病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂第十二章凝血和抗凝血平衡紊亂病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂凝血與抗凝血的平衡血管痙攣血小板血栓形成纖維蛋白凝塊形成抗凝血系統纖溶系統凝血系統抗凝凝血纖溶止血的過程病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂Waterhouse-Friderichsensyndrome病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂凝血因子：組織和血漿中直接參加凝血過程的各種物質FⅠ：纖維蛋白原FⅡ：凝血酶原Ⅲ：組織因子,TFⅣ：Ca2＋Ⅴ～ⅩⅢ一、凝血系統的激活第一節凝血系統功能異常病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂內源性凝血系統ⅫⅫa膠原ⅪⅪaⅨⅨaⅧaPL+Ca2+ⅩⅩaPL+Ca2+Ⅴa凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白單體交聯纖維蛋白凝塊Ca2+1.2.3.Ⅹ因子激活物凝血酶原激活物XIIIXIIIaCa2+病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂外源性凝血系統ⅩⅩaPL+Ca2+Ⅴa凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白單體交聯纖維蛋白凝塊TFCa2+ⅦaⅦⅫa,ⅩaTF-Ⅶa復合物病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂凝血系統1.因子FX激活成FXa

凝血酶原激活物的形成2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa）

凝血酶的形成3.纖維蛋白原(Fbg)轉變成纖維蛋白(Fbn)

纖維蛋白的形成共同凝血途徑的三個階段：病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂二、凝血因子的異常

1、遺傳性血漿凝血因子缺乏

血友病、血管性假血友病

2、獲得性血漿凝血因子減少

VitK缺乏或嚴重肝病導致凝血因子合成減少

與出血傾向有關的凝血因子異常

與血栓傾向有關的凝血因子異常

凝血和抗凝成分因子基因的改變；病理因素下的凝血因子濃度增加均能引起血栓。病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂與凝血因子異常相關的疾病1、血友病

是一組由于遺傳性凝血酶原激活物生成障礙造成的出血性疾病。包括:血友病A（Ⅷ缺乏癥）血友病B（Ⅸ缺乏癥）血友病C（Ⅺ缺乏癥）

血友病A是典型的性染色體（X染色體）隱性遺傳疾病

表現：內出血，創傷后出血不止病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂歐洲皇室血友病遺傳圖病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂與凝血因子異常相關的疾病2、血管性假血友病病因：vWF（血管性假血友病因子）缺乏platelet

vWFvWFGPⅠb-Ⅸ-ⅤGPⅡb/Ⅲaactived病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂第二節抗凝系統和纖溶系統功能異常抗凝血系統纖溶系統凝血系統抗凝凝血纖溶病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂一、抗凝系統功能異常細胞抗凝系統

單核巨噬細胞系統對凝血因子、組織因子、凝血酶原激活物及可溶性纖維蛋白單體的吞噬、清除作用。體液抗凝系統絲氨酸蛋白酶抑制物類蛋白酶類組織因子途徑抑制物抗凝系統的組成病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂1、絲氨酸蛋白酶抑制物類

以抗凝血酶Ⅲ為代表可滅活FⅡa，FⅦa，FⅨa，Ⅹa，Ⅺa等凝血酶與血管內皮細胞表面肝素樣物質結合，繼而被AT-Ⅲ滅活病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂內皮細胞2、血栓調節蛋白-蛋白C系統蛋白C激活的蛋白C（APC）凝血酶滅活FⅤa，FⅧa蛋白S＋＋血栓調節蛋白TM凝血酶病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂3、組織因子途徑抑制物肝素TFPI+FⅩa-TFPI復合物FⅩa-TFPI-FⅦa-TF四合體(tissuefactorpathwayinhibitor)病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂抗凝系統功能異常相關疾病

抗凝血酶-Ⅲ減少或缺乏與血栓形成傾向

獲得性缺乏

合成減少丟失消耗增多E腸道吸收蛋白障礙肝臟功能障礙外服雌激素腎病患者丟失AT-Ⅲ病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂(一)AT-Ⅲ缺乏與血栓傾向遺傳性缺乏AT-Ⅲ缺乏、異常癥通常可產生反復性、家族性深部靜脈血栓癥。

AT-Ⅲ基因位于1號染色體，約19Kb。由于遺傳因素引起的AT-Ⅲ基因變異，可導致AT-Ⅲ缺乏、異常癥的發生。病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂(二)蛋白C和蛋白S缺乏與血栓形成傾向

獲得性缺乏VitK缺乏或應用VitK拮抗劑等嚴重肝病、肝硬化等口服避孕藥、妊娠等情況PC和PS缺乏的原因：病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂2、遺傳性缺乏和APC抵抗

PC缺乏、異常癥屬常染色體顯性遺傳，包括數量缺乏和結構異常。臨床上多發生深部靜脈血栓癥。（1）蛋白C缺乏、異常癥（2）蛋白S缺乏、異常癥PS是APC分解FVa、FⅧa的輔助因子。PS缺乏、異常癥往往可導致深部靜脈的血栓形成傾向。病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂2、遺傳性缺乏和APC抵抗

（3）APC抵抗

正常情況下，若在血漿中加入APC，由于APC可使FVa和FⅧa失活，而使部分凝血激酶時間(APTT)延長。但一部分靜脈血栓形成患者的血漿標本，若想獲得同樣的APTT延長時間，則必須加入比正常時更多的APC，通常將這一現象稱為APC抵抗。

定義原因抗PC抗體、PS缺乏和抗磷脂抗體以及FV或FⅧ基因突變病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂二、纖溶系統功能異常纖溶酶原纖溶酶纖溶酶原激活物降解纖維蛋白水解凝血酶、凝血因子纖溶抑制物(PAI-1等)＋-內源性凝血時PK分解產生激肽釋放酶外源性凝血時產生的tPA和uPA

纖溶系統激活機制

病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂二、纖溶系統功能異常

纖溶系統激活機制

纖溶系統的功能

主要功能是使纖維蛋白凝塊溶解，保證血流通暢，另外，也參與組織的修復和血管的再生等。

病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂二、纖溶系統功能異常

纖溶因子的異常纖溶功能亢進引起的出血傾向：（1）獲得性纖溶功能亢進

①器官嚴重損傷時釋放大量纖溶酶原激活物②某些惡性腫瘤可釋放大量tPA入血③肝功障礙時合成PAI減少及tPA滅活減少④DIC時可產生繼發性纖溶亢進⑤溶栓療法時，溶栓藥物等可引起纖溶亢進（2）遺傳性纖溶亢進病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂二、纖溶系統功能異常

纖溶因子的異常纖溶功能降低與血栓形成傾向（1）遺傳性原因所致纖溶功能低下

PAI-1基因多態性改變、先天性PLg異常癥（2）獲得性血漿纖溶活性降低血栓前狀態、動、靜脈血栓形成性疾病、高脂血癥、缺血性中風及口服避孕藥等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纖溶功能降低。病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂血栓形成相關的先天性異常

抗凝因子低下AT-Ⅲ缺乏、異常癥PC缺乏、異常癥PS缺乏、異常癥APC抵抗（肝素輔因子Ⅱ缺乏、異常癥）纖溶功能低下異常纖溶酶原血癥低纖溶酶原血癥組織纖溶酶原激活物釋放障礙組織纖溶酶原激活物抑制物-1增多癥其他異常纖維蛋白原血癥凝血酶原變異癥同型半胱氨酸尿癥富組氨酸糖蛋白缺乏癥病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂第三節血管、血細胞的異常

血管及各種血細胞在機體的凝血與抗凝平衡過程中發揮重要作用。病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂一、血管的異常

血管內皮細胞的抗凝作用

VEC正常時不表達TF

生成PGI2，NO，及ADP酶等擴血管物質，抑制PLT聚集產生tPA，uPA等纖溶酶原激活物抗凝作用

產生TFPI

表達TM

表達肝素樣物質病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂一、血管的異常

血管的異常

血管內皮細胞的損傷

血液中的各種變化可直接刺激內皮細胞引起反應，減少TF和TFPI、tPA、PAI-1、ADP酶和PGI2等物質的產生。血管壁結構的損傷

（1）獲得性血管損傷

Ⅰ型、Ⅲ型超敏反應導致血管損傷

（2）先天性血管壁異常

遺傳性出血性毛細血管擴張癥、單純性紫癜病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂二、血細胞的異常血小板在凝血中的作用

血小板在凝血中的作用及其異常血小板異常血小板減少血小板增多血小板功能異常病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂1、血小板在凝血中的作用

血小板參與凝血過程

粘附（adhesion）血管內皮損傷，內皮下膠原暴露血小板與膠原結合被膠原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂血小板參與凝血過程

聚集（aggregation）

——血小板相互之間的結合靜息時無聚集刺激時聚集伸出偽足，同時血小板脫顆粒病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂血小板參與凝血過程

釋放（release）致密顆粒釋放ADP，5-HTα顆粒釋放纖維蛋白原、纖維連接蛋白等粘附性蛋白產生蛋白激酶C，TXA2等

收縮（constrict）血管收縮，使血凝塊硬化，止血過程更加牢固

吸附（adsorption）懸浮于血漿中的血小板能吸附許多凝血因子于其表面

病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂2、血小板數量異常

（1）血小板減少少于100×109/L

生成障礙破壞或消耗增多分布異常病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂2、血小板數量異常

多于400×109/L

原發性增多

慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多癥、早期骨髓纖維化、原發性血小板增多癥等

繼發性增多

急性感染、溶血等，某些癌癥病人

（2）血小板增多病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂3、血小板功能的異常

遺傳性因素

獲得性因素先天性缺乏GPⅠb/Ⅸ:巨大血小板綜合征GPⅡb/Ⅲa先天異常:Glanzmann血小板無力癥

GPⅠa/Ⅱa異常

血小板功能降低：

尿毒癥、肝硬化、骨髓增生性疾病、急性白血病等

血小板功能增強：血栓前狀態、血栓性疾病、糖尿病等病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂（二）白細胞異常激活的白細胞分泌炎性細胞因子，使內皮細胞、單核細胞等釋放大量組織因子，啟動凝血系統白細胞激活的酶類可損傷血管基底膜和基質急性白血病早期40%患者可有出血傾向白細胞增多時阻塞毛細血管，導致微循環障礙病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂（三）紅細胞異常紅細胞數量的增多使血液粘滯度增高紅細胞釋放ADP增多促進血小板的聚集紅細胞的大量破壞可發生DIC

病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂第三節彌散性血管內凝血

彌散性血管內凝血（disseminatedintravascularcoagulation

，DIC）是指在某些致病因子作用下,大量促凝物質入血,凝血因子和血小板被激活,凝血酶增加，引起血管內微血栓形成(高凝狀態)同時又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板或繼發纖溶亢進（低凝狀態）,使機體止凝血功能障礙，從而出現出血,貧血，休克甚至多器官功能障礙的病理過程.病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂DIC凝血與抗凝的變化過程病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂一、DIC的原因和發病機制病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂病例病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂（二）DIC的發病機制

組織因子釋放，啟動外源性凝血系統創傷，燒傷，大手術，產科意外腫瘤組織壞死，白血病細胞破壞病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂DIC的發病機制

損傷的VEC釋放TF，啟動外源性凝血系統

VEC的抗凝作用降低產生tPA減少，PAI-1增多，纖溶活性降低

NO、PGI2、ADP酶產生減少，抑制PLT粘附，聚集的功能降低膠原暴露，激活FⅫ，啟動內源性凝血系統

血管內皮細胞損傷病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂DIC的發病機制

RBC破壞，釋放大量ADP，促進血小板粘附，聚集

WBC破壞釋放TF樣物質，WBC受刺激表達TFPLT激活、粘附、聚集，促進凝血

血細胞的大量破壞，血小板被激活病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂DIC的發病機制急性壞死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原蛇毒激活FⅤ，FⅩ等，促進DIC發生腫瘤細胞分泌促凝物質羊水中含有組織因子樣物質內毒素刺激VEC表達TF，損傷VEC

促凝物質釋放入血病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂嚴重感染引起DIC的發病機制1234感染時產生的細胞因子作用于內皮細胞可使TF表達增加；而同時又可使內皮細胞上的TM、HS的表達明顯減少內毒素可損傷血管內皮細胞，同時釋放血小板激活劑，促進血小板的活化、聚集。白細胞激活可釋放炎癥介質，損傷血管內皮細胞細胞因子可使血管內皮細胞產生tPA減少，而PAI-1產生增多。病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂二、影響DIC發生發展的因素吞噬、清除血液中的凝血酶，纖維蛋白等促凝物清除纖溶酶，FDP，內毒素等壞死組織，細菌等“封閉”其功能全身性Shwartzman反應

單核巨噬細胞系統功能受損病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂影響DIC發生發展的因素蛋白C、AT-Ⅲ、纖溶酶原等合成減少凝血因子的滅活障礙肝細胞壞死，釋放TF

肝功能嚴重障礙病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂影響DIC發生發展的因素

孕婦3周始血小板，凝血因子增多，抗凝物質降低酸中毒時凝血因子酶活性升高，血小板聚集性加強，肝素抗凝活性減弱

血液的高凝狀態病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂影響DIC發生發展的因素

休克導致微循環障礙巨大血管瘤時微血管血流緩慢，出現渦流低血容量時，肝腎抗凝和纖溶功能受損

微循環障礙病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂三、DIC的分期分期凝血狀態表現高凝期凝血酶增多，微血栓形成血液高凝狀態消耗型低凝期凝血因子，血小板因消耗而減少；纖溶系統激活血液低凝出血繼發性纖溶亢進期纖溶系統活躍纖溶酶大量產生,FDP形成出血明顯病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂四、DIC的功能代謝變化

皮膚瘀斑，紫癜嘔血，黑便咯血，血尿，鼻出血和陰道出血

出血病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂四、DIC的功能代謝變化1、凝血物質被消耗而減少

2、纖溶系統激活

3、FDP形成

纖溶酶水解纖維蛋白原（Fbg）和纖維蛋白（Fbn）產生的各種片段，通稱為纖維蛋白（原）降解產物（FDP）。功能為妨礙纖維蛋白單體聚合，抗凝血酶，降低血小板的粘附，聚集和釋放，加重出血傾向。

出血的機制病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂四、DIC的功能代謝變化

“3P”試驗——魚精蛋白副凝血試驗

魚精蛋白與FDP結合，使原本與FDP結合的纖維蛋白單體分離并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”試驗陽性。

D-二聚體檢查

反映繼發性纖溶亢進的重要指標凝血酶FbgFbn纖溶酶纖維蛋白多聚體D-二聚體

FDP在DIC診斷中的意義病理生理學12凝血和抗凝血平衡紊亂（二）器官功能障礙腎皮質壞死Waterhouse-Friderichse