瑞舒伐他汀鈣的合成

1他汀類藥物的合成硫酸脫硅酶酸鈣，2002年在歐洲獲得批準的優質丁基，以及媒體評估的“優質異丙酮”。它用于治療原發性、家族性高膽固醇血癥和混合型脂質異常血癥。瑞舒伐他汀鈣于2003年8月獲得美國FDA批準上市,由此成為進入市場的第七個臨床應用的他汀類藥物瑞舒伐他汀鈣的合成方法報道較多,主要為以下兩類方法方法1)使用氟化氫進行脫保護,使用手性硼烷試劑進行不對稱還原,以及手性雜質不易控制,故不利于工業化生產。方法2)使用超強堿六甲基二硅烷氨基鈉,和-80℃超低溫反應條件下,故在安全性及可操作性上不利于工業化生產。筆者進行了瑞舒伐他汀鈣的合成工藝改進,應用(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-乙酸環戊酯和[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N-甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷為起始原料進行制備瑞舒伐他汀鈣產品。2實驗部分2.1合成路徑具體合成路線如下。2.2儀器和檢測方法儀器:BrukerAV-500型核磁共振儀(瑞士Bruker公司)、WatersQ-TOFmicro質譜儀(美國Waters公司)、申光X-4顯微熔點儀(上海儀電物理光學儀器有限公司)、Waterse2695型高效液相色譜儀(美國Waters公司)。試劑:碳酸鉀、二甲基亞砜、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、異丙醇、氫氧化鈉、氯化鈉(以上試劑均為CP);氯化鈣(AR)。2.3實驗步驟2.3.1-二氧己環-4-乙酸環戊酯的合成在反應瓶中加入67.8g(0.1mol)[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N-甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷,27.0g(0.1mol)(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-乙酸環戊酯,300mL二甲基亞砜,攪拌溶解;升溫至70~80℃;加入35.2g(0.3mol)碳酸鉀,攪拌,在70~80℃保溫過夜;TLC監控反應。反應完畢,將反應液冷卻至室溫,緩慢倒入800mL飽和食鹽水和1000mL甲苯混合液中,攪拌分相,水相中加入甲苯(500mL×2)萃取;合并甲苯相,加入600mL水洗滌,45℃下減壓濃縮除溶劑,得53.5g淡黃色粗品。該粗品用無水甲醇溶解,升溫至回流,降至室溫,攪拌析晶,抽濾,用甲醇洗滌濾餅,烘干得50.8g白色固體產品1。收率86.2%。m.p145℃。ESI-MSm/z:590.3[M+H]2.3.2化合物的合成在反應瓶中加入44.6g(75.6mmol)中間體1、400mL乙腈,攪拌溶解,在30~35℃下滴加1mol/L鹽酸溶液112mL;滴畢,在30~35℃下保溫反應;TLC監控反應。反應完畢,降至室溫,滴加1mol/L氫氧化鈉50mL,維持pH9~10,然后在45℃下減壓蒸除乙腈,加入300mL水,用乙酸乙酯(120mL×2)萃取,合并有機相,飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉干燥,抽濾,減壓濃縮至干,得43.8g白色固體粗品。該粗品用220mL異丙醇精制,得40.1g白色固體2。m.p153℃。收率96.5%。2.3.3的合成酰化-3-二乙氧酰甲基-3-乙基雙環3.2%在反應瓶中將15.0g(27.3mmol)瑞舒伐他汀環戊酯(2)置于200mL水中,攪拌,降溫至15℃,加入50mL1mol/L氫氧化鈉溶液,攪拌反應2h,然后滴加60mL1mol/L鹽酸溶液,攪拌30min,加入120mL乙酸乙酯,攪拌15min,分出有機相,在室溫下加入70mL0.5mol/L氯化鈣溶液,攪拌,有白色固體析出,抽濾,水洗,烘干,得12.9g白色固體產品3,純度99.2%(HPLC,面積歸一法)。收率95.2%。m.p152℃(文獻3結果與討論3.1高溫和高溫下合成醛基反應底物對反應的影響反應條件同2.3.1,考察了反應溫度對中間體1收率的影響,結果見表1。由表1可知,該反應在較低溫度下(25~45℃),反應不徹底,有原料剩余,導致生成的中間體1產品量較少,收率較低;在高溫下(100~120℃)反應,醛基反應底物在高溫易破壞變質,進而導致雜質增多,反應收率下降;而采用75℃作為反應溫度時,原料能更好地進行反應,醛基反應物破壞變質較少,收率達到86.2%,因此采用75℃作為反應溫度。3.2堿試劑的影響反應條件同2.3.1,考察了堿的種類中間體1收率的影響,結果見表2。由表2可知,堿試劑的堿性強弱對反應有重要影響:堿性太弱,反應不徹底;堿性太強易產生副反應,導致收率降低,而采用中等強度的碳酸鉀作為堿試劑時,原料基本反應完全,產生雜質較少,反應收率可達到89.2%,因此采用碳酸鉀作為堿試劑。3.3鹽酸溶液的用量反應條件同2.3.3,考察了酸濃度對瑞舒伐他汀鈣純度的影響,結果見表3。在瑞舒伐他汀鈣成品的合成中,鹽酸溶液濃度對產品質量影響較大,酸濃度越大,產生的瑞舒伐他汀內酯和瑞舒伐他汀非對映體含量越大,產品純度越低,因而需要選擇合適濃度的鹽酸溶液進行反應后處理。由表3可知,當采用0.5mol/L鹽酸時,原料不能完全反應,不宜采納,采用1mol/L鹽酸時,反應產生瑞舒伐他汀內酯和瑞舒伐他汀非對映體較少,產品純度達99.2%,符合產品的質量要求,因此鹽酸濃度為1mol/L適宜。4合成非對5-吡啶基磷的三苯基磷1)優化了瑞舒伐他汀鈣的合成工藝,使用未見文獻報道的起始原料(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-乙酸環戊酯和[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N-甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷進行制備。2)中間體1合成中使用反應溫度為75℃,堿為碳酸鉀的實驗條件,反應原料可反應完全,并且避免多雜質產生。3)在瑞舒伐他汀鈣成品合成中,使用1mol/L稀鹽酸溶液進行酸堿中和處理,減少產生瑞舒伐他汀內酯和瑞舒伐他汀非對映