華分類法的抗凝治療對心房顫動的影響

心室振動（室速）是臨床上常見的心律失常。非瓣性激發的脈搏能顯著增加新生兒缺氧的風險。因此，抗凝治療對室速患者最為重要。現就房顫的流行病學特征及與腦卒中的關系,抗凝治療的最佳強度,抗凝治療和抗血小板治療對比,應用情況等多方面進行綜述,以進一步體現華法令的抗凝治療房顫的作用及地位。1房顫成為栓塞性腦卒中的獨立危險因素,年齡分布隨年齡的增加中國35歲以上人群中房顫的患病率為0.61%,發生率隨年齡而增加。Framingham研究表明,50～59歲人群中房顫的發生率為0.5%,60～69歲為1.8%,70～79歲為4.8%,80～89歲為8.8%,60歲以后顯著增加,平均每10年發病率增加1倍。既往的研究已表明,房顫是栓塞性腦卒中的獨立危險因素,可使栓塞的發生率增加50%。房顫患者發生腦卒中危險性隨年齡增加而增加,老年患者的年發病率可達5%,為無房顫患者的6倍,80歲以上的高齡患者,腦卒中的發生率可高達20%。故房顫是腦卒中最強烈的獨立危險因素,房顫患者20%的腦卒中事件與房顫有關。5個預防房顫患者血栓栓塞的臨床試驗(AFASAK、SPAF、BAATAF、SPINAF、CAFA)結果顯示華法令抗凝治療使腦卒中的發生率下降三分之二,病死率下降三分之一,由此確立了華法令抗凝的重要性。2房顫病人特殊血壓inr時出血的發生率和經口壓見表1一些研究結果顯示,高齡是華法令抗凝治療中發生出血的獨立危險因素,但也有研究卻未發現年齡與華法令抗凝出血有顯著性關系,但目前的觀點傾向認為高齡是華法令抗凝治療中發生出血的獨立危險因素。因此確定合適的抗凝強度具有重要的價值。1983年世界衛生組織引入國際標準化比值(Internationalnormalizedratio,INR),用于對抗凝治療的監測。INR具有標準相同,容易監測的特點,可大大提高抗凝的安全性,減少出血及栓塞的發生率。Hylek等證實:INR值2.0以下腦卒中危險直線上升,<1.7比2.0腦卒中危險增高2倍,<1.5增高3倍,<1.3則增高7倍以上,當INR正常時,腦卒中的風險增至18倍;當INR為3.0～4.4時,出血的發生率是INR為2.0～2.9的2倍;當INR為4.5～6.0時,出血的發生率是INR為2.0～2.9的4倍;INR>7.0時,出血的發生率是INR為2.0～2.9的5倍;并認為預防房顫病人缺血性腦卒中抗凝治療的合理強度大概INR值為2～3范圍。而INR值降到1.6以下,只有極小的預防保護作用。但這一強度是否適用于我國患者,目前尚無確切的資料。是否有種族之間的差異尚無報道。我國對于抗凝強度尚無系統研究。為探討華法令在房顫栓塞預防中的最合適強度,日本一項房顫患者腦卒中二級預防試驗中,入選115例患者,55例應用華法令INR控制在2.0～3.0(傳統治療組),60例INR控制在1.5～2.1的低強度。隨訪(685±423)d后試驗提前終止,因為傳統治療組的嚴重出血并發癥的發生率(6.6%/年)顯著高于低強度組(0%/年);兩組的缺血性腦卒中的發生率分別為1.1%/年,1.7%/年,無顯著性差異,因此提出低強度的抗凝治療比傳統的治療更安全。目前一般認為亞洲患者凝血功能較歐洲國家患者低,更易出血,建議應用低強度抗凝治療。>75歲房顫病人一級預防INR適宜值為2.0(1.6～2.5),而較為年輕的房顫病人一級預防和所有年齡的房顫病人二級預防INR適宜值為2.5(2～3)。3華相華法律的應用1998年11月美國胸科醫師協會提出(見表1),年齡在60～75歲,無高危因素的使用阿司匹林,有高危因素的使用華法令,年齡>75歲者均使用低劑量華法令。血栓栓塞的危險因素包括既往缺血性腦卒中或一過性腦缺血發作病史,充血性心力衰竭、高血壓和糖尿病病史。阿司匹林的推薦劑量為325mg/d。華法令于70歲以下患者的推薦劑量為4mg/d,70歲以上患者的推薦劑量為3mg/d。對于房顫患者于腦卒中的一級預防進行考察的大規模臨床研究主要有以下6個:SPAF、AFASAF、BAATAF、CAFA、SPINAF、EAFT,這6個試驗都是以安慰劑作為對照的,觀察時間為1.2～2.3年,研究共同的終點事件為缺血性腦卒中、顱內出血、非中樞性血栓栓塞事件等。這6項研究對華法令抗凝治療的效果進行評價,其結果令人鼓舞,應用華法令組年腦卒中發生率1.4%,對照組為4.5%,危險性下降了68%(P<0.01),而阿司匹林對栓塞危險度的降低為36%,幾乎相差一半。腦卒中在一項房顫患者腦卒中二級預防試驗中,阿司匹林300mg/d和安慰劑對照,平均隨訪2.3年,阿司匹林組腦卒中的再發率為10%,對照組為12%,兩組間無顯著差別。SPAFⅢ(1997年)研究顯示聯用小劑量的華法令與阿司匹林不能有效預防腦卒中,還有可能增加出血危險,故不推薦用阿司匹林聯合低劑量華法令治療。一項名為ACTIVE的隨機試驗就是對華法令治療組和聯合治療組(阿司匹林+氯吡咯雷)預防房顫腦卒中研究的比較,其結果在美國達拉斯召開的美國心臟協會2005年科學會議上公布。ACTIVE-W試驗顯示,主要應用華法令的口服抗凝治療在預防房顫患者的血管事件方面優于氯吡格雷加阿司匹林。這項試驗入選了超過6500例至少伴有另外一項腦卒中危險因素的房顫患者,該試驗在2005年9月被提前終止,因為其數據與安全性監測委員會確定了標準口服抗凝治療的益處大于雙重抗血小板治療。雙重抗血小板治療組主要終點(腦卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡)的年發生危險是5.6%,而華法令組為3.9%,其絕對差異是1.7%,結果相當于阿司匹林加氯吡格雷組的事件發生率相對升高了47%。而國內的一些回顧性研究和小規模前瞻性研究對阿司匹林和華法令預防腦卒中的觀點不一。國內第一個華法令與阿司匹林直接隨機比較的大規模臨床試驗,結果證實與阿司匹林比較,調整劑量的華法令抗凝使非瓣膜性房顫患者死亡和缺血性腦卒中的相對危險下降56.0%,缺血性腦卒中的相對危險下降62.0%。總血栓栓塞事件相對危險下降52.0%,與國外大規模試驗研究相似。阿司匹林僅適用于低危患者。國外的臨床試驗表明,只有325mg/d劑量的阿司匹林可能有一定效果,且依然不如華法令。且國內大多使用小劑量(75～150mg/d)阿司匹林的患者有無療效,缺乏國內的試驗證據。4關于南間的安全性在國外,據在對密蘇里州1993～1999年597名需要抗栓治療的非瓣膜性房顫患者的調查中發現,只有55%患者接受了抗栓治療,其中34%接受了華法令治療,21%接受了阿司匹林治療。而在我國,華法令抗凝的實踐與指南間存在巨大差距。2003年中華醫學會心血管分會通過對我國部分地區的回顧性調查指出,在我國有64.5%患者進行了抗血栓治療,其中普遍采用的是抗血小板治療,占總人群的57.9%,所用藥物以阿司匹林為主(90%以上),長期抗凝治療者僅6.6%,應用抗凝藥物治療的患者中近1/4沒有檢測INR。當然,這與以下原因有關:(1)由于房顫引起的腦卒中尚未引起醫生的足夠重視。(2)醫生擔心應用華法令的安全性。(3)需監測INR的不便,患者的依從性差。應用華法令時需要注意的問題比較多,主要因為以下幾個原因:(1)華法令的治療窗很窄,即使很小的劑量-反應變化也可能會導致血栓或出血;(2)華法令的個體劑量差異很大;(3)華法令的影響因素較多。5房動脈痙攣的預防5.1存在腦卒中危險因素的非瓣膜病性房顫患者栓塞并發癥的預防作用SRORTIF(使用口服凝血酶抑制劑預防房顫腦卒中)研究是Ximelagatran在房顫患者中的一系列臨床研究。在SRORTIF的系列研究中,總數7000多例非瓣膜房顫和腦卒中危險因素的患者,隨機接受調整劑量的華法令(INR2.0～3.0)與口服固定劑量的Ximelagatran(36mg,bid),判斷預防腦卒中的療效。SPORTIFⅡ(StrokePreventionbyOralThrombinInhibitorinAtrialFibrillation)研究比較了Ximelagatran與華法令(INR2.0～3.0)對存在腦卒中危險因素的非瓣膜病性房顫患者血栓栓塞并發癥的預防作用。觀察的主要終點事件為一過性腦缺血(TIA),缺血性腦卒中和嚴重出血等。187例患者使用Ximelagatran3種不同劑量20mg、40mg或60mg,bid;67例使用華法令,連續3個月。結果顯示,華法令組發生2例TIA及1例嚴重出血,Ximelagatran組發生1例TIA,1例缺血性腦卒中,無嚴重出血。可以認為Ximelagatran在減少房顫血栓栓塞事件方面至少與華法令效果相似,并且出血發生率更低。SPORTIFⅢ是一項多中心隨機開放研究,目的是比較Ximelagatran(36mg,bid)和華法令(INR2.0～3.0)預防具有中高度腦卒中危險因素的非瓣膜性房顫患者腦卒中和全身性栓塞事件的療效。共有3407例入選此研究,其中Ximelagatran組(36mg,bid)1704例,華法令組[INR(2.5±0.7)]1703例,平均治療17.4個月。Ximelagatran組主要終點發生率為1.6%,而華法令組為2.3%(P=0.10)。致殘和致命性腦卒中、死亡及嚴重出血發生率兩組間差異不顯著,但Ximelagatran組輕微出血和嚴重出血聯合終點發生率低于華法令組(25.8%vs28.8%,P=0.007)。Ximelagatran是近五十年以來抗凝治療史的一項重大突破,但Ximelagatran能否替代華法令在房顫抗凝治療中的地位,目前尚無定論,有待進一步臨床實踐。5.2房間隔缺損堵閉器頭盤斷口活檢在很早以前就認識到房顫患者的腦卒中是左房血栓,特別左心耳血栓脫落的結果。經食道超聲(TEE)檢查是除直視外發現左房內血栓最敏感最特異的途徑。房顫患者的腦卒中75%是左房血栓脫落造成的。Meier等提出將房間隔缺損堵閉器Amplatzer傘用于經皮左心耳堵閉術中,在報告完成的16例手術中,除1例發生器械栓塞外,其他患者均安全出院。在隨訪的5年中,所有患者的左心耳完全堵閉,超聲心動圖未發現堵閉裝置的心房面有血栓形成。Meier等認為用Amplatzer傘堵