注射用阿加糖酶β目錄01藥品基本信息02安全性03有效性05公平性04創(chuàng)新性101藥品基本信息*藥品通用名稱(中文、含劑型)注射用阿加糖酶β

醫(yī)保藥品分類與代碼5mg/瓶：XA16ABA334B001010178450

35mg/瓶：XA16ABA334B001020178450*是否為獨(dú)家是

*藥品類別西藥*當(dāng)前是否存在專利糾紛否

*說明書全部注冊規(guī)格5mg/瓶;35mg/瓶*上市許可持有人GenzymeEuropeB.V.*說明書全部適應(yīng)癥/功能主治適用于被確診為法布雷病（Fabrydisease，α-半乳糖苷酶A缺乏）患者的長期酶替代療法。本品適用于成人、8歲及以上的兒童和青少年。

*說明書用法用量推薦劑量為1mg/kg，每2周一次靜脈輸注給藥*。

*說明書中聯(lián)合用藥規(guī)定無

*中國大陸首次上市時間2019/12/18

*注冊證號/批準(zhǔn)文號5mg/瓶:S20190040;35mg/瓶:S20190041*全球首個上市國家/地區(qū)歐盟

*全球首次上市時間2001/8/3*是否為OTC藥品否

參照藥品名稱是否醫(yī)保目錄內(nèi)最小規(guī)格單價（元）用法用量日均費(fèi)用/次均費(fèi)用/年度費(fèi)用（元）阿加糖酶α

注射用濃溶液是3.5mg3,100給藥劑量為0.2mg/kg體重，每隔一周（每兩周）給藥一次年度費(fèi)用

兒童：92,114

成人：276,343參照藥品選擇理由：醫(yī)保目錄內(nèi)、同治療法布雷病，同作用機(jī)制說明書用法用量：臨床研究中也探索了較低劑量方案。在這些研究中，有一項(xiàng)在成年男性患者中進(jìn)行，在以每2周1次1.0mg/kg的初始劑量給藥6個月后，每2周1次0.3mg/kg的維持劑量在部分患者中可維持某些類型細(xì)胞中的球形三酰神經(jīng)酰胺（globotriaosylceramide，GL-3）清除狀態(tài)；然而尚未確定這些發(fā)現(xiàn)的長期臨床意義201藥品基本信息疾病

基本情況大陸地區(qū)發(fā)病率情況法布雷病已被納入2018年中國《第一批罕見病目錄》，確切的患病率目前尚不清楚，普通人群中預(yù)估患病率為1/100000,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院曾報道，我國終末期腎衰竭透析患者中法布雷病患病率為0.12%。多年來中國已診斷的患者也僅為570位左右。法布雷病是一種是由于α-半乳糖苷酶A（α-GalA）缺陷造成代謝底物GL-3和衍生物L(fēng)yso-GL-3在多臟器貯積的一種溶酶體貯積癥；會常導(dǎo)致患者在中青年死于嚴(yán)重的腎、心、腦并發(fā)癥。法布雷病按臨床表現(xiàn)分為經(jīng)典型和遲發(fā)型。目前已知確診患者約56.4%為經(jīng)典型法布雷病1,經(jīng)典型法布雷病多見于男性2。疾病介紹2019年中國法布雷病患者綜合社會調(diào)查vanBreemenMJ,RombachSM,DekkerN,etal.ReductionofelevatedplasmaglobotriaosylsphingosineinpatientswithclassicFabrydiseasefollowingenzymereplacementtherapy[J].BiochimBiophysActa,2011,1812(1):70?76.DOI:10.1016/j.bbadis.2010.09.007.中國法布雷病專家協(xié)作組.中國法布雷病專家診療共識（2021年版）未滿足的

治療需求酶替代治療療效呈劑量依賴性，高劑量酶帶來更好的臨床療效3。目錄內(nèi)沒有高劑量的酶替代治療藥物。阿加糖酶β（1.0mg/kg/2周）是高劑量的酶替代治療,是目錄內(nèi)阿加糖酶α（0.2mg/kg/2周）的5倍酶量。302安全性阿加糖酶β于2001年在歐盟首次上市以來，已在全球80多個國家/地區(qū)獲得批準(zhǔn)。中國、美國和歐洲等藥監(jiān)部門近5年內(nèi)沒有發(fā)布關(guān)于阿加糖酶β的安全性警告、黑框警告、撤市等信息。國內(nèi)外不良反應(yīng)

發(fā)生情況阿加糖酶β大多數(shù)不良反應(yīng)為嚴(yán)重程度輕度至中度的輸液相關(guān)反應(yīng)。常見的包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、寒冷感、惡心、嘔吐、頭痛和感覺異常。輸液相關(guān)反應(yīng)可通過減緩輸注速率以及給予非甾體抗炎藥、抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇進(jìn)行管理。藥品說明書收載的安全性信息阿加糖酶β在2歲-7歲患者的適應(yīng)癥已經(jīng)在美國獲批，臨床療效和安全性已獲得認(rèn)可，中國該年齡段適應(yīng)癥尚在CDE評審過程中。阿加糖酶α全球尚未獲批2-6歲相關(guān)人群適應(yīng)癥。與目錄內(nèi)同類藥品安全性方面的優(yōu)勢與不足403有效性試驗(yàn)類型試驗(yàn)對照藥品試驗(yàn)階段對主要臨床結(jié)局指標(biāo)或替代性指標(biāo)改善情況：RCT隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價1阿加糖酶α/

未治療人群上市后接受阿加糖酶β(1.0mg/kg/2周)治療的患者的腦血管臨床事件明顯少于接受阿加糖酶α(0.2mg/kg/2周)或未經(jīng)ERT的患者RCT隨機(jī)對照試驗(yàn)2阿加糖酶α上市后ERT清除血漿Lyso-GL-3呈劑量依賴性：1）男性：ERT治療3個月后，血漿Lyso-GL-3水平和GL-3水平顯著降低；重復(fù)測量方差分析顯示，阿加糖酶β（1.0mg/kg/2周）組血漿Lyso-GL-3降低水平明顯大于阿加糖酶α（0.2/kg/2周）組。0.2mg/kg/2周的劑量臨床有效。單臂臨床試驗(yàn)3阿加糖酶α上市后在推薦劑量下，高劑量的酶替代治療(ERT)阿加糖酶β轉(zhuǎn)換為阿加糖酶α，Lyso-GL-3和腎臟功能惡化，臨床事件的風(fēng)險增加RCT隨機(jī)對照試驗(yàn)4安慰劑上市前阿加糖酶β組的29例患者中有20例患者（69%）治療20周后未見GL-3在微血管內(nèi)皮貯積，而安慰劑組的29例患者中沒有改善（P<0.001）；并且阿加糖酶β組患者的皮膚（P<0.001）和心臟（P<0.001）的微血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)GL-3貯積也有所減少；此外，阿加糖酶β組患者的SF-36評分中生理作用和情緒作用方面有顯著改善。RCT隨機(jī)對照試驗(yàn)5安慰劑上市前隨訪至54個月時，所有接受腎活檢檢查的患者（n=8）的腎臟毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其他細(xì)胞類型均保持GL-3完全清除；皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（31/36）和心臟毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（6/8）中的GL-3也可持續(xù)且徹底地被清除；平均血漿GL-3水平在正常范圍內(nèi)持續(xù)降低；此外，第54個月有腎臟數(shù)據(jù)的患者（n=41）中血肌酐和eGFR也保持穩(wěn)定RCT隨機(jī)對照試驗(yàn)6安慰劑上市后對校正了基線蛋白尿的方案依從患者進(jìn)行了二次分析，與安慰劑組相比，阿加糖酶β組降低主要臨床事件發(fā)生率61%（危險比0.39，95%CI0.16~0.93，P=0.034）；此外，與基線的患者相比，基線eGFR>55mL/min/1.73m2的患者接受阿加糖酶β治療效果更好（RR0.19，95%CI0.05~0.82，P=0.025）單臂臨床試驗(yàn)7無上市后94%的患者十年研究結(jié)束后仍然存活，其中81%的患者在治療間隔期間未經(jīng)歷任何嚴(yán)重臨床事件。腎功能評估：進(jìn)一步分析顯示，與尿蛋白和肌酐的比值在整個治療期間增加>0.5g/g的低腎臟受累患者相比，在整個治療期間UPCR改變≤0.5g/g的LRI患者的eGFR的下降速率較慢（P＜0.001）。對比研究證實(shí),阿加糖酶β降低血漿Lyso?GL?3水平顯著優(yōu)于阿加糖酶αRCT隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價證實(shí)，接受阿加糖酶β(1.0mg/kg/2周)治療患者的腦血管臨床事件明顯少于接受阿加糖酶α

(0.2mg/kg/2周)的患者。說明書及國外多個臨床研究證實(shí)注射用阿加糖酶β的臨床有效劑量范圍為0.2~1.0mg/kg/2周在推薦劑量下，高劑量的酶替代治療阿加糖酶β轉(zhuǎn)換為阿加糖酶α，Lyso-GL-3和腎臟功能惡化，臨床事件的風(fēng)險增加臨床試驗(yàn)/

真實(shí)世界證據(jù)ElDibR,etal.PLoSOne2017,15;12(3)e0173358vanBreemenMJ,etal.BiochimBiophysActa2011,1812(1):70-76Kr?merJ,etal.NephrolDialTransplant2018,33(8):1362-1372EngCM-NEnglJMed-2001,345(1):9-16GermainDP,etal.JAmSocNephrol2007,18(5)1547-1557BanikazemiM-AnnInternMed-2007,146(2):77-86GermainDP,etal.JMedGenetics2015,52(5):353-358503有效性臨床指南/診療規(guī)范推薦情況推薦內(nèi)容中國法布雷病診療專家共識(2021年版)1近20年的臨床實(shí)踐證明，ERT對法布雷病患者治療效果顯著，及早啟動治療患者獲益更大。ERT可顯著減少血漿GL?3和Lyso?GL?3貯積，并長期維持低水平。國外研究提示，高劑量ERT降低血漿Lyso?GL?3水平更顯著。加拿大法布雷病指南(2018)2ERT治療適合所有法布雷病患者。阿加糖酶β可作為經(jīng)典型男性患者ERT首選藥物。法國法布雷病兒童專家共識(2019)3ERT能改善臨床癥狀，減緩或阻止重要器官的受損；所有有癥狀的男孩及女孩都應(yīng)考慮及時啟動ERT。波蘭法布雷立場聲明(2019)4ERT治療能改善臨床癥狀并顯著降低患者血漿GL-3以及Lyso-GL-3的水平，改善預(yù)后；越早啟動ERT，患者臨床獲益更好；ERT臨床療效呈劑量依賴性。歐美法布雷病成人患者的管理和治療建議(2018)5早期啟動ERT能帶來臨床獲益；經(jīng)典型男性患者以及經(jīng)典型有癥狀的女性患者建議盡早ERT，其他患者需臨床評估，若有嚴(yán)重器官受損，建議啟動ERT歐洲專家共識聲明法布雷病治療目標(biāo)(2018)6盡早啟動ERT能預(yù)防或延遲重要器官的永久性損害。Lyso-GL-3是監(jiān)測ERT療效的敏感指標(biāo)。美國兒童法布雷病管理和治療(2016)7所有有癥狀的兒童患者需盡快啟動ERT，無癥狀的經(jīng)典型男性患兒建議8-10歲啟動ERT治療，其他類型患兒應(yīng)及早監(jiān)測病情變化。阿加糖酶β可作為經(jīng)典型男性法布雷病患者的首選方案。阿加糖酶β治療患者中，69%例患者達(dá)到主要終點(diǎn)

一項(xiàng)III期隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的研究結(jié)果顯示阿加糖酶β對蓄積的GL-3清除達(dá)到正常或接近正常水平,與安慰劑組之間存在統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(p<0.001)。阿加糖酶β治療患者中，69%例患者達(dá)到主要終點(diǎn)。國家藥品評審中心

《技術(shù)評審報告》臨床指南/共識/

診療規(guī)范推薦ChinJInternMed,April2021,Vol.60,No.4GermainDP-ClinGenet-2019,96(2)2018CanadianFabryDiseaseGuidelinesNowickiM-PolArchInternMed-2020,130(1)Ortiz,A.,MolecularGeneticsandMetabolism(2018)WannerC-MolGenetMetab-2018,124(3)HopkinRJ-MolGenetMetab-2016,117(2)904創(chuàng)新性創(chuàng)新程度中國唯一獲批的高劑量以及美國FDA唯一獲批的酶替代治療藥物，高劑量酶替代治療可作為經(jīng)典型男性法布雷病患者的首選方案阿加糖酶β針對法布雷病病因，改變患者的自然病程，通過替代減少或缺失的α-GalA解決法布雷病潛在的病理生理問題，阿加糖酶β氨基酸序列與人類天然形式的α-GalA相同高度復(fù)雜和高成本的DNA重組技術(shù):酶替代療法藥物需要利用活細(xì)胞制造，通過修飾達(dá)到更長的半衰期、更有效的活性、抗降解或靶向特定器官、組織。需要高度復(fù)雜和高成本的質(zhì)控以保持最終產(chǎn)品的生物活性并確保足夠的產(chǎn)量，如嚴(yán)格控制溫度、營養(yǎng)、生產(chǎn)時間等許多其他因素應(yīng)用創(chuàng)