肺部真菌感染的流行病學(xué)－

引發(fā)對(duì)臨床治療的思考？浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸科王雪芬2025/1/191肺部真菌流行病學(xué)議題肺部真菌感染的流行病學(xué)

---肺部真菌感染最主要病原菌是？當(dāng)前新興的檢測(cè)方法權(quán)威指南建議的治療方案2025/1/192肺部真菌流行病學(xué)一個(gè)簡(jiǎn)單問(wèn)題您認(rèn)為下列哪種真菌是肺部真菌感染最主要病原菌？A念珠菌B隱球菌C曲霉菌D毛霉菌E其他2025/1/193肺部真菌流行病學(xué)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)的答案地區(qū) 時(shí)間 人群 診斷標(biāo)準(zhǔn) 病原譜 念珠菌 曲霉菌 隱球菌 毛霉菌重慶一院 00.1－03.6 COPD 3次痰 95.45% 2.3% 0 2.3%重慶中山 00.1-04.12 住院 2次痰 97% 3% 0 0PUMCH 86-96 住院 *3次痰/血/肺 79.5% 11.8% 0.78% 3.9%長(zhǎng)春 01.1-04.6 腦卒中 3次痰 90.7% 3.11% 6.13% 0鄭州 98.2－03.2 住院 3次痰 86.3% 6.8% 0 6.8%湖北 96.10-00.12 肺癌 3次痰 100%海口 02.8-03.8 住院 3次痰 97.5% 2.5%*符合上述條件者共127例(血培養(yǎng)陽(yáng)性3例,肺部組織學(xué)檢查陽(yáng)性6例,BALF陽(yáng)性1例,痰菌絲孢子陽(yáng)性者42例次,痰培養(yǎng)3次陽(yáng)性者94例次)2025/1/194肺部真菌流行病學(xué)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)解讀多以3次痰培養(yǎng)陽(yáng)性作為肺部真菌感染的判定標(biāo)準(zhǔn)。按照這樣標(biāo)準(zhǔn)，念珠菌第一位，其次是曲霉菌。但是，如果把血培養(yǎng)/肺組織作為診斷標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充（PUMCH），念珠菌比例下降（100%-78.9%%)，曲霉菌比例上升（0－11.8%）。2025/1/195肺部真菌流行病學(xué)國(guó)外文獻(xiàn)的答案1988年－1997年，回顧性研究肺部真菌感染（140例）診斷標(biāo)準(zhǔn)：胸部影像學(xué)＋下列任一條1.肺組織病理或培養(yǎng)陽(yáng)性2.胸水或血培養(yǎng)陽(yáng)性，無(wú)肺外感染證據(jù)肺部真菌感染種類：曲霉菌57%，隱球菌21%，念珠菌14%。Chen，etal.Chest2001，1202025/1/196肺部真菌流行病學(xué)國(guó)外－國(guó)外文獻(xiàn)的差異在哪兒？采用的肺部真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)不同國(guó)內(nèi)：痰培養(yǎng)（3次）國(guó)外：肺組織病理或培養(yǎng)陽(yáng)性2025/1/197肺部真菌流行病學(xué)國(guó)內(nèi)有病理證據(jù)的文獻(xiàn)結(jié)果北京協(xié)和醫(yī)院：1953年－1993年3447例尸檢85例深部真菌感染，其中70%（60/85）為肺部真菌感染，霉菌（毛霉菌＋曲霉菌）占85%，類酵母菌（念珠菌＋隱球菌）占15％。中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院：1954年－1991年2780例尸檢深部真菌感染75例曲霉菌感染率最高53.49％，其次是念珠菌33.27%，新型隱球菌和毛霉菌各占6.98%和5.81%。杜斌等。中華醫(yī)學(xué)雜志1996，76(5)：352-354；曾木英等。北京醫(yī)學(xué)1994，16(1)：47-48

2025/1/198肺部真菌流行病學(xué)痰培養(yǎng)能否作為念珠菌肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)？人類口腔正常定植菌，正常人20％－55％痰中可以分離出念珠菌屬念珠菌肺炎少見(jiàn)發(fā)病率大約0.23－4.5％25例ICU患者的尸體解剖研究：10例（40％）念珠菌培養(yǎng)陽(yáng)性，只有2例（8％）是真正的念珠菌肺炎El-EbiaryM.AmJRespirCritCareMed1997,156:583-590

2025/1/199肺部真菌流行病學(xué)微生物科限制痰念珠菌報(bào)告對(duì)愈后沒(méi)有影響美國(guó)Ilinois大學(xué)微生物室2001年11月前，把呼吸道標(biāo)本分離出的所有“酵母菌”都報(bào)告給臨床醫(yī)生2001年11月后僅報(bào)告隱球菌和絲狀真菌病人的住院時(shí)間、花費(fèi)、不必要的抗真菌治療有顯著下降（p<0.05）病人的住院病死率不但沒(méi)有增加，反而有所下降（從18.7%降到14.3%，p=0.37）BarenfangerJ.JClinMicrobiology2003,41(12)：5645-56492025/1/1910肺部真菌流行病學(xué)152例肺部真菌感染－病原譜的再評(píng)價(jià)單中心：PUMCH；回顧性研究2002年1月－2006年6月出院/死亡診斷“肺部真菌感染152例”確診：38例probabale:24例Possible:35例colonization:55例曹彬，等，中華結(jié)核和呼吸雜志。2007年4月2025/1/1911肺部真菌流行病學(xué)152例肺部真菌感染－確診38例病原菌 例數(shù) 百分比曲霉菌 15 39.5%

曲霉菌球 6APA＋CNPA 9隱球菌 13 34.2%毛霉菌 4 10.5%*其他霉菌 4 10.5%念珠菌 2 5.3%*枝頂孢霉、尖端賽多孢、皮炎芽生菌、毛孢子菌各一例曹彬，等，中華結(jié)核和呼吸雜志。2007年4月2025/1/1912肺部真菌流行病學(xué)Probable,possible,colonization三組比較

probabale(n=24) possible(n=35) colonization(n=55) p值年齡 49.717.8 53.218.6 6017.6 0.02性別（M/F） 12/12 19/16 33/22 0.688基礎(chǔ)病白血病 4 3 1 0.054惡性腫瘤 3 3 1 0.233粒缺 4 3 0 0.54糖皮質(zhì)激素 13 20 5 <0.001APACHEII 13.95.3 13.54.4 11.33.8 0.015病原學(xué)

曲霉菌 14 3 3 <0.001曲霉菌＋念珠菌 9 4 2 0.001念珠菌 0 28 50 <0.001毛霉菌 1 0 1 0.488住院病死率 58.3% 25.7% 16.4% 0.043曹彬，等，中華結(jié)核和呼吸雜志。2007年4月2025/1/1913肺部真菌流行病學(xué)“念珠菌肺炎”愈后危險(xiǎn)因素分析 存活組(n=62) 死亡組(n=16) p值年齡 56.218.1 63.418.8 0.177性別（M/F） 33/29 9/7 1.0基礎(chǔ)病白血病 2 2 0.185惡性腫瘤 3 1 1.0粒缺 1 2 0.387糖皮質(zhì)激素 19 3 0.535APACHEII 10.83.5 16.13.0 0.001*非白念株菌感染 22 4 0.557抗真菌藥 58 14 0.597氟康唑 49 13 1.0曹彬，等，中華結(jié)核和呼吸雜志。2007年4月接受抗真菌藥比例92.3%，接受氟康唑79.5%。但是，病死率并沒(méi)有下降。2025/1/1914肺部真菌流行病學(xué)EORTC/MSG定義的價(jià)值主要目的：統(tǒng)一國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)不同醫(yī)療單位交流的需要臨床研究（抗真菌藥物）需要局限在血液病和惡性腫瘤患者（粒缺）還不能滿足臨床需要2025/1/1915肺部真菌流行病學(xué)肺部真菌感染懸而未決的臨床問(wèn)題？COPD、支擴(kuò)、糖尿病、免疫功能正常人群發(fā)生的侵襲性曲霉菌肺炎的特點(diǎn)？影像學(xué)？診斷？治療？愈后？念珠菌支氣管炎，念珠菌肺炎？臨床診斷和疑似診斷？存在嗎？發(fā)病率多少？能自愈嗎？2025/1/1916肺部真菌流行病學(xué)口腔念珠菌病食道念珠菌病幾乎總是侵襲免疫功能低下患者并向食道外播散念珠菌血癥;念珠菌在血液中存在侵襲性念珠菌病;念珠菌侵襲血液和內(nèi)臟器官（包括肺臟）原發(fā)的念珠菌肺炎？（吸入念珠菌，僅累及支氣管和肺組織）念珠菌感染重要嗎？2025/1/1917肺部真菌流行病學(xué)美國(guó)院內(nèi)菌血癥前4位病原體的發(fā)病率和病死率4發(fā)病率/病死率(%)凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌腸球菌念珠菌4.EdmondMBetal.ClinInfectDis.1999;29:239-244.一項(xiàng)美國(guó)院內(nèi)血流感染3年分析結(jié)果念珠菌血癥的發(fā)病率和病死率2025/1/1918肺部真菌流行病學(xué)念珠菌血癥延遲治療的后果美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院：呼吸科、感染科2001年1月－2004年12月134例念珠菌菌血癥總病死率：31.8％(50例死亡)MorrellM,etal.AAC2005,49(9):35402025/1/1919肺部真菌流行病學(xué)念珠菌血癥延遲治療的后果MorrellM,etal.AAC2005,49(9):35402025/1/1920肺部真菌流行病學(xué)小結(jié)不同真菌引起的臨床類型不同曲霉菌：肺部真菌感染念珠菌：念珠菌菌血癥肺部真菌感染曲霉菌占首位其次：隱球菌和毛霉菌念珠菌肺炎、念珠菌支氣管炎？2025/1/1921肺部真菌流行病學(xué)針對(duì)如此的結(jié)論，新的檢測(cè)方法有？2025/1/1922肺部真菌流行病學(xué)GM抗原檢測(cè)方法介紹2025/1/1923肺部真菌流行病學(xué)

半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）是曲霉菌細(xì)胞壁的主要成分，于疾病侵襲過(guò)程中被釋放出來(lái)（4天達(dá)到峰值，可持續(xù)9天甚至更長(zhǎng)）。近來(lái)，GM檢測(cè)引入了一種商用夾心酶聯(lián)免疫吸附法該法使用鼠單克隆抗體EB-A2，識(shí)別GM分子的1→5-β-D-呋喃半乳糖苷側(cè)鏈來(lái)起到檢測(cè)的作用GM試驗(yàn)的原理

GM抗原檢測(cè)是一種早期診斷侵襲性曲霉病（IA）的非侵入性血清試驗(yàn)。1997年開(kāi)始在歐洲應(yīng)用，2003年5月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于成人患者，已在血液系統(tǒng)惡性腫瘤成人患者中被確認(rèn)有效。2025/1/1924肺部真菌流行病學(xué)

2008年IDSA曲霉病治療指南中明確指出，GM檢測(cè)不僅能夠促進(jìn)IA的早期診斷，其系列測(cè)定也有助于治療監(jiān)測(cè)。此外，聯(lián)合血清半乳甘露聚糖抗原測(cè)定與早期CT檢查肺浸潤(rùn)，將提高IA的檢出，并可盡早開(kāi)始抗真菌治療。GM介紹2025/1/1925肺部真菌流行病學(xué)2008年IDSA曲霉病治療指南指出

多種方法用于診斷曲霉感染診斷方法特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)劣勢(shì)培養(yǎng)可明確區(qū)分曲霉和其它絲狀真菌血培養(yǎng)作用有限，某些播散性感染常常為假陽(yáng)性全身使用抗真菌治療或其它原因易導(dǎo)致假陰性細(xì)胞學(xué)檢查、組織病理學(xué)檢查可獲取明確的曲霉病診斷證據(jù)需侵入性手段獲取標(biāo)本全身使用抗真菌治療或其它原因易導(dǎo)致假陰性CT檢查暈輪征、空氣-新月征等有助于早期診斷其它某些真菌或細(xì)菌感染也有可能出現(xiàn)相似征象在免疫正常宿主相關(guān)研究較少GM試驗(yàn)是診斷侵襲性曲霉病的替代指標(biāo)是建立早期診斷的有效輔助檢查，尤其適用于存在高危因素患者的篩查時(shí)有一定假陽(yáng)性G試驗(yàn)可早期檢出侵襲性真菌感染對(duì)曲霉不具特異性有一定假陽(yáng)性PCR檢測(cè)有較好的前景目前方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化，尚在研究階段聯(lián)合GM檢測(cè)與CT檢查提高侵襲性肺曲霉病的檢出率可提示早期開(kāi)始抗真菌治療的時(shí)機(jī)——14、WalshTJetal.ClinInfectDis.2008;46:327-60.2025/1/1926肺部真菌流行病學(xué)呼吸科常見(jiàn)送GM檢測(cè)的入選標(biāo)準(zhǔn)COPD病人，尤其是反復(fù)出現(xiàn)咳嗽，呼吸困難和使用激素者。上述癥狀反復(fù)加重，肺部新出現(xiàn)滲出陰影，抗生素治療效果差；尤其是呼吸支持宿主出現(xiàn)氣道高阻力，高度警惕合并曲菌病可能支擴(kuò)病人反復(fù)咯血，肺部陰影進(jìn)展，抗生素治療效果差免疫功能正常宿主出現(xiàn)咳嗽，喘息，發(fā)熱，肺部陰影進(jìn)展快，抗生素治療效果差，尤其是有曲菌孢子吸入環(huán)境接觸者（房屋專修，拆遷房屋，木工，淹溺等）2025/1/1927肺部真菌流行病學(xué)非中性粒細(xì)胞缺乏的病人肺泡灌洗液GM檢測(cè)有助于診斷侵襲性曲霉感染，且優(yōu)于血清GM檢測(cè)及肺泡灌洗液培養(yǎng)或直接檢測(cè)肺泡灌洗液GM檢測(cè)血清GM檢測(cè)肺泡灌洗液培養(yǎng)或直接檢測(cè)23/2611/2615/26靈敏率(%)22、MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2008;177:27-34.2025/1/1928肺部真菌流行病學(xué)GM檢測(cè)結(jié)果判斷界值吸光度（A）指數(shù)(I）=A測(cè)定/A標(biāo)準(zhǔn)血清

I≧1.5陽(yáng)性

I1－1.5可疑

I﹤1陰性連續(xù)兩次大于1也考慮陽(yáng)性；現(xiàn)界值更改為：I﹥0.5考慮曲霉感染可能；北醫(yī)采取單次﹥1.0或連續(xù)兩次﹥0.8為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，GM測(cè)定的靈敏度和特異度均較高。浙南地區(qū)根據(jù)08年檢驗(yàn)結(jié)果采用單次>0.8,連續(xù)兩次>0.5的方案，單次>0.5定義為可疑2025/1/1929肺部真菌流行病學(xué)GM試驗(yàn)的臨床價(jià)值單次GMI雙次GMI≥1.5≥1.0≥0.8≥1.0≥0.8≥0.5靈敏度36.4%81.8%81.8%45.5%72.7%99.9%特異性93.2%86.7%80.0%93.3%93.3%53.5%P值0.1280.0010.020.0540.0010.0362025/1/1930肺部真菌流行病學(xué)GM檢測(cè)結(jié)果影響因素假陽(yáng)性：使用半合成抗生素、食用牛奶制品、新生隱球菌感染，指狀青霉、黃青霉等與曲霉可有交叉反應(yīng)等。所以送GM標(biāo)本的病人要避免這些因素的干擾。假陰性：抗真菌藥物早期使用、免疫反應(yīng)低下、病變局限、患者體內(nèi)產(chǎn)生了GM抗體，與GM結(jié)合后使GM被細(xì)胞吞噬或從腎臟清除速度加快。所以GM結(jié)果陰性也不能排除曲霉菌感染的可能，還要結(jié)合臨床癥狀和原發(fā)病等因素

2025/1/1931肺部真菌流行病學(xué)標(biāo)本采集和保存—血清標(biāo)本納入研究的患者每周2次用真空采血管采不抗凝靜脈血2ml，采血后24h內(nèi)離心分離血清并置一20℃?zhèn)錂z。注意無(wú)菌操作，血清勿污染，未開(kāi)封血清2－8℃可保存5天。連續(xù)檢測(cè)GM抗原直到治療后癥狀和體征好轉(zhuǎn)、體溫下降至正常后2w，或患者死亡，或排除IA診斷為止。所有患者還同時(shí)進(jìn)行影像學(xué)檢查，痰或血的病原菌培養(yǎng)，部分患者收集支氣管肺泡灌洗液進(jìn)行培養(yǎng)及肺活檢進(jìn)行組織培養(yǎng)或病理學(xué)檢查。

2025/1/1932肺部真菌流行病學(xué)指南關(guān)于治療侵襲性真菌感染的推薦建議2025/1/1933肺部真菌流行病學(xué)2008年IDSA曲霉病治療指南推薦曲霉病治療建議感染類型首選藥物替代藥物備注侵襲性肺曲霉病伏立康唑兩性霉素B脂質(zhì)體，兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物，卡泊芬凈，米卡芬凈，泊沙康唑，伊曲康唑基于相關(guān)臨床資料缺乏，聯(lián)合用藥不推薦作為初始治療氣管支氣管曲霉病同侵襲性肺曲霉病同侵襲性肺曲霉病同侵襲性肺曲霉病慢性壞死性肺曲霉病(亞急性侵襲性肺曲霉病)同侵襲性肺曲霉病同侵襲性肺曲霉病由于慢性壞死性肺曲霉病療程通常要延長(zhǎng)數(shù)月，因此口服給藥的三唑類藥物(如伏立康唑和伊曲康唑)優(yōu)于靜脈劑CNS曲霉病同侵襲性肺曲霉病同侵襲性肺曲霉病在各類侵襲性曲霉病中該感染的死亡率最高其他*同侵襲性肺曲霉病同侵襲性肺曲霉病同侵襲性肺曲霉病*其他包括：侵襲性竇曲霉病、心臟曲霉菌感染(心內(nèi)膜炎、心包炎和心肌炎)、曲霉菌骨髓炎和膿毒性關(guān)節(jié)炎、皮膚曲霉病、曲霉菌性腹膜炎等3.WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;46:327–60.2025/1/1934肺部真菌流行病學(xué)2008年IDSA曲霉病治療指南推薦的經(jīng)驗(yàn)性及搶先抗曲霉治療建議感染類型首選藥物替代藥物備注經(jīng)驗(yàn)性及搶先抗真菌治療兩性霉素B脂質(zhì)體、卡泊芬凈、伊曲康唑、伏立康唑——搶先治療是經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的邏輯延伸，這一概念界定了有侵襲性真菌感染證據(jù)的高危患者(如出現(xiàn)肺浸潤(rùn)或GM檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性)3.WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;46:327–60.2025/1/1935肺部真菌流行病學(xué)2008年IDSA指南的療程建議