（JXSS2300032-33）申請國家藥品監督管理局藥品審評中心2 10 13 14 14 15 15 15 15 153比吉利珠單抗注射液（JXSS2300032、33）申請上市技術審評報告一、基本信息4□（二）符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑量和本品通用名經藥典委核定，中文通用名稱為“比奇珠單抗”，制劑名稱為“比奇珠單抗注射液”，英文名稱為“BimekizumabInjection”。5二、核查檢驗及合規評價情況(一)研制和生產現場檢查情況中國食品藥品檢定研究院對本品藥品標準進行復核，按照擬定質量標準現真實性問題。核查中發現的問題對評價本品安全性和有效性沒有明顯影響。三、綜合審評意見（一）適應癥/功能主治中軸型脊柱關節炎（axSpA）是主要軸向受累（骶髂關節和脊柱）的風濕性疾病，包括：強直性脊柱炎（AS）和放射學陰性中軸型脊柱關節炎（nr-axSpA）。其中強直性脊柱炎也稱為放射學陽性中軸型脊柱關節炎，通過放射學證據證明骶髂關節存在明確的放射學損傷來診斷；而放射學陰性中軸型病通常起源于骶髂關節，然后發展到脊柱。在骶髂關節和脊柱中，隨著時間的推移，磁共振成像（MRI）上觀察到的活動性炎癥為骨髓水腫（BME）導致慢性病變，如糜爛、硬化、脂肪病變和關節強直。最典型的特征是新骨形成導致骶髂關節強直和附著于椎體的韌帶骨贅形成。由于延長韌帶骨贅形成，6隨著時間的推移，一些AS患者的脊柱可能（如存在HLA-B27）。AS的殘疾既與炎癥活動程度有關，引起疼痛、僵硬、疲勞和睡眠質量差，也與骨性強直程度有關，引起脊柱活動度喪失和身體功功能受限、保持工作能力、減少疾病并發癥和減緩結構損傷的進展。治療的主要手段是非甾體抗炎藥（NSAID），作為除物理治療和運動以外的一線藥化全長單克隆抗體，具有兩個相同的抗原結合區域，以高親和力選擇性結合英國和瑞士本品也相繼獲批用于治療中軸型脊柱關節的發病機制有關。比奇珠單抗可抑制上述促炎性細胞因子，從而改善相關疾7性研究中，比奇珠單抗可導致食蟹猴精子運動性降低。食蟹猴增強圍產期發育研究中，妊娠食蟹猴于器官發生期至分娩給予比奇珠單抗，相當于人用劑量（320mg，每四周一次）暴露量的27倍（基于AUC）劑量下未見對妊娠、分娩、胎仔存活、胎仔和出生后發育的影響。新生猴血清中比奇珠單抗濃度其他毒性：在食蟹猴中，與比奇珠單抗相關的作用僅限于皮膚黏膜變化，已在中國對中國健康受試者進行了藥代動力學研究。本品的幾何平均血漿濃度時間曲線表明，與預計的結果一致，濃度隨劑量（168基于中國健康受試者藥代動力學分析，健康受試者接受本品160mg和320mg單次皮下給藥后，幾何平均值（GeoCV%）血漿峰濃度分別為14.97群體藥代動力學分析顯示，在健康受試者中，比奇珠單抗被吸收，平均根據群體藥代動力學分析，中軸型脊柱關節炎患者的中位（變異系9本品是一種單克隆抗體，預期以與內源性免疫球蛋白相同的方式通過分群體藥代動力學分析顯示，在中軸型脊柱關節炎患者的臨床研究中，本），范圍內，本品的藥代動力學與劑量成比例關系，表觀清除率（CL/F）與劑量基于中軸型脊柱關節炎患者數據開展了群體藥代動力學/藥效學模型分析。分析顯示，暴露量-效應曲線陡峭，且在大多數中軸型脊柱關節炎患者重或人種進行劑量調整。暴露量-安全性分析顯示，本品血漿谷濃度與使用中體重群體藥代動力學建模表明，暴露量隨體重增加而降低。然而，在體重較重或較輕的中軸型脊柱關節炎患者中，未發現有臨床意義的國際脊柱關節炎評估協會40%（ASAS40）應答或安全性特征的差異。無需根據體重調整劑老年患者根據數量有限的老年患者(≥65歲n=337，≥75歲n=45）的群體藥代動力學分析，老年患者和<65歲患者的表觀清除率（CL/F）相似。不需要進行劑尚未開展特定研究確定腎功能損傷或肝功能損傷對本品藥代動力學的影要通過細胞內分解代謝消除，預計肝功能損傷不會影響本品的清除。基于群體藥代動力學分析，本品對患者肝功能（丙氨酸氨基轉移酶（ALT）/膽紅人種在臨床藥代動力學研究中，未發現日本或中國受試者與高加索受試者之性別基于群體藥代動力學分析，本品在男性和女性之間的表觀清除率（CL/F）無臨床相關變化。使用本品時無需調整劑量。（四）有效性評價本品AS適應癥關鍵臨床研究（BEMOBILE2）是一項安慰劑對照的、Ⅲ價，這些患者是通過記錄的影像學（X線檢查）證據符合改良版強直性脊柱患者患有活動性疾病。患者既往必須對2種不同的NSAID應答不佳或對NSAID不耐受或有禁忌癥。對患者進行隨機分組（2:1接受比奇珠單抗160mg給藥，每4周一次，直至第52周，或接受安慰劑給藥，直至第16周，臨床應答 （95%CI）a)ASAS40ASAS20*經多重性校正，與安慰劑相比p<0.001。第16周時，BEMOBILE2研究中比奇珠單抗組達到ASDAS<2.1在使用比奇珠單抗后，所有4個ASAS40組成部分（總脊柱疼痛、晨僵、Bath強直性脊柱炎功能指數[BASFI]和患者對疾病活動度的總體評估本品在強直性脊柱炎患者人群中可快速起效。對于ASAS40，早在第2周（BEMOBILE2研究：16.7%vs.7.2%，p=0.019比奇者的應答大于安慰劑組。且在第2周就觀察到比奇珠單抗給藥組的全身性炎癥出現快速減輕（根據hs-CRP水平測量結果p炎癥減輕拿大脊柱關節炎研究協會（SPARCC）評分和脊柱強直性脊柱炎脊柱磁共振成像-疾病活動度評分（柏林改良版ASspiMRI-a評分）相對于基線的變化來確定。與安慰劑組相比，觀察到比奇珠單抗給藥組患者骶髂關節和脊柱炎癥體征均減輕。通過hs-CRP測量和MRI評估的炎癥減輕維比，比奇珠單抗給藥組患者報告SF-36PCS評分相對于基線顯著改善（BE與安慰劑組患者相比，比奇珠單抗給藥組患者報告通過強直性脊柱炎生活質量問卷（ASQoL）測量的健康相關生活質量相對于基線顯著改善（BE的疲勞出現有意義的減輕（BEMOBILE2研究中比奇珠單上述所有軀體功能和其他健康相關結局指標（BASFI、SF-36PCS、關節外表現珠單抗給藥組發生葡萄膜炎事件的患者比例低于安慰劑組。比奇珠單抗長期（五）安全性評價基于全球已有數據（包含不同適應癥）的盲態和開放標簽臨床研中，共例患者使用本品暴露持續時間至少為1年。總體而言，本品在所有適應癥方面的安全性特征一致。最常報告的不良反應為上呼吸道感染和口腔念珠菌對安全性數據進行的全面分析表明，在活動性AS患者中，比奇珠單抗言，本品的安全性特征與既往開發項目中發現的安全性特征一致，未觀察到新的安全性問題和/或信號。持續暴露后，安全性特征保持不變，終止研究發性良好，安全性特征與全球人群安全性特征一致。隨著本品暴露時間的延球總體人群的趨勢一致，也與本品已知的安全性特征基本一致，未觀察到新（六）風險分析與控制本次上市申請提交了風險管理計劃，將嚴重感染作為重要的已識別風險，將嚴重超敏反應、炎癥性腸病（克羅恩病和潰瘍性結腸炎）、重大心血管不（七）獲益與風險評估功能受限、保持工作能力、減少疾病并發癥和減緩結構損傷的進展。治療的主要手段是非甾體抗炎藥（NSAID），作為除物理治療和運動以外的一線藥際多中心臨床顯示，本品在第16周時達到ASAS40應答方面優意味著可降低強直性脊柱炎相關背痛、晨僵和疲乏，并能改善患者的日