自身免疫性肝病的診治進(jìn)展醫(yī)院內(nèi)科自身免疫性肝病自身免疫性肝病(AILD)是一組由異常自身免疫所介導(dǎo)的肝膽系炎癥疾病。主要包括：自身免疫性肝炎(AIH)原發(fā)性膽汁性膽管炎（肝硬化）(PBC)原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)等。2自身免疫性肝病分類肝實(shí)質(zhì)損害：自身免疫性肝炎（AIH）膽管損害：原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）自身免疫性膽管炎（AIC）IgG4相關(guān)性膽管炎（IAC）肝實(shí)質(zhì)+膽管損害：重疊綜合征（OS）3自身免疫性肝病損傷部位4自身免疫性肝炎

AutoimmuneHepatitis(AIH)自身免疫性肝炎系一種原因尚未明、診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一的肝臟炎癥性疾病，女性患者較為多見（尤其是14～40歲的女性），以肝細(xì)胞損傷為主要特征，血中發(fā)現(xiàn)各種自身抗體和高丙種球蛋白血癥。5自身免疫性肝炎發(fā)現(xiàn)歷程1947亞急性肝炎1948–51慢性活動型肝炎（年輕女性，免疫球蛋白高）1956狼瘡樣肝炎1957激素治療有效1963-65發(fā)現(xiàn)SMA和ANA1965命名：自身免疫性慢性活動性肝炎1968激素治療2年有效1973-89發(fā)現(xiàn)LKM及多種自身抗體，提出AIH分型1993國際自身免疫性肝炎協(xié)作組成立，提出AIH標(biāo)準(zhǔn)

1999修訂后AIH標(biāo)準(zhǔn)2008簡化AIH標(biāo)準(zhǔn)6AIH特點(diǎn)免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損害病理特點(diǎn)為界面性肝炎和漿細(xì)胞浸潤-球蛋白增高自身抗體女性多見(4:1)激素治療有效CzajaAJ&FreeseDK.DiagnosisandtreatmentofAIH.Hepatology2002;36:479-4977AIH免疫機(jī)制DiegoVergani.SeminImmunopathol(2009)31:421–4358AIH的臨床表現(xiàn)癥狀、體征乏力，消化道癥狀體征肝外表現(xiàn)：關(guān)節(jié)炎，甲狀腺炎，SLE等實(shí)驗(yàn)室檢查生化檢查，免疫球蛋白，自身抗體等9AIH的自身抗體自身抗體抗核抗體（ANA）抗平滑肌抗體（SMA）抗肝腎微粒體I型抗體（抗LKM-1）抗肝特異性細(xì)胞質(zhì)I型抗原抗體（抗LC-1）抗可溶性肝/胰抗原抗體（抗SLA/LP）相關(guān)自身抗體核周抗中性粒細(xì)胞胞漿抗原抗體（pANCA）抗唾液酸糖蛋白受體抗體（抗ASGPR）10AIH的自身抗體11自身免疫性肝炎的分型12AIH的病理變化特點(diǎn)界面性肝炎（界板碎屑樣壞死）明顯的漿細(xì)胞浸潤匯管區(qū)周圍肝細(xì)胞碎屑樣壞死肝細(xì)胞玫瑰花樣改變小膽管病變13AIH的病理14AIH診斷診斷依據(jù)：肝臟損害表現(xiàn)：ALT升高免疫紊亂表現(xiàn)：γ球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍，

ANA，SMA或抗LKM1成人

1：80,

兒童1：20。抗線粒體抗體（AMA）陰性組織學(xué)改變：表現(xiàn)為界面性肝炎。無膽道損害，無結(jié)節(jié)等15AIH診斷排除診斷：排除遺傳性疾病：α1-抗胰蛋白酶，血漿銅藍(lán)蛋白，鐵蛋白，血清鐵排除病毒性肝炎：病毒性肝炎A－E，CMV，EBV等排除酒精性肝病：酒精攝入<25g/d排除藥物性肝病：無肝臟毒性藥物應(yīng)用史1617AIH診斷積分系統(tǒng)(1999)無特征性組織學(xué)改變AMA陽性肝毒性藥物甲肝抗體IgMHBsAgHCVRNA其他病毒肉芽腫、銅鐵異常、膽管損害，脂肪變等AKP：ALT>3酒精攝入>60g/dIgG1-1.4倍ANA，SMA或LKM-1，1：40無肝毒性藥物暴露女性AKP：ALT1.5IgG1.5-2倍ANA，SMA或LKM-1，1：80酒精攝入

25g/d伴發(fā)免疫疾病抗SLA/LP，ASGPR，LC-1對糖皮質(zhì)激素完全應(yīng)答IgG>

2倍ANA，SMA或LKM-1，>

1：80無病毒標(biāo)志物界面性肝炎緩解后復(fù)發(fā)-5-2-3-4+1+2+3確定性診斷積分>15分（治療前）

>17分（治療后）可能性診斷積分>10-15分（治療前）

>12-17分（治療后）排除診斷積分

10分（治療前）

12分（治療后）1818

IAIHG建立的簡化AIH診斷積分系統(tǒng)變量標(biāo)準(zhǔn)分值備注ANA或SMA

1:401分ANA或SMA或LKM-1或SLA

1:80

1:40陽性2分*多項同時出現(xiàn)時，最多得2分*IgG

正常值上限

1.10倍正常上限1分2分肝組織學(xué)符合AIH典型AIH表現(xiàn)1分2分界面性肝炎、匯管區(qū)和小葉內(nèi)淋巴漿細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞玫瑰樣花結(jié)被認(rèn)為是特征性AIH組織學(xué)改變，3項同時存在時為典型AIH表現(xiàn)排除病毒性肝炎是2分總積分的解釋

6分：AIH可能

7分：確診AIH19HennesEM,etal.Hepatology2008,48;169-176192021原發(fā)性膽汁性膽管炎

PrimaryBiliaryCholangitis(PBC)進(jìn)行性，非化膿性，破壞性小膽管炎自身免疫性疾病：抗線粒體抗體（AMA－M2），抗核蛋白抗體（SＰ100）,抗核包膜蛋白抗體（GP210）ALP，GGT升高女性多見(6~22:1),40~65歲早期無黃疸，無肝硬化HeathcoteEJ.ManagementofPBC.Hepatology2000;31:1005-101322PBC發(fā)現(xiàn)歷程1851Addison和Gull描述“皮膚黃色瘤樣”1892Hanot報道“肝硬化伴皮膚瘙癢”1950Ahrens首次提出了“原發(fā)性膽汁性肝硬化”名稱1959SheilaSherlock42例典型PBC臨床特征1965Walker等發(fā)現(xiàn)AMA1965Rubin首先描述“非化膿性壞死性膽管炎”1967Schemer描述PBC四期病理1972Douglas和Pinlayson發(fā)現(xiàn)PBC遺傳背景1990UCDA治療PBC2000PBC診治國際指南發(fā)布2010

PBC新指南發(fā)布2015PBC中的C由“cirrhosis”改“cholangitis”2017EASLPBC新指南發(fā)布23PrimaryBiliaryCirrhosisHepatocyteBileductsFlorid,non-suppurativecholangitisCholestaticenzymepattern AP,gGT Autoantibodies

AMA(M2)

24EASLPBCguidelines20172526PBCDCTBBDYYYYWorldJGastroenterol2003,9(6):1352-5humanizedM(2)autoantigenJClinImmunol2008;28(5):520-7

granulysinClinExpImmunol2007;149(2):335-43CD11c(+)hepaticdendriticcellsClinExpMed2008;8(1):1-8TRAILClinExpImmunol2009;156：217-225

Th17ClinExpMed2009;DOI10.1007AICDHepatobiliaryPancreatDisInt2006;5(1):129-132HLAallelespolymorphismJGastroenterolHepatol2005;20(2):249-255vitaminDreceptorpolymorphismsExpMolPathol2009BlysregulationClinBiochem2009;42:387-399

BLySinmultiplemyelomaJClinLabAnal2007;21(3):183-7.BLySinSLEClinBiochem2006;39(12):1131-1137BLySreceptorsmRNAinSLEHepatobiliaryPancreaticDisInt2003;2(2):290-294ELISAM2WorldJGastroenterol2003;9(9):2128-2131M2inasymptomaticchineseWorldJGastroenterol2005；11(26):4108-4110Chlamydiapneumoniaeinfection

ClinExpMed2009;DOI10.1007animalmodelWorldJGastroenterol2008;14(21):3328-37AgPBC的臨床表現(xiàn)乏力(61%)皮膚瘙癢(54.3%)黃疸(41.5%)右上腹痛(40%)口干(56.4%)肝大(60.6%)脾大(44.7%)462例中國PBC病人臨床表現(xiàn)姚定康，實(shí)用肝臟病雜志，2013，16（2）：105-107272829AMA的自身抗原BCOADC-E2PDC-E2OGDC-E2PDC-E1/E3BPM1M2M3M4M5M6M7M8M9AMA/M2高滴度，無癥狀/生化異常，強(qiáng)烈提示為PBC。AMA滴度及類型與PBC臨床病情無關(guān)。藥物治療及肝移植成功后，血清AMA不消失。極少數(shù)患者（<5％)為AMA陰性的PBC。30M2autoantigensBCOADC-E2PDC-E2OGDC-E2PDC-E1/E3BPM1M2M3M4M5M6M7M8M9PDC-E288.595BCOADC-E271.253～55OGDC-E223.139～88BPO100Antigen+veinChinese+veinCaucasiaBPOJiangXH,HepatobiliaryPancreaticDisInt2003;2(2)290-294JiangXH,WorldJGastroenterol,2003,9(6):1352-5抗線粒體抗體及分型（AMA）AMA最早在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中用免疫熒光法（滴度＞1：40）發(fā)現(xiàn)。有9種靶抗原（系含氧脫氫酶多酶復(fù)合體的成分）M1-M9。抗M2抗體的特異性及敏感性均最好（PBC達(dá)96%）。抗M4可能與病情有關(guān)。抗M8為PBC特異性抗體。抗M9與早期PBC有關(guān)。31抗線粒體抗體（AMA）針對M1:梅毒100%，SLE50%，其他風(fēng)濕病5%～15%；針對M3:藥物性狼瘡100%；針對M5：膠原病；針對M6：藥物性肝炎100%；針對M7：急性心肌炎60%，心肌病30%，此種抗體特異性更差。32兩種主要的抗核點(diǎn)抗體抗Sp100抗體抗早幼粒細(xì)胞性白血病(PML)抗體SP10033抗核點(diǎn)抗體SP100抗Sp100抗體是PBC特異性自身抗體,其靶抗原Sp100為可溶性酸性磷酸化核蛋白.大約20%-30%PBC患者血清中含有抗Sp100核蛋白該抗體在PBC中特異性約為97%,其敏感性為30%34兩種主要的抗核點(diǎn)抗體約90%的PBC患者可同時檢測到抗PML抗體和抗Sp100抗體,兩者具有相同的敏感性和特異性出現(xiàn)抗Sp100抗體和抗PML抗體的PBC患者病情進(jìn)展快,預(yù)后較差35抗核包膜自身抗體對自身免疫性肝病的診斷具有重要臨床價值的抗核包膜(被)蛋白抗體主要有:抗gp210抗體、抗P62抗體、抗核板素抗體、抗核板素聯(lián)合多肽抗體和抗核板素B受體。36GP210特異性高達(dá)99%,敏感性可達(dá)10%-41%抗gp210自身抗體出現(xiàn)在有明顯的膽汁淤積和嚴(yán)重的肝功能損害患者中,提示其疾病的預(yù)后不良37PBCScreenELISANuclearrimgp210nucleardotsp100AMA+targetsmembersoffamilyof2-oxo-aciddehydrogenasecomplexes(PCD-E2,OGDC-E2,BCKD-E2)DualIgG&IgAconjugate38PBCScreenPerformanceon1175patientsfromMultipleCenters(Liu,Normanetal,2010)PBCpatients:1175IndividualswithoutPBC:1232 healthycontrols(624),AIH(281),PSC(77),HBV(91),HCV(98),otherliverdiseases(31),otherinfectiousorautoimmunediseases(30)JAutoimmun.2010Dec;35(4):436-42.39PBC特異性自身抗體在不同疾病組中分布Cut-off:27.8/25.0UCarea:0.9212Sensitivity:83.8%Specificity:94.7%40PBC的病理變化特點(diǎn)慢性進(jìn)行性、非化膿性、破壞性膽管炎小葉間膽管變性壞死，基底膜破壞淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞浸潤小葉間膽管減少或消失，細(xì)小膽管增生匯管區(qū)淋巴細(xì)胞聚集，濾泡，肉芽腫形成肝細(xì)胞羽毛狀變性肝纖維化和肝硬化41病理分期I期：匯管區(qū)炎癥，小葉間膽管破壞，肉芽腫形成II期：匯管區(qū)周圍炎癥，膽管增殖，閉塞III期：碎屑樣、橋接樣壞死，纖維間隔形成IV期：肝硬化4243Floridductlesion伴界面性肝炎444445PBC的診斷血清AKP升高排除其他肝病包括酒精和藥物肝膽影像學(xué)檢查以排除膽管阻塞AMA，ANA，ASMA考慮肝活檢，特別在AST

5ULN或AMA？LindorKD,etal.Hepatology2009滿足下列3項中的2項，可診斷PBC:膽汁淤積的生化學(xué)表現(xiàn)（AKP升高）AMA陽性非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管破壞4646PBC治療熊去氧膽酸，是目前有效的治療藥物。對癥處理：如瘙癢使用消膽胺，骨質(zhì)減少使用維生素D、鈣劑、降鈣素、氟化鈉、雌激素或（和）二磷酸鹽。有脂溶性維生素缺乏者使用維生素A、D、E、K。有高脂血癥和黃色瘤使用消膽胺或帕伐他丁。脂肪瀉者補(bǔ)充中鏈脂肪。47PBC治療肝移植可消除免疫性破壞的靶目標(biāo)，具有根治意義；進(jìn)展型原發(fā)性膽汁性肝硬化首選，適應(yīng)癥包括血清膽紅素超過144mmol/L(8.5mg/d)；有失代償性肝病證據(jù)(如食管靜脈曲張出血,硬化劑或套扎治療無效,頑固性腹水和肝性腦病)患者；有嚴(yán)重疲勞或瘙癢或骨質(zhì)疏松者48熊去氧膽酸UDCA出現(xiàn)以前自然史（1990年前）無癥狀患者10年生存率為50%-70%；而有癥狀患者從癥狀出現(xiàn)開始平均生存間期為5-8年。有癥狀患者平均生存時間為7.5年，明顯短于無癥狀患者16年的平均生存時間。49熊去氧膽酸UDCA出現(xiàn)后自然史（1990年以后）早期PBC患者長期服用的UDCA反應(yīng)良好生存率與正常人群相似治療1年內(nèi)ALP降低大于40%或降至正常值50熊去氧膽酸UDCA出現(xiàn)后自然史（1990年以后）PBC患者UDCA應(yīng)答不良生存率較正常人群減少51難治性PBC的內(nèi)涵與外延難治性PBCUDCA應(yīng)答不佳的PBC"refractoryPBC"52布地奈德(Budesonide)鹽酸丁地松,糖皮質(zhì)激素的新型回腸控釋片，全身副作用較輕微9mg/d,6mg/d對腸道及肝臟免疫疾病療效好新劑型——布地奈德MMX?（采用多矩陣緩釋系統(tǒng)給藥（MMX）技術(shù)將布地奈德在整個結(jié)腸內(nèi)釋放）536-乙基鵝去氧膽酸(OCA)PBC的新型藥物FXR激動劑（INT-747）OCA是近十年來研發(fā)用于治療膽汁淤積性肝病的藥物，研究顯示它是治療PBC確實(shí)有效的單藥。盡管UDCA是被批準(zhǔn)的PBC治療的唯一藥物，但是患者的個體差異也會出現(xiàn)UDCA療效欠佳，OCA的誕生，可能會為PBC的治療開啟一另扇新的大門。

5455貝特類降脂藥貝特類降脂藥是過氧化物增殖體激活受體（PPAR）α的配體，能有效地降低血脂及升高HDC-L的作用。貝特類藥物可通過激活PPARα增加MDR-3的表達(dá)、誘導(dǎo)其糖蛋白的表達(dá)，使磷脂分泌到膽汁并與疏水膽汁酸形成膠團(tuán)而對膽管上皮細(xì)胞起保護(hù)作用，減輕PBC患者肝膽管的炎癥。貝特類降脂藥通過激活PPARα受體，抑制NF-κB活性，減少單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附等機(jī)制發(fā)揮其抗炎作用。56PBC的治療PBC的備選治療和輔助治療莫西普利（moexipril）甲氨蝶呤（methotrexate）硫唑嘌呤（azathioprine）四硫鉬酸鹽（tetrathiomolybdate）未來的治療前景法尼酯X受體激動劑（FXR）小分子抑制劑:CXCL10單克隆抗體、抗IL-12/IL-23、抗CD80、抗CD20單抗王倩、姚定康.臨床肝膽病雜志，2014;30(5):462-4655758原發(fā)性硬化性膽管炎

PrimarySclerosingCholangitis(PSC)男性膽汁淤積表現(xiàn)自身抗體：抗中性粒細(xì)胞抗體（ANCＡ）B超：肝內(nèi)外膽管狹窄，閉塞ERCP發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外膽道閉塞，串珠樣改變病理：匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤，界面性肝炎，洋蔥樣纖維化，膽管閉塞和消失。59PSC臨床表現(xiàn)黃疸ALP，GGT升高自身抗體陽性：ANCA（60～90％）60％伴有潰瘍性結(jié)腸炎60PSC檢查特點(diǎn)內(nèi)鏡逆行性膽胰造影（ERCP）、或經(jīng)皮肝式膽管造影（percutaneoustranshepaticcholangiogram，PTCA）膽管呈不均勻節(jié)段性擴(kuò)張或狹窄、枯枝狀及殘根狀改變；CT、腹部超聲檢查膽管擴(kuò)張血生化檢查：肝酶（ALT/AST）輕度異常，膽管酶（ALP/GGT）明顯異常。61ERCP62PSC鑒別診斷6364PSC的診斷多發(fā)于中青年男性，70%左右的患者合并炎性腸病（主要是潰瘍性結(jié)腸炎）。診斷主要依靠典型的ERCP改變。PSC的主要診斷依據(jù)：（1）臨床癥狀和體征病史（乏力、瘙癢、黃疸、肝脾腫大及炎性腸病的表現(xiàn)）；（2）血清生物化學(xué)改變（ALP升高）；（3）膽管造影上有硬化性膽管炎的典型改變（肝內(nèi)外膽管狹窄與擴(kuò)張相間且呈串珠狀改變）；（4）除外其它引起硬化性膽管炎的病因。65PSC的治療

對于PSC至今尚無根治方法；對于終末期肝硬化上消化道出血等并發(fā)癥的處理同肝硬化的治療。

特效藥物治療：

熊去氧膽酸(ursodeoxycholic

acid，UDCA)：熊去氧膽酸(UDCA)有利膽的作用，能增加膽汁分泌，增加膽汁酸依賴性膽汁流，提高膽汁中膽汁酸和磷脂的含量。66PSC其他治療抗生素：PSC只在出現(xiàn)繼發(fā)性膽管炎時，才考慮應(yīng)用抗生素治療，宜選用肝臟毒性小且易于從膽道排泄的藥物有報導(dǎo)：甲硝唑、氨芐西林、頭孢哌酮。其他治療：內(nèi)鏡治療：

氣囊擴(kuò)張：經(jīng)內(nèi)鏡放入球囊于狹窄的膽管減壓引流經(jīng)內(nèi)鏡放置支架：ERCP+膽管支架外科治療治療：膽道引流術(shù)、肝移植。67其他特殊類型自免肝IgG4相關(guān)性膽管炎重疊綜合征68IgG4相關(guān)性膽管炎（IAC）IAC是一種皮質(zhì)激素應(yīng)答性硬化性膽管炎，

其免疫發(fā)病機(jī)制尚不清楚。與PSC不同，

IAC主要發(fā)生于老年病人，如果免疫抑制治療有良好的應(yīng)答，則長期預(yù)后較好。69IgG4相關(guān)性膽管炎IAC的診斷：膽管造影有典型的硬化性膽管炎的表現(xiàn)，同時（1）有自身免疫性胰腺炎（AIP）/IAC

的組織學(xué)特點(diǎn)；（2）有AIP的影像學(xué)發(fā)現(xiàn)和IgG4

升高；（3）符合兩項生化學(xué)、組織學(xué)或影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時對4周的皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好，使得可以取出膽道支架而不出現(xiàn)阻塞性膽汁淤積的復(fù)發(fā)，血清肝功能檢測<2×ULN。70重疊綜合征（OS）對于同時具有PBC（ALP升高2倍以上，AMA陽性，肝臟有膽管損害）和AIH（ALT升高5倍以上，血清IgG升高2倍以上或ASM陽性，肝臟中度以上碎屑樣壞死）主要特點(diǎn)各2個以上者，應(yīng)診斷為PBC和AIH重疊綜合征。

71PBC-AIH重疊綜合征（巴黎標(biāo)準(zhǔn)）PBCAIHChazouilleresOetal.,Hepatology1998;28:2963項中各具備2項Beuers&Rust,SeminLiverDis2005;25:31110%CzajaAJ.Hepatology1998;28:361ALP>2xULNorGGT>5xULNAMA+

旺熾性膽管病變72ALT>5xULNIgG>2xULNorASMA+

中重度界面性肝炎72病理診斷的難點(diǎn)女59歲上海人73病理診斷的難點(diǎn)74膽汁淤積性肝病的臨床路徑EASLPBCguidelines201775自身抗體AIHPBCPSCAIC

一般自身抗體

ANA

抗SMA80%20%~30%20%