輕度纖維化，但五嚴重的肺泡結構破壞。 BOOP臨床過程較輕，病程較短，一般210周，3/4病人2周，只有24%病人癥狀持續1年以上。影象學圖形以 “蝴蝶形”