冠心病心絞痛治療中被關(guān)注的一些問題成都市第一人民醫(yī)院吳時達(dá)一.中西醫(yī)結(jié)合的原那么有證據(jù)說明能改善冠心病預(yù)后的藥，必須用如阿斯匹林〔氯吡格雷〕、β受體阻滯劑、ACEI和他汀〔包括血脂康〕。能改善病癥，但無證據(jù)說明能改善長期預(yù)后西藥〔如硝酸酯〕，可以暫不用。用中藥減少西藥的毒副反響、增加用藥的依從性。中西藥聯(lián)用〔包括交替使用〕，以到達(dá)增效和減少耐藥或抵抗。二.抗血小板制劑應(yīng)用中的一些問題抗血小板制劑應(yīng)用指針無用藥禁忌(如胃腸道活動性出血、阿司匹林過敏或有不耐受阿司匹林的病史)者口服阿司匹林(Ⅰ類推薦

證據(jù)水平A)。對于不能使用阿司匹林的患者，如阿司匹林過敏者。使用氯吡格雷作為替代治療(Ⅱa類推薦證據(jù)水平B)。置入藥物支架者除使用阿司匹林外應(yīng)該使用氯吡格雷12個月以上(Ⅰ類推薦，證據(jù)水平C)。ACS血運重建的現(xiàn)狀盡管血運重建治療對高危ACS患者優(yōu)于藥物治療，但相當(dāng)多的患者沒有接受血運重建(全球最大的ACS注冊研究說明：大約40％的ACS患者沒有進(jìn)行導(dǎo)管檢查，非ST段抬高ACS只有32．5％接受了PCI治療，其中，低危ACS患者接受PCI治療的比例明顯高于中危和高危患者。而中、高危應(yīng)該首選早期介入)。而這局部病人按使用指南建議藥物治療〔包括雙重抗血小板治療〕的比例均明顯低于血運重建者。中國現(xiàn)狀更為突出。沒有進(jìn)行血運重建的ACS患是否需雙重抗血小板治療？？？無論患者是否進(jìn)行介人治療，所有ACS患者只要沒有禁忌證均應(yīng)該給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙重抗血小板治療。

非血運重建治療ACS患者出院后的二級預(yù)防中，應(yīng)終生服用阿司匹林(75～150mg／d)，氯吡格雷(75mg／d)最好使用1年。尚無進(jìn)一步的研究證實氯吡格雷對慢性穩(wěn)定性心絞痛的療效。急性冠狀動脈綜合征非血運重建患者的抗血小板治療中國專家共識STEMI患者如何用氯比格雷？STEMI中國指南2021抗血小板治療還有其它聯(lián)合方式嗎？GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑不作ACS的常規(guī)治療，高危NSTEACS患者，尤其是肌鈣蛋白升高、ST段壓低或糖尿病患者，可在使用口服抗血小板藥的根底上加用。沒有證據(jù)支持雙嘧達(dá)莫來替代阿司匹林或ADP受體拮抗劑用于ACS患者的抗栓治療，或與二者聯(lián)合治療西洛他唑〔選擇性磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑〕可在氯吡格雷禁忌時作替代治療，但沒有用于ACS患者治療的證據(jù)。如患者合并外周動脈閉塞性疾病，伴有間歇性跛行可應(yīng)用西洛他唑。抗凝或溶栓對UA／NSTEMI，除用阿司匹林或氯吡格雷外，還應(yīng)使用靜脈普通肝素或皮下低分子肝素抗凝(Ⅰ類，證據(jù)水平A)不主張在UA／NSTEMI時使用溶栓療法華法林低強(qiáng)度或中等強(qiáng)度抗凝不能使UA／NSTEMI患者受益，因而不宜使用。但是如果有明確指征，如合并心房顫抖和人工機(jī)械瓣，那么應(yīng)當(dāng)使用華法林。抗血小板方面的中西醫(yī)結(jié)合有何作為？西藥聯(lián)合活血化瘀中藥能進(jìn)一步獲益活血化瘀藥能減輕阿斯匹林抵抗血小板降低者,最好選用三七制劑(因為三七既能抗血小板聚集,又能生血小扳、治療血小板降低)舒肝和胃、化瘀止痛中藥還可以減輕或消除阿斯匹林的胃腸道反響，還可以防止質(zhì)子泵抑制劑對氯比格雷的負(fù)面影響。2000年在美國上市的比伐盧定(水蛭素衍生物片斷)被ACUITY臨床試驗證明它在治療ACS的有效性和平安性,比伐盧定單用和肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑聯(lián)用組相比,總?cè)毖录⑽丛黾印⒍蟪鲅曙@著下降,這提示水蛭素的治療前景。慢性心衰中的抗血小板問題慢性心衰用阿斯匹林可能抵銷ACEI的有益作用、造成利尿劑抵抗,因心衰加重而住院的比例增加;此時可用氯吡格雷，但后者價格昂貴，病員難以長期使用。因此慢性心衰的抗凝治療可考慮活血化瘀中藥。心房纖顫的抗凝問題阿斯匹林只適于低危患者,只有325mg/d才可能在一定效果,且還不如華法令。國內(nèi)常用劑量(75-150)是否有效？華法林低或中等強(qiáng)度抗凝不能使UA／NSTEMI患者受益，但如和血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用會增加出血風(fēng)險。華法令個體劑量差異很大,需頻繁取血監(jiān)測,是比較難用的藥物。醫(yī)科大附院和三甲醫(yī)院估院的房顫患者使用華法令的僅9%。鑒于上述情況,活血化瘀中藥值得考慮三.降脂治療中的一些問題他汀類降脂藥的物治療建議：所有穩(wěn)定性心絞痛需接受他汀類藥物治療。LDL-C的目標(biāo)值<2.60mmol／L(100mg／dl)((Ⅰ類推薦證據(jù)水平A)。對于合并糖尿病或ACS，治療目標(biāo)應(yīng)使LDL-C<2.07mmol／L(80mg／d1〕(Ⅱa類推薦證據(jù)水平A)。高危或中度高危者接受降LDL-C藥物治療時，治療的強(qiáng)度應(yīng)足以使LDL-C水平至少降低30％～40％。STEMI的降脂治療只要無禁忌，所有患者入院后應(yīng)盡早開始他汀類藥物治療，且無需考慮膽固醇水平〔Ⅰ，A〕所有患者出院后應(yīng)堅持使用他汀類藥物，使LDL＜2.60mmol/L，并可考慮更低目標(biāo)〔＜2.08mmol/L〕，對合并糖尿病者應(yīng)＜2.08mmol/L。達(dá)標(biāo)后不可停藥，也不宜盲目減量。對甘油三酯輕中度增高者，他汀仍應(yīng)首選。如單用效果不佳，可聯(lián)用貝特或煙酸類藥。STEMI中國指南2021年強(qiáng)化降脂“不等于〞大劑量他汀中國人血脂異常多為輕中度，常規(guī)劑量溫和調(diào)脂，即可使大局部患者血脂達(dá)標(biāo)。中國和日本的研究提示：他汀對亞洲人群冠脈斑塊產(chǎn)生有益作用，所需劑量比西方人群少。冠心病二級預(yù)防的三個里程碑式的研究中有兩個都未達(dá)標(biāo)，中國CCSPS用血脂康僅使LDL水平接近達(dá)標(biāo)〔103mg/dl〕，但均顯著減少事件，且結(jié)果還優(yōu)于達(dá)標(biāo)的CARE研究。不可無視他汀的不良反響他汀對肝酶的影響和肌肉毒性有明顯的劑量賴性，在大劑量他汀使用時應(yīng)小心。關(guān)于肝毒和肌毒，不同人種間有差異，亞洲人肝毒和肌毒發(fā)生率較高〔14%比4%〕

中國冠心病二級預(yù)防研究(CCSPS)已證明血脂康能顯著降低冠心病患者非致死性心梗及冠心病死亡的發(fā)生率;能顯著減少對PCI和/或?qū)ABG的需求;能顯著減少腫瘤死亡和各種原因的總死亡。

血脂康不僅能改善預(yù)后，而且毒副作用明顯低于西藥，應(yīng)考慮首選。

1200mg血脂康中只含洛伐他汀10mg，但比20mg的作用更強(qiáng)。

血脂康具有增加劑量的潛力。當(dāng)它汀類藥物引起肝酶和肌酶顯著增高時,應(yīng)選用有調(diào)脂作用的中藥,如大黃、生首烏、生決明子能促進(jìn)腸道膽固醇的排泄;蒲黃、綠豆、蜂膠能競爭性抑制腸內(nèi)膽固醇吸收;澤瀉、香菇能抑制體內(nèi)膽固醇的合成;丹參能促脂肪在肝內(nèi)氧化。上述中藥可以在中醫(yī)辨證施治時選用,也可結(jié)合中醫(yī)食療選用。

穩(wěn)定斑塊的中西醫(yī)結(jié)合

化瘀解毒中藥有顯著的穩(wěn)定斑塊作用,可以和他汀類降脂藥聯(lián)用,或在患者對他汀類藥物禁忌證時單獨使用。中藥在穩(wěn)定斑塊的機(jī)制方面和他汀類西藥不完全一致(例如辛伐他汀是通過下調(diào)纖維帽的降解因素實現(xiàn)斑塊穩(wěn)定的;而一些中藥如穩(wěn)斑護(hù)脈顆粒是通過上調(diào)纖維帽的合成因素和下調(diào)纖維帽的降解因素兩個方面實現(xiàn)斑塊穩(wěn)定),因此具有互補(bǔ)性四.ACEI的應(yīng)用所有合并糖尿病、心力衰竭、左心室收縮功能不全、高血壓、心肌梗死后左室功能不全的穩(wěn)定心絞痛和ACS患者使用ACEI(Ⅰ類推薦

證據(jù)水平A)

。有明確冠狀動脈疾病(包括ACS)的所有患者應(yīng)使用ACEI(Ⅱa類推薦證據(jù)水平B)

。所有冠心病患者均能從ACEI治療中獲益，但低危患者獲益可能較小。PEACE研究：結(jié)論

對于左室功能尚好，接受目前強(qiáng)化標(biāo)準(zhǔn)治療的慢性冠心病患者，沒有證據(jù)顯示加用ACE抑制劑治療能夠有心血管方面的益處對于這類患者來說，為了減少心血管原因死亡、非致命性心肌梗死或冠脈血運重建的風(fēng)險，加用ACE抑制劑可能不是必需的NEnglJMed351(20):2058-2068PEACE研究結(jié)果為何出乎意料？PEACE研究未能證實HOPE和EUROPA研究所顯示的ACE抑制劑的效益，是因為PEACE研究的入選患者發(fā)生心血管病事件的危險性較低：低危的基線特征

NEnglJMed351(20):2058-2068STEMI的ACEI治療溶栓后血壓穩(wěn)定即可應(yīng)用對ACEI能耐受者，不推薦用ARB替代不推薦常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用ACEI和ARB一般說，心梗早期ACEI應(yīng)從低劑量開始，逐漸加量STEMI中國指南ACEI的組織親和力

與心肌梗死發(fā)生危險無關(guān)喹那普利苯那普利雷米普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利p=0.43p=0.97p=0.57p=0.06p=0.69p=0.08心肌梗死多元事件危險比WilliamH.Saueretal.AmJCardiol2004;94:1171-1173比照基數(shù)組織親和力由高到低專家的權(quán)威評述“WedidnotfindadifferenceamongACEinhibitors'effectsonMIbasedononecharacteristicofthedrugs--tissueaffinity.〞STEPHENE.KIMMEL,M.D.,M.S.C.E.

WilliamH.Saueretal.AmJCardiol2004;94:1171-1173“我們發(fā)現(xiàn)ACEI對心肌梗死的治療作用不受組織親和力的影響。〞應(yīng)用ACEI時應(yīng)注意血壓AHA關(guān)于高血壓合并冠心病的降壓治療建議降壓治療應(yīng)緩慢進(jìn)行。DBP不應(yīng)降得太低，不宜＜60mmHg。2021年歐洲高血壓指南指出:高危冠心病患者在SBP<120mmHg時會出現(xiàn)J型曲線效應(yīng)。因此，對于冠心病多支病變患者、合并糖尿病的冠心病患者，要掌握好血壓下降速度和幅度，根據(jù)患者個體情況適當(dāng)控制血壓

中西醫(yī)結(jié)合對血壓低不能耐受ACEI者，扶正益氣中藥能穩(wěn)定血壓、改善病癥、提高對神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑的耐受性。對ACEI不能耐受者,可用丹參、瓜蔞、法半夏、澤瀉、青木香、白芍、野菊花、黃芪等中藥替代。五.減輕病癥、改善缺血誰是一線用藥？硝酸酯的劑型選擇和耐藥處理？指南推薦只要無禁忌證，β-B應(yīng)作為穩(wěn)定性心絞痛的初始治療藥物。并逐步增加至最大耐受劑量。〔Ⅰ類推薦〕對UA／NSTEMI，如有進(jìn)行性胸痛，并沒有禁忌證，應(yīng)盡早使用β-B，高危患者先靜脈使用，然后改口服。中低危患者可以口服。(Ⅰ類推薦，證據(jù)水平B)。當(dāng)不能耐受β-B或β-B作為初始治療藥物效果不滿意時，可使用鈣拮抗劑(ⅠA)、長效硝酸酯類(ⅠC)歐洲ESC冠心病指南〔穩(wěn)定型心絞痛〕快速、短期緩解病癥長期緩解心絞痛病癥病癥不能控制加用二氫吡啶類CCB不能耐受或無效長效硝酸酯藥舌下或口服硝酸酯類藥使用B-受體阻滯劑證據(jù)強(qiáng)度1C1A1A1Bβ受體阻滯劑應(yīng)用中的中西醫(yī)結(jié)合對于不能耐受β受體阻滯劑的患者，可選用具有β受體阻滯作用的中藥如佛手、淫羊藿、葛根、靈芝等β受體阻滯劑可引起陽痿，服用補(bǔ)腎藥淫羊藿等既可消除該β受體阻滯劑的上述副作用，并可保持和加強(qiáng)β受體阻滯作用β受體阻滯劑引起的疲乏和血壓下降可用扶正益氣中藥對抗丹參、紅花、桃仁、劉寄奴、雞血藤等有降低心肌氧耗量的作用；而紅花、丹參、蘇木、川芎等尚可減慢心率。硝酸酯類藥的應(yīng)用方法心絞痛急性發(fā)作時舌下含服硝酸甘油，每次0．5mg，必要時每間隔5min可以連用3次。用后病癥無緩解且無低血壓的患者，可靜滴硝酸甘油。運動前(用力大便或勞動前)數(shù)分鐘舌下含服硝酸甘油，以減少或防止心絞痛發(fā)作長效硝酸酯制劑用于減低心絞痛發(fā)作的頻率和程度，并可能增加運動耐量但不適宜用于心絞痛急性發(fā)作的治療5-單硝酸異山梨酯口服吸收完全，而靜脈劑型沒有藥代動力學(xué)優(yōu)勢，無臨床應(yīng)用價值。每天用藥時應(yīng)注意給予足夠的無藥間期，以減少耐藥性的發(fā)生由于擔(dān)憂患者夜問出現(xiàn)心肌缺血發(fā)作，在臨床實踐中有些醫(yī)生采用早晨予患者長效的緩釋5-單硝酸異山梨酯，黃昏再加作用時間較短的消心痛等硝酸異山梨酯藥物的做法反而可加劇硝酸酯的耐藥性，應(yīng)予以防止。由于①硝酸酯非常容易產(chǎn)生耐藥性,②硝酸甘油耐受還會引起再灌注血管內(nèi)ON00-(過氧亞硝基陰離子)的增加，它具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性,會顯著增加缺血再灌注誘導(dǎo)的血管損傷;③沒有證據(jù)說明硝酸酯能改善冠心病的預(yù)后。

所以我們在中藥尚能止痛時,可不使用硝酸酯。

預(yù)防耐藥性的常用方法

偏心給藥方法保證8—12h的無硝酸酯濃度期或低硝酸酯濃度期合并用藥巰基供體類藥物、B受體阻滯劑、他汀、ACEI或ARB以及肼苯噠嗪等藥物可能對預(yù)防硝酸酯的耐藥性有益無硝酸酯覆蓋的時段用藥加用β受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑等預(yù)防心絞痛和血管反跳效應(yīng)，心絞痛一旦發(fā)作可臨時舌下含服硝酸甘油等予以終止。

硝酸酯耐藥的中醫(yī)處理：中藥芳香開竅芳香開竅有速效和強(qiáng)效，在心絞痛發(fā)作時可首先考慮使用。中藥能止痛的患者,可以不給硝酸酯類藥物。必須使用硝酸酯的患者,應(yīng)貫徹〝偏心性〞治療原那么,偏心性給藥的間隔期，可用中藥。據(jù)我們的研究靜滴復(fù)方丹參注射液可以減輕硝酸酯耐藥性的產(chǎn)生。麝香保心丸和蘇心丸的最早起效時間只有30秒鐘、其它如速效救心丸、蘇冰滴丸、心痛氣霧劑對心絞痛的最早起效時間也僅1min

六.介入治療中的一些問題七.血管新生(自我搭橋)促血管生成方面麝香保心丸、步長腦心通、丹紅注射液、通心絡(luò)等活血通絡(luò)藥能通過釋放促血管生長因子〔如VEGF、FGF等〕促進(jìn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖并形成管腔結(jié)構(gòu)，增加心肌血管面密度。開放和建立側(cè)支循環(huán)冠脈造影顯示：靜注丹參使AMI犬側(cè)支血管明顯增多，并可見結(jié)扎血管遠(yuǎn)端有逆行灌注現(xiàn)象；心肌組織切片病理圖像也顯示丹參組缺血區(qū)和梗死區(qū)的心肌毛細(xì)血管和供血血管面密度明顯增加。雙向調(diào)節(jié)作用〔如麝香保心丸、紅景天〕既能促進(jìn)缺血心肌血管新生又可抑制斑塊內(nèi)的血管新生種子(骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞)土壤(受損組織的局部微環(huán)境)播種遷移生根、發(fā)芽存活和分化干細(xì)胞治療成功的關(guān)鍵改進(jìn)土壤:改善局部微環(huán)境提高移置成功率的措施〔1〕注入促進(jìn)干細(xì)胞歸巢趨化因子心梗后在局部注射單細(xì)胞趨化蛋白〔MCP-3〕,3天后再注入骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，這可使遷移至梗死局部的干細(xì)胞多于對照組,可見‘’土壤改進(jìn)“是有益的。提高移置成功率的措施〔2〕給予它汀向豬心梗模型,心肌內(nèi)注射自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞,前3天至移植后4天喂服阿托伐它汀。可使心梗局部的炎性因子白細(xì)胞介素以及腫瘤壞死因子的表達(dá)顯著降低，減輕了梗死心肌的氧化應(yīng)激反響和炎性反響。從而顯著提高移植細(xì)胞存活率，并顯著改善心功和減小灌注缺損面積。提高移置成功率的措施〔3〕通心絡(luò)給心梗后圍干細(xì)胞移植期的動物喂服通心絡(luò),能顯著提高超氧化物歧化酶〔SOD〕,而降低丙二醛〔MDA〕，減緩梗死心肌的氧化應(yīng)激反響。從而使移植干細(xì)胞的存活率顯著提高，并顯著改善心功。雙龍方以人參、丹參為主的“雙龍方〞也可促進(jìn)移植細(xì)胞的生存、分化、擴(kuò)增,產(chǎn)生大量新生的心肌細(xì)胞及心肌小血管,促進(jìn)病變修復(fù)。干細(xì)胞移植

不再是血管新生的必經(jīng)之路英國倫敦大學(xué)帝國學(xué)院的蘭金〔Rankin〕骨髓干細(xì)胞的釋放自發(fā)釋放心梗后骨髓干細(xì)胞可以“自發(fā)釋放〞到外周血中,自行遷移到受損心肌,并在特定環(huán)境下分化為心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，從而參與心肌組織的再生和血管新生。但這種自發(fā)釋放作用很弱,對受損心肌修復(fù)的能力有限。骨髓干細(xì)胞發(fā)動劑的驅(qū)趕作用粒細(xì)胞集落刺激因子和干細(xì)胞因子聯(lián)合應(yīng)用可使小鼠外周血干細(xì)胞到達(dá)正常的15倍，大量干細(xì)胞釋放到外周血后,可促進(jìn)急性心梗后小鼠心肌和血管的再生,心梗面積縮小40%，左室舒末壓降低70%，死亡率降低68%。目前一些臨床試驗也證明了粒細(xì)胞集落刺激因子治療的急性心梗的平安性和有效性。中藥對骨髓干細(xì)胞釋放的發(fā)動中藥在發(fā)動骨髓干細(xì)胞釋放入血，并歸巢和修復(fù)受損心肌方面也顯示出良好的苗頭。有人將益氣溫陽活血方〔人參、黃芪、制附子、毛冬青、益母草〕用于急性心梗動物和人，均證明該方具有良好的骨髓干細(xì)胞發(fā)動作用，并減少梗死面積、改善左室功能。廣棗丹參冰片丁香天竺黃八.治療冠心病的新藥----蒙藥