T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展張巧花教授山西醫學科學院山西大醫院淋巴瘤科T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展認識T細胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）1）高度異質性，病理分型復雜3）在我國發病率高于歐美國家5）無特異的基因Marker和蛋白標記除Alk+間變大細胞淋巴瘤外，療效差4）病因、發病機制不清2）臨床表現為侵襲性和高度侵襲性T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展T-NHL占我國淋巴瘤的34%，歐美國家的15%TcellPTCLALCL病理分型發病率ArmitageJO,etal.JClinOncol.1998;16:2780-2795.非霍奇金淋巴瘤1125例臨床病理分析--《癌癥進展》2006年05期

1.流行病因及發病率

T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展

2.

T-NHL基礎研究未取得突破進展。

發病機制不清，是一個謎

T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展

人類T細胞淋巴瘤病毒（HTLV）

是1980年日本科學家發現并首次證明HTLV可直接導致人類T細胞白血病/淋巴瘤的RNA病毒。日本西南部，西非和拉美加勒比海地區是高流行區。90年代的流行病學調查發現，福建省沿海地區莆田、福清、福鼎等曾是小流行區。

EB病毒（EBV）鼻腔T/NK細胞淋巴瘤與EBV感染有關，約

80%-100%患者EBV陽性。

3.病毒與T細胞淋巴瘤T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展T細胞淋巴瘤遺傳學改變亞型遺傳學改變

血管免疫母T細胞淋巴瘤(AITCL)+3、+5、+X；間變大細胞淋巴瘤(ALCL)2q23異常，包括t(2；5)(p23;q35)，t(1;2)(q25；p23)，t(2；3)(p23；q35)自然殺傷／T細胞淋巴瘤(NK／T)6號、1號染色體異常del(6)(q21；q25)或i(6)(pT細胞淋巴瘤/白血病(ATCL)多個染色體斷裂(>6)lp22、2q、3q、14q32預后較差獲得性7q預后好腸病型T細胞淋巴瘤

(ETCL)+9q外周T細胞淋巴瘤,非特異性(PTCL-U)t(5；9)(q33；q22)。一、T細胞淋巴瘤基礎研究進展T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展ALK嵌合蛋白的產生機制：位于2p23染色體上的ALK基因重排導致的遺傳學改變，產生ALK嵌合蛋白。其中最常見的是位于5號染色體上的核磷酸蛋白（NPM）融合形成t(2;5)(p23;q35)易位。其它常見的融合基因位于1號染色體的肌球蛋白3基因（TPM3）,占10%-20%。位于3號染色體的TFG,占2%-5%。其T細胞免疫表型經常缺失，也有甚至裸型。

最近已明確CXCL13是鑒別AITL與PTCL-NOS的有用標志。T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展從病理亞型認識T細胞淋巴瘤沒有臨床治療知識的，不是個好的病理大夫。沒有病理知識的，不是個好的醫師。T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展2008年WHO淋巴瘤新分類T細胞部分T-淋巴母細胞白血病/淋巴瘤成熟T/NK細胞淋巴瘤1、T前淋巴細胞白血病2、T大顆粒淋巴細胞白血病3、慢性NK細胞淋巴增殖性疾患4、侵襲性NK細胞白血病5、成人T細胞白血病/淋巴瘤6、EBV相關的克隆性淋巴組織增殖性疾患（兒童）－兒童系統性EBV陽性T細胞增殖性疾病（與慢性活動性EBV感染相關）－種痘水皰病樣淋巴瘤7、結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型8、腸病相關T細胞淋巴瘤9、肝脾T細胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展11、蕈樣霉菌病12、賽塞里綜合征13、原發皮膚間變性大細胞淋巴瘤14、原發皮膚侵襲性嗜表皮CD8陽性細胞毒性T淋巴瘤15、原發皮膚gamma/deltaT細胞淋巴瘤16、原發皮膚小/中CD4陽性T細胞淋巴瘤17、外周T細胞淋巴瘤，非特殊類型18、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤19、ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤20、ALK陰性間變性大細胞淋巴瘤T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展圖11314例診斷明確T細胞及自然殺傷/T細胞淋巴瘤研究病例的構成圖。JClinOncol26:4124-4130.(C)2008byAmericanSocietyofClinicalOncologyT細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展

1.T細胞淋巴瘤有無標準的一線治療方案

2.是否有比CHOP方案療效更好的方案

3.如何評價造血干細胞移植在外周T細胞淋巴瘤的作用地位

4.一線治療的方案是否需根據病理亞型選擇?二、如何提高T細胞淋巴瘤的治療效果？關注熱點T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展德國300例PTCL患者隨機分4組：CHOP-14,CHOP-21,CHOEP-14,CHOEP-21

在CHOP基礎上縮短周期或加強化療OS和EFS均無明顯改善。美國MDAnderson癌癥中心的研究表明：Hyper-CAVD,M-BACOS,ASHOP,MINE,

CR率與CHOP無顯著差異，也無顯著生存受益。LNH98T8實驗表明：老年患者以鉑類為主的方案不優于蒽環類為主的方案

結論：PTCL仍無標準一線治療方案尚無比CHOP方案療效更好的方案CHOP方案治療PTCL3年總生存率占53.9%T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展造血干細胞移植：1.自體造血干細胞移植（ASCT）

GEL-TAMO37例PTCLCR1,5年OS80%，PFS79%GELCAB17例PTCL4年OS39%，PFS30%LNH-93ASCT與ACVBP比較，療效相當

無論是回顧性還是前瞻性研究，初次獲得PR/CR后即進行自體造血干細胞移植，其3年生存率均高于化療，在48%-73%之間。2.異基因造血干細胞移植

作為骨髓受侵、或自體干細胞移植失敗的患者，復發/難治性PTCL的治療可能有效：CorrdinlII期臨床試驗復發/難治性PTCL3年OS81%，PFS64%

造血干細胞移植治療T-NHL的作用尚需探索T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展1.外周T細胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-u）起源：成熟T淋巴細胞，不表達脫氧核苷酰轉移酶（TdT)多數為CD4+CD8-表型，表達不同的TH1/TH2的表面趨化因子受體可能會存在生物學異質性。流行病學明顯地域特征：亞洲高發，歐美低病因：不詳，部分與HTLV-1和EBV感染有關是最常見的T-NHL。國內約占50%-60%。不同亞型需不同個體化治療方案T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展NCCN指南一線治療

(非皮膚型PTCL的原則)首選臨床試驗，

ALK－；外周T非特指型CHOP14CHOP21CHOP+ICECHOP+IVEHyperCAVD一線鞏固治療：大劑量化療+造血干細胞移植T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展NCCN指南二線治療對于耐受大劑量化療的患者

選臨床實驗，其次為DHAP、ESHAP、GDP方案、GemOx方案、ICE方案、mini-BEAM方案、MINE方案，組蛋白去乙酰化酶抑制劑。

不能耐受大劑量化療的患者首先考慮參加臨床試驗，其次使用新藥:T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展難治T細胞淋巴瘤治療：1).核苷類抗腫瘤藥吉西他濱

：一種脫氧胞苷類似物。

方案ORR(%)CR(%)1年OS率TTP1.吉西他濱單藥復發60~692.吉西他濱（1g/m2，d1、8、15）+順鉑+甲基潑尼松GEM-P方案難治/復發691968123天3.吉西他濱70+長春瑞濱聯合粒G-CSF4.吉西他濱聯合CHOPE方案77（CHOP-EG）

T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展2).單克隆抗體

單抗CR(%)2年FFS(%)

阿侖單抗（CD52單抗）30mg，IH,d124例PTCL7148聯合CHOP方案*

Zanolimumab(TH-CD4抗原)21例復發PTCL2/21Ⅱ期臨床試驗ORR33%抗CD25單抗（釔90標記）I/II期ORR56%

抗CD30抗體嵌合假單胞菌外毒素II期ORR33%

*但感染并發癥發生率較高，

3).新型抗葉酸藥Pralatrexate

109例10例CR,18例PR，ORR27%

T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展放射免疫治療分子靶向治療:

-Bortezomib的更好應用

-mTor -VEGF? -Flavopiridol?目標:個體化治療

!MCL治療展望T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展5)重組嵌合性免疫毒素(免疫毒素/免疫偶聯物)Denileukindiftitox

(ONTAK)

——白介素-2受體融合蛋白，

一項Ⅱ期臨床試驗中，27例復發/難治PTCL患者，ORR48%、CR率22%和SD率29%6)組蛋白乙酰基轉移酶抑制劑：DepsipepetideII期ORR26%

SAHA7）放射免疫治療T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展藥物靶點病例數臨床研究核苷類似物吉西他濱非特異性DNA合成抑制10ORR60%AraG506U78(Nelarabine)前藥對T細胞選擇性的毒性8Ⅱ期ORR14%免疫毒素DenilenukindifitoxIL-2受體14Ⅱ期ORR50%組蛋白乙酰基轉移酶抑制劑Depsipeptide組蛋白去乙酰基19Ⅱ期ORR26%單克隆抗體抗CD25抗體，釔-90標記CD2518Ⅰ/Ⅱ期ORR56%阿侖單抗（Alemtuzumab)CD5214PilotORR36%阿侖單抗＋氟達拉濱＋CTX+ADMCD5223PilotORR61%SGN30(嵌合性單抗）CD305Ⅱ期ORR33%MDX-060(完全人源化的抗CD30)CD306Ⅰ期ORR33%5F11(完全人源化的抗CD30)CD30-正在進行Ⅰ期研究KM2760-抗CCR4(嵌合性單抗）CCR4-正在進行臨床前研究SavageKJ.Hematology(AmSocHematolEducProgram).2005;:267-77T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展2.結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻和鼻型流行病學：多流行于亞洲和中南美洲，西方少見形態學：血管中心性浸潤，血管破壞和壞死病因：與EBV感染有關患病年齡和性別：男多于女，中位43歲鼻：原發于鼻腔鼻型：原發于鼻以外的淋巴結外部位，皮膚、軟組織、胃腸等T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展分子遺傳學改變表達抗原：表達CD56+同時，又表達某些T細胞抗原CD45RO、CD2,但不表達膜表面CD3、CD4、CD5、CD20。TCR基因重排：γδ-基因重排最常見P53過度表達，大多數患者表達EBV潛伏膜蛋白6號、1號染色體異常，del(6)(q21；q25)或i(6)(pT細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展鼻型NK/T細胞淋巴瘤

臨床表現：通常結外病變和局限性Ⅰ/Ⅱ期好發于鼻腔和鼻竇，很少累及眼眶/眼結外病變：皮膚、軟組織、胃腸道、睪丸、腎、上呼吸道病理特征：血管破壞性增殖、侵襲性的臨床過程治療：對化療抗拒，療效差預后較差：5y-OS20%-30%T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展

早期結外NK/T細胞淋巴瘤采用放療為主，有效率>80%，復發率>50%采用聯合化療的綜合治療模式NCCN指南建議：

1.I期沒有危險因素的，單用放療54GY,或用含L-ASP的化療聯合放療50GY.

2.伴有任何危險因素及II期的患者建議參加臨床研究或用含L-ASP的化療聯合放療50GY.1.I-II期NK/T細胞淋巴瘤的治療T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展NK/T細胞淋巴瘤預后因素年齡60yECOGPS評分2B癥狀LDH升高區域淋巴結侵犯LTI（局部腫瘤浸潤）組織學Ki-67表達高EBV-DNA6.1*107淋巴細胞絕對值低T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展黃慧強教授等研究提示：鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者表現有反復鼻腔粘膜組織壞死、惡臭，其發生原因可能是淋巴瘤細胞釋放IL-6、IL-10等炎癥釋放因子，并且在其發生過程中發揮作用。T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展2.III-IV期NK/T細胞淋巴瘤治療采用化療為主，蒽環類藥物化療效果不佳，含L-asp方案化療越來越受到重視。T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展2.III/IV期、復發難治NK/T細胞淋巴瘤的治療方案單位作者病例療效（%）（CRORR3yOS5yOS）含L-ASP等藥物聯合化療Yong等45例復發難治NK/T細胞淋巴瘤568267國外15例復發難治NK/T細胞淋巴瘤4787EPOCH中山大學腫瘤醫院34例初治NK/T細胞淋巴瘤45.560.646SMILE日本復發難治NK/T細胞淋巴瘤5067中山大學腫瘤醫院10例NK/T細胞淋巴瘤嚴重的骨髓抵制，肝功、胰腺功能損害，患者難以耐受，故療效不理想Lasp+DXM+VCR北京勇教授等CHOP治療失敗的結外NK/T細胞淋巴瘤55.9AspaMetDex(Lasp+MTX+DXM)法國Jaccard等19例復發難治NK/T細胞淋巴瘤61（不良反應比SMILE低）T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展NCCN指南建議：III-IV期鼻NK/T細胞淋巴瘤，參加臨床研究或使用含L-ASP的化療加放療50GY,并建議干細胞移植作為高危患者及復發難治患者的鞏固治療。T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展作用機制：

L-ASP為取自大腸桿菌的酶制劑類抗腫瘤藥物,是一個獨特的抗腫瘤藥物，通過水解血清中腫瘤細胞的必需氨基酸-門冬酰胺，導致腫瘤細胞DNA及蛋白質合成受阻，故L-ASP不受耐藥蛋白P-gp的影響。對于不能自身合成門冬酰胺的腫瘤細胞具有獨特的選擇性。

L-ASP亦可通過干擾細胞DNA、RNA合成而起抗腫瘤作用。T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展副作用：

1.可引起過敏反應。2.可引起發熱現象。3.可發生胰腺炎。化療前以及化療中低脂飲食。4.血漿蛋白低下，凝血障礙、局部出血。血脂質過高或過低，氮質血癥和肝、腎功能嚴重損害者忌用。5.有人報告有的病人有心血管系統癥狀。T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展3.血管免疫母細胞淋巴瘤（AITL）流行病學：占所有NHL的4%-6%患者年齡：中位64歲臨床表現發熱、皮疹、全身淋巴結腫大和多克隆高γ球蛋白血癥為本病“四大特點”，胸腹水、自身免疫性溶血性貧血等臨床分期：多為Ⅲ/Ⅳ期病變T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展AITL分子遺傳學改變表達成熟T細胞抗原：CD2+、CD3+、CD4+、CD5+。最具特征是表達濾泡樹突細胞（FDC）標志：CD21+、CD23+或CD35+90%AITL腫瘤T細胞CD10異常表達、染色體異常：3號、5號和X染色體三體性異常最常見與預后關系：TCRβ鏈基因和Ig基因重排預后較差復雜的染色體組型與生存降低有關受累的淋巴結均可檢測到EBV基因組T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展AITL治療治療：含蒽環類的聯合化療，CHOP方案療效和預后：CR50%-70%，5年OS10%-30%，MST3年復發患者對免疫抑制劑有效：低劑量MTX/強的松、環孢霉素、嘌呤類似物等T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展4.T淋巴母細胞淋巴瘤（T-LBL）流行病學：LBL占所有NHL的2%，其中T-LBL占80%患者年齡：中位30歲臨床表現LBL發病率兒童高于成人，男性高于女性T-LBL發病比B-LBL更年輕，縱隔腫塊和骨髓累及更多見，高發年齡為10-20多歲，臨床表現往往是前縱隔大腫塊，胸腔積液，上腔靜脈壓迫綜合征，氣管阻塞，心包積液，頸部、鎖骨上及腋下淋巴結累及等T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展T-LBL分子遺傳學改變表達抗原：腫瘤細胞表達TdT。CD7