細菌性腦膜炎的診治進展

定義病因及發病機理臨床表現實驗室檢查治療預防目錄定義細菌性腦膜炎小兒時期常見中樞神經系統急性感染性疾病之一。其病死率約為10％-47％，并發癥占存活者的5％-55％，而10%-30%遺留后遺癥。約有2/3的細菌性腦膜炎發生在15歲以下，其中80%在5歲以下。常見細菌導致腦膜炎的傳播特點

細菌種類主要傳播方式高危人群綜合征腦膜炎奈瑟菌無癥狀攜帶者鼻咽部的飛沫經呼吸道傳播1）兒童及青壯年2）補體缺陷者腦膜炎>菌血癥、肺炎、其它流感嗜血桿菌無癥狀攜帶者鼻咽部的飛沫經呼吸道傳播1）<5歲的兒童（B血清型）2）兒童護理中心的工作人員B血清型：腦膜炎>菌血癥、其它肺炎鏈球菌無癥狀攜帶者鼻咽部的飛沫經呼吸道傳播1）<5歲兒童，老年人，2）免疫缺陷者或有慢性病者。肺炎、菌血癥、耳炎>腦膜炎B組溶血性鏈球菌(GBS)無癥狀母親因產道攜帶GBS而造成的垂直傳播新生兒(<28天)菌血癥>腦膜炎，也有肺炎、蜂窩織炎、骨髓炎單核增生李斯特菌1）食用污染的食物2）母親垂直傳播給胎兒或新生兒1）孕婦和新生兒2）免疫缺陷的成人、老年人菌血癥>腦膜炎、其它：滯產美國兒童感染腦膜炎致病菌分布Thigpen,etal.(2011).“BacterialmeningitisintheUnitedStates,1998-2007.”新英格蘭醫學雜志364(21):2016-2025.注：2月以下幼兒感染以B族溶血鏈球菌為主，2-17歲致病菌主要為肺炎鏈球菌和腦膜炎奈瑟菌，流感嗜血桿菌也占一定比例廣州2005-2009細菌性腦膜炎致病菌分析2005—2009年從廣州地區BM患兒的腦脊液標本中分離得到335株病原菌，主要是凝固酶陰性葡萄球菌（CNS，115例，占34．33％）其他有肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌等。謝永強，鄧秋連等，兒童細菌性腦膜炎病原學及耐藥性分析，臨床兒科雜志，2011,29（11）：1037-40病因及發病機制病原菌是通過哪些途徑侵入腦膜呢？腦組織與血液之間存在血腦屏障（BBB）,保護CSF和中樞神經系統（CNS）免受病原微生物的侵入，而軟腦膜和顱骨能避免細菌從體外侵入。Figure2Cellularconstituentsoftheblood–brainbarrier.AbbottNJetal.(2006)Astrocyte–endothelialinteractionsattheblood–brainbarrierNat.Rev.Neuro.7:41–53doi:10.1038/nrn1824Figure3Pathwaysacrosstheblood–brainbarrier.AbbottNJetal.(2006)Astrocyte–endothelialinteractionsattheblood–brainbarrierNat.Rev.Neuro.7:41–53doi:10.1038/nrn1824鄰近組織器官感染，如鼻竇炎、中耳炎、眶蜂窩織炎、乳突炎可擴散波及腦膜致病菌主要來自鼻咽部、呼吸道（其次是皮膚粘膜破損部位、新生兒臍部及消化道等處的感染。當小兒免疫防御功能降低時，細菌即通過血腦屏障侵入腦膜。與顱腔存在直接通道，如頭部外傷或伴有顱骨骨折所致的腦脊液鼻漏、皮膚竇道或腦脊髓膜膨出等，細菌可因此直接進入蛛網膜下腔引起腦膜炎。病因及發病機制血行感染直接蔓延直接感染病目前研究認為它主要通過以下三種途徑侵入腦膜：腦和脊髓的側面模式圖

靜脈側腦室室間孔第三腦室

中腦導水管第四腦室

正中孔側孔蛛網膜下腔脈絡叢脈絡叢脈絡叢動脈動脈動脈蛛網膜顆粒靜脈竇腦脊液循環圖

細菌/毒素

宿主導致炎癥反應

釋放細胞因子（IL-1，IL-6、TNF-α）

刺激細胞表達受體

細菌與內皮細胞結合

侵入蛛網膜下腔

細胞溶解、細菌產物的釋放

與Toll樣受體結合瀑布式炎癥反應

腦水腫加重/顱內壓升高/腦血流改變等各種臨床癥狀。細菌侵入顱內后又是怎樣致病的呢？

全身中毒癥狀：起病急，高熱、嗜睡、煩躁、驚厥，繼而發展成意識障礙、譫妄或昏迷，甚至早期休克。

腦膜刺激征：包括頸項強直、克氏征（Kernig）和布氏征（Brudzinski）陽性。顱內壓增高：持續性頭痛、噴射性嘔吐、視乳頭水腫。嚴重者可引起腦疝，呼吸衰竭、心率減慢、血壓升高。

癱瘓表現：部分患兒出現Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ顱神經受累或肢體癱瘓的表現。臨床表現1細菌性腦膜炎的典型表現：（2個月以上的嬰兒及兒童）

新生兒特別是未成熟兒起病隱匿，全身中毒癥狀越重腦膜刺激征及其它神經系統癥狀越不典型。

常表現為剛出生時正常，數日后出現肌張力低下、少動、哭聲微弱拒乳、嗜睡、嘔吐、黃疸、發紺、呼吸不規則、驚厥等非特異性癥狀。發熱或有或無，甚至體溫不升。查體僅見前鹵張力增高、顱縫分離，而少有其它腦膜刺激征。

在臨床上極易誤診，唯有腰穿行腦脊液檢查才能確診。臨床表現2細菌性腦膜炎的不典型表現:（2個月以下的嬰兒）患兒在治療中腦脊液有好轉，但體溫不退或熱退后復升進行性前囟隆起、顱縫裂開、頭圍增大；癥狀好轉后，又出現嘔吐、驚厥、意識障礙等。頭顱透光試驗陽性，頭顱B超、CT或MRI可協助診斷

而硬膜下積膿則是細菌性腦膜炎少見的早期并發癥，發生率低于2％，其臨床表現與積液相似，但更重。

臨床表現

（1）

硬腦膜下積液及其特點：并發癥和后遺癥31持續體溫不退、驚厥頻繁、前囟隆起2頭顱B超、CT或MRI見腦室擴大3腦室穿刺檢查腦脊液，如白細胞數＞50×106/L、糖＜1.6mmol/L或蛋白質＞400mg/L，即可診斷（2）腦室管膜炎：多見于診斷治療不及時的患兒。特點是：臨床表現

123臨床表現

（3）腦性低鈉血癥：

炎癥累及下丘腦和神經垂體，可發生抗利尿激素不適當分泌，臨床呈現低鈉血癥和血漿滲透壓降低，加重腦水腫而產生低鈉性驚厥和意識障礙加重，甚至昏迷。臨床表現

(5)癲癇發作：1/3的兒童細菌性腦膜炎有癲癇發作，且兒童肺炎鏈球菌和B流感嗜血桿菌腦膜炎的癲癇發生率比腦膜炎球菌性高。臨床表現（6）其他：耳聾、視力障礙、智力低下、運動發育障礙、行為異常等。其中耳聾是最常見的后遺癥，而肺炎鏈球菌導致耳聾的發生率最高。細菌性腦膜炎所導致耳聾通常為永久性、不可逆的雙側耳聾，發生率為6％-37％，其中極重度聾（>90dB）約占5％。它也是后天獲得性感音神經性耳聾和耳蝸骨化最主要的原因之一。患者的檢查結果和動物實驗都證實耳蝸是其受損害的最主要部位。

（2）腦脊液診斷細菌性腦膜炎的價值當腦脊液的糖<1.7-1.9mmol/L，腦脊液白細胞數>2000.0×106/L、中性粒細胞數>1000.0-1180.0×106/L、蛋白>2.0-2.2g/L、腦脊液糖與血糖比值<0.23-0.35時，即應高度懷疑細菌性腦膜炎，其準確性在90-99％以上。按腦脊液指標的敏感性高低排序為：最敏感-腦脊液糖與血糖比值<0.23-0.35，其次-糖<1.7-1.9mmol/L，第三-蛋白>2.0-2.2g/L，第四-中性粒細胞數>1000.0-1180.0×106/L，最后-白細胞總數>2000.0×106/L。實驗室檢查（3）細菌性腦膜炎早期腦脊液糖含量降低主要有3個原因：1）腦脊液中細菌釋放葡萄糖分解酶，致腦脊液糖減少；2）細菌毒素致炎性代謝產物增加，抑制了細胞膜的葡萄糖轉運功能；3）腦脊液中大量白細胞對糖的消耗。實驗室檢查（6）細菌性腦膜炎細菌學診斷方法主要有腦脊液涂片、培養和乳膠凝集試驗（LAT）和PCR，其中腦脊液涂片方法簡單、易行，但細菌數量需在10/mL以上才為陽性，在未經抗生素治療的患兒中陽性率可達80％-90％；腦脊液培養陽性率一般不高于15％-35％，少數可達陽性率為70%-85%。腦脊液檢查前接受過抗生素治療的患兒，其腦脊液涂片及培養陽性率可明顯降低。實驗室檢查2.影像學檢查

對于存在免疫缺陷、新發的驚厥、有可疑的顱內占位病變體征或中到重度意識障礙的患者，應在腰穿前先行頭顱CT或MRI掃描，其中MRI檢查尤為重要，可有以下兩種典型表現。（1）硬腦膜-蛛網膜型：表現為顱骨內板下腦表面線條狀強化，沿大腦鐮、天幕走行，不深入腦溝，其發生與硬膜外炎癥直接累及有關；實驗室檢查（2）軟腦膜-蛛網膜下腔型：表現為腦表面彎曲細線條狀強化，可深入腦溝，顯示腦溝、腦池輪廓…，以血源性感染多見。

異常強化的腦膜能否延伸至腦溝是區分上述分型的重要征象。而MRI增強掃描不僅可明確細菌性腦膜炎硬腦膜、蛛網膜、軟腦膜的不同強化模式，同時還可顯示腦實質梗塞、水腫、腦炎或腦膿腫、腦積水、硬膜下積液或膿腫等并發癥改變。實驗室檢查3.其他檢查（1）外周血象：白細胞總數大多明顯增高，可達20-40*109/L，分類以中性粒細胞為主,占80%以上。感染嚴重或經不規則治療者也可正常或減少。（2）血培養：所有疑似化膿性腦膜炎的患兒均應行血培養，是明確病原菌的重要方法。（3）皮膚淤點、淤斑涂片：是發現腦膜炎球菌（奈瑟菌）的簡便而又重要的方法。（4）腦電圖：無特異性，可有背景節律的改變。實驗室檢查鑒別診斷1.結核性腦膜炎2.病毒性腦膜、腦炎3.新隱球菌性腦膜炎4.寄生蟲所致顱內感染5.其他：中毒性腦病等

懷疑細菌性腦膜炎嬰幼兒患者處理步驟

懷疑細菌性腦膜炎是否存在不能立即做腰穿的情況血培養和腰穿立即

血培養立即

地塞米松+經驗抗菌治療地塞米松+經驗抗菌治療頭部CT檢查結果陰性做腰穿CSF結果支持細菌性腦膜炎繼續抗菌治療TunkelAR,HartmanBJ，etal.,Practiceguidelinesforthemanagementofbacterialmeningitis.ClinInfectDis.2004Nov1;39(9):1267-84嚴重顱內高壓生命體征不穩定穿刺部位損傷或感染凝血功能障礙治療--抗生素治療1.選擇抗生素的原則

①選用對病原體敏感的殺菌劑；

②選用易透過血腦屏障的抗生素；

③應盡早靜脈使用抗生素；

④早期聯合用藥，再根據藥敏改藥；

⑤大劑量、足療程；⑥考慮耐藥菌株問題和藥物的毒副作用；⑦盡量避免局部用藥

治療--抗生素治療2.細菌性腦膜炎不同致病菌的抗菌療程

致病菌療程（天）腦膜炎奈瑟菌7流感嗜血桿菌7肺炎鏈球菌10～14B族鏈球菌14～21需氧革蘭陰性桿菌*21單核細菌增多性李斯德菌≥21注：新生兒療程應更長些，CSF細菌培養陰性后再用2周，或總療程≥3周

TunkelAR,HartmanBJ，etal.,Practiceguidelinesforthemanagementofbacterialmeningitis.ClinInfectDis.2004Nov1;39(9):1267-84治療--抗生素治療3.停藥特征：

患兒癥狀完全或基本消失，腦脊液復查時無菌，細胞數少于20×106/L，且均為單核細胞，蛋白質及糖含量均恢復正常。4.抗生素選擇：

神經系統抗菌治療應考慮以下3個方面：藥物的抗菌譜；細菌對藥物的敏感性；腦脊液中藥物的濃度。治療--抗生素治療抗生素透入腦脊液的情況易透入炎癥時達有效濃度炎癥時達一定濃度不易透入氯霉素拉氧頭孢頭孢呋辛萬古霉素二性霉素B磺胺藥氨芐西林頭孢噻肟氨基糖苷類多粘菌素類甲硝唑哌拉西林頭孢曲松耐酶青霉素類林可霉素異煙肼亞胺培南頭孢他啶第一代頭孢菌素克林霉素利福平美羅培南頭孢唑肟頭孢哌酮青霉素頭孢吡肟048121620拉氧頭孢鈉氨芐西林頭孢他啶頭孢曲松18.7%16.8%16.2%13.8%丁育基.《顱內重癥與手術并發癥的臨床處理》北京出版社;P202噻嗎靈與3種抗生素腦脊液/血清濃度比率

噻嗎靈透過血腦屏障比例是目前已有抗生素中最高的%抗生素血腦屏障穿透率比較拉氧頭孢鈉腦脊髓液中濃度(2gIV.q8h)Conc.(g/ml)Days肺炎鏈球菌

S.pneumoniae/沙雷氏菌屬

Serratia:2SMNCSFconc.肺炎克雷伯菌

K.Pneumoniae:0.25大腸桿菌

E.coli:0.1腦膜炎奈瑟菌

N.meningitidis:0.01AntimicrobialAgentsandChemotherapy:1979,503/Am.J.Medicine:Vol69,9290％最低抑菌濃度(g/ml)

0102030405060708090100N=77，鞘內注射，腦脊液置換噻嗎靈頭孢他啶頭孢哌酮/舒巴坦萬古霉素慶大霉素92.9%

(26/28)91.3%80%50%41.6%（%）時忠華，蔡學見等，顱內細菌感染的診治，中國醫院感染學雜志;2005;15:1366-1368拉氧頭孢鈉與4種抗生素顱內感染臨床療效對比治療--抗生素治療

表2兒童細菌性腦膜炎的常用藥物病原體抗菌藥物替代藥物腦膜炎奈瑟球菌感染藥物敏感性未知頭孢曲松或頭孢噻肟氯霉素青霉素敏感青霉素或頭孢曲松或頭孢噻肟氨芐兩林或氯霉素青霉素耐藥頭孢曲松或頭孢噻肟氯霉素對B-內酰胺類藥物過敏者氯霉素嗜血桿菌感染藥物敏感性未知頭孢噻肟或頭孢曲松氨芐西林加氯霉素青霉素敏感氨芐西林或頭孢噻肟或頭孢曲松氯霉素青毒素耐藥頭孢噻肟或頭孢曲松氯霉素對B-內酰瞎類藥物過敏者氯霉素肺炎鏈球菌感染藥物敏感性未知頭孢噻肟或頭孢曲松加萬古霉素氯霉素青霉素敏感青霉素或頭孢噻肟或頭孢曲松氨芐西林或氯霉素青霉素中度敏感或耐藥頭孢噻肟或頭孢曲松氯霉素頭孢菌素不敏感頭孢噻肟頭孢曲松加萬古霉素a

頭孢噻肟或頭孢曲松加利福平a.b氯霉素或美羅培南對B-內酰胺類藥物過敏者萬古霉素加利福平美羅培南注：a．不能單獨使用；b．最低殺菌濃度(MBC)應≤4g/mL其他對癥治療一、支持療法

注意熱量和液體的供應，維持水、電解質平衡。確保足