創新藥物藥理毒理評價的實踐與思考

張若明藥品審評中心2006.91藥理毒理評價與新藥研發Figuremodifiedfrom:DrugDiscoveryandDevelopment;July2004評價貫穿整個研發過程2主要內容基本認識實踐與思考方向與挑戰結語3一、基本認識1、評價目的2、評價基礎3、評價依據41、評價目的評價臨床試驗受試者或患者用藥的潛在風險/受益比5應回答以下問題：——IND對所申請的適應癥是否具有潛在的治療作用？可能存在的安全性擔憂？是否可以進入臨床研究？進一步藥理毒理研究或臨床研究中需重點關注的問題？

——NDA可能存在的安全性擔憂（尤其是生殖毒性和致癌性）？權衡病人受益，是否可以上市？說明書如何撰寫？安全有效62、評價基礎臨床試驗方案是評價的基礎臨床試驗逐步推進藥理毒理評價的階段性（法規附件→ICHM3)以不同給藥期限的毒性試驗來分別支持藥物進入不同階段的臨床試驗（2003）重視臨床試驗方案7必要的作用機制主要藥效學安全藥理學初步的藥代動力學遺傳毒性單次和重復給藥毒性毒代動力學藥物發現非臨床研究

臨床試驗III期II期I期上市藥理毒理評價的階段性8藥理毒理評價的階段性藥物發現非臨床研究

臨床試驗III期II期I期上市針對臨床試驗方案設計的重復給藥毒性試驗進一步的代謝研究生殖毒性研究——取決于臨床試驗是否入組有可能生育的婦女致癌性其他的作用機制和毒理學研究9藥理毒理評價的階段性藥物臨床療程長期毒性試驗給藥期限嚙齒類動物非嚙齒類動物可以支持的臨床試驗階段2周~1個月1個月1個月II期3個月3個月III期（及生產）≤3個月3個月3個月II期6個月6個月III期（及生產）≤6個月6個月6個月II期6個月9個月III期（及生產）＞6個月6個月9個月II期6個月9個月III期（及生產）103、評價依據科學性是評價的根本依據指導原則的核心思想科學vs.法規科學vs.藝術11二、實踐與思考

綜合評價作用機制劑量/暴露量非臨床研究與人體研究之間的相關性12整體性1、關于綜合評價試驗目的體外/動物人體（推測）有效性安全性有效性安全性利弊權衡試驗設計試驗方法試驗過程試驗結果臨床前評價13在不同的時間回答不同的問題（階段性）關注藥效學、藥代/毒代動力學、毒理學以及臨床試驗方案之間的關聯1、關于綜合評價141、關于綜合評價適應癥用藥周期用藥人群安全性特點有效性特點風險/受益比15案例Natalizumab：治療多發性硬化癥，使患者復發率降低66%（標準治療為33%）。上市后發現3名服用者（n≈3000）出現進行性多灶性白質腦病。

Vasomax：治療勃起功能障礙。大規模臨床試驗證實安全有效。大鼠試驗（2年）發現褐色脂肪沉積發生率升高。Accutane：治療唑瘡。具有明確的致畸作用。

“Ifsomeonewantstodismissacneasacosmeticdisease,it’sclearlynotworthit.”162、關于作用機制給藥劑量暴露量靶部位藥物濃度藥物影響靶部位藥理/毒理作用

創新藥物的作用機制研究也是逐步推進的過程

作用靶點的敏感性和特異性具體問題具體分析的基礎之一173、關于暴露量/劑量

暴露量/劑量是評價中的關鍵因素

NOAEL劑量—反應關系動物人體安全有效暴露量（劑量）183、暴露量/劑量

劑量比值AUC比值MTD人/LD10小鼠MTD人/LD10小鼠

阿扎胞苷6.01.1阿霉素5.00.8安丫啶0.81.3塞替派0.41.0順鉑2.21.3氟達拉賓0.10.1雙氫阿扎胞苷0.20.3

暴露量更為準確

FromJ.NationalCancerIns.1990,82:1321~1326194、非臨床研究和人體研究之間的相關性實踐中：動物研究的結果不會完全再現于臨床試驗評價中：假設動物研究的結果應會再現于臨床試驗中是否采用了正確的試驗手段？20CorrelationCoefficient

FromBritishJournalofCancer(2001)84(10),1424–1431人癌移植模型與臨床適應癥之間的相關性21動物毒性研究結果與臨床試驗的相關性

FromRegulatoryToxicologyandPharmacology32,56–67(2000)Animalconcordanceby