B12缺乏與神經系統疾病名目維生素B12概述維生素B12缺乏定義、傳統觀點、現狀、流調結果維生素B12缺乏的緣由維生素B12狀態的檢測維生素B12缺乏的臨床表現維生素B12缺乏的診斷治療維生素B12代謝

VB12缺乏的緣由:攝入不足：

嚴重營養不良、嚴格素食者、VB12缺乏癥母親哺乳的嬰兒

汲取不良：

內因子缺乏：老年、慢性萎縮性胃炎、胃部手術汲取部位病變：遠端回腸手術、細菌過度生長

藥物

質子泵抑制劑：影響VB12與蛋白解離二甲雙胍：干擾VB12汲取氧化亞氮（笑氣）濫用：干擾VB12汲取寄生蟲：

闊節裂頭絳蟲（魚絳蟲）：在腸道內競爭VB12先天性缺陷

代謝酶（如MTHFR）缺陷、轉鈷胺素缺陷代謝VB12來源：動物性食品（肉魚蛋奶）VB12汲取轉運：胃酸唾液（R蛋白）內因子回腸轉鈷蛋白（TCI,IIandIII）組織細胞代謝

VB12存在腸肝循環

每日需要量

成人大約1-2mg/d。可能達7mg/d。體內儲存80%位于肝，總量約2-5mg。可以進入腦脊液。生理作用細胞內生理作用：

胞漿：MeCbl，MTR的輔酶，催化同型半胱氨酸à蛋氨酸

線粒體：AdoCbl，MUT的輔酶，催化MM-CoAàSu-CoA生理作用胞漿內反應蛋氨酸循環葉酸循環甲基化重要生理活性物質合成必需核酸髓鞘磷脂神經遞質兒茶酚胺生理作用甲鈷胺缺乏時，甲基化反應被抑制

核酸-------------->巨細胞貧血髓鞘磷脂---------->脫髓鞘神經遞質---------->癡呆、精神癥狀

特點：

可以通過補充葉酸訂正

客觀指標：

血漿同型半胱氨酸（homocysteine,tHcy）上升生理作用線粒體內反應

甲基丙二酸CoA轉變為琥珀酰CoA碳鏈重構作用

奇數碳脂肪酸、支鏈氨基酸等物質代謝產生丙酰CoA，通過此反應轉化為乙酰CoAImagesfromWebofDept.ofBiochem&MoleBiophy,UniversityofArizona生理作用腺苷鈷胺缺乏時，甲基丙二酰CoA無法代謝

丙酰CoA進入三羧酸循環----->毒性作用奇數碳脂肪酸參加髓鞘合成-->脫髓鞘特點：

不能通過補充葉酸訂正客觀指標：

血、尿甲基丙二酸（methylmalonicacid,MMA）上升生理作用其它可能的生理作用

促進二巰基的還原作用促進核酸類的合成促進蛋白質的合成加速細胞的呼吸作用調節細胞因子類的功能名目維生素B12概述維生素B12缺乏定義、傳統觀點、現狀、流調結果維生素B12缺乏的緣由維生素B12狀態的檢測維生素B12缺乏的臨床表現維生素B12缺乏的診斷治療維生素B12缺乏血清B12水平<189pg/ml（150pmol/L）血清總同型半胱氨酸水平>15μmol/L血清甲基丙二酸（MMA）水平>0.4μmol/L維生素B12缺乏—傳統觀點很少見主要為惡性貧血和脊髓亞聯合變性易于診斷維生素B12缺乏的現狀Framingham社區老人12%

a英國Banbury社區老人13%b荷蘭住院老年病人30%～40%c以色列居家老人12.6%d

住院老人15%e南亞人22%

LindenbaumJ,RosenbergIH,WilsonPWF,etal.PrevalenceofcobalamindeficiencyintheFraminghamelderlypopulation[J].AmJClin

Nutr,1994,60:2.

vanAsseltDZ,BlomHJ,ZuiderentR,etal.Clinicalsignificanceoflowcobalaminlevelsinolderhospitalpatients[J].NethJMed,2000,57:41.FiglinE,ChetritA,ShaharA,eral.HighprevalencesofvitaminB12andfolicaciddeficiencyinelderlysubjectsinIsrael.BrJHaematol,2003,123:696.Shahar,A,Feiglin,L.,Shahar,DR.,etal.HighprevalenceandimpactofsubnormalserumvitaminB12concentrationsinIsraelieldersadmittedtoageriatrichospital[J].JNutrHealthAging,2001,5:124.GuptaAK,DamjiA,UppaluriA.VitaminB12deficiency.PrevalenceamongSouthAsiansataTorontoclinic[J].CanFamPhysician,2004,50:743.

維生素B12缺乏的患病率

不同年齡人群維生素B12缺乏的患病率

不同年齡組患者維生素B12水平(pg/ml)維生素B12耗竭的不同進展名目維生素B12概述維生素B12缺乏定義、傳統觀點、現狀、流調結果維生素B12缺乏的緣由維生素B12狀態的檢測維生素B12缺乏的臨床表現維生素B12缺乏的診斷治療維生素B12缺乏的緣由維生素B12代謝階段維生素B12缺乏緣由單純（solely）通過食物攝入嚴格的素食者不補充維生素B12消化階段結合估啉，胃液分泌（HCl和胃蛋白酶），內因子，胰腺和膽汁分泌，腸肝循環胃切除術；惡性貧血（Biermer's病）；食物維生素B12汲取不良汲取階段內因子和cubilin回腸切除；汲取不良；惡性貧血；Imerslund綜合征；萎縮性胃炎由鈷胺轉運蛋白轉運先天性鈷胺轉運蛋白缺陷由不同的細胞內酶在細胞內代謝不同細胞內酶的先天性缺乏名目維生素B12概述維生素B12缺乏定義、傳統觀點、現狀、流調結果維生素B12缺乏的緣由維生素B12狀態的檢測維生素B12缺乏的臨床表現維生素B12缺乏的診斷治療用于診斷維生素B12缺乏的檢測指標血漿指標原理優點缺點維生素B12降低易行，價廉不同方法參考值變化大敏感性和特異性成問題結合咕啉降低時有假陽性結合咕啉增加時有假陰性（如慢性髓性白血病）甲基丙二酸（MMA）增高敏感性強不易行，昂貴，特異性差腎功能減退時有假陰性總同型半胱氨酸（tHcy）增加敏感性強特異性低受生活方式因素的影響（如吸煙，飲酒，喝咖啡）葉酸缺乏時假陽性B6缺乏時假陰性腎功能減退時假陽性總鈷胺轉運蛋白（HoloTCⅡ）降低預期敏感性高特異性需進一步證實維生素B12缺乏不同階段的檢測維生素B12缺乏患者的血液學檢查維生素B12缺乏患者的電生理檢查危險人群自身免疫疾病患者：類風濕性關節炎、甲狀腺功能減退糖尿病、營養不良、吸煙、大量飲酒、應激狀態者眩暈、乏力、食欲丟失、體重減輕、記憶差者胃腸切除、胃手術、氧化亞氮麻醉、麻醉/手術不良反應者應用影響B12藥物者：抗酸劑（蘭索拉唑、奧美拉唑、碳酸鈣等）；二甲雙胍、多種抗抑郁劑胃腸疾病患者：黏膜萎縮、谷膠所致腸病、克隆病女性妊娠合并癥及胎盤特別大者進食障礙疾病患者：厭食癥、易餓癥（Bulemia）馬凡綜合征表現者素食者名目維生素B12概述維生素B12缺乏定義、傳統觀點、現狀、流調結果維生素B12缺乏的緣由維生素B12狀態的檢測維生素B12缺乏的臨床表現維生素B12缺乏的診斷治療VitB12缺乏的臨床表現無癥狀（亞臨床缺乏）血液學表現：巨幼紅細胞貧血等神經精神癥狀消化系統：Hunter舌炎、黃疸等生殖系統：陰道黏膜萎縮、慢性陰道和尿路感染其他：靜脈血栓栓塞性疾病、心絞痛等B12缺乏/HHcy所致主要臨床癥狀（1）系統表現注解血液系統巨細胞癥，中性粒細胞分葉過多，再生障礙性巨細胞貧血，骨髓巨幼紅細胞證（“藍色脊柱”）常見孤立的血小板削減癥和中性粒細胞削減癥；全血細胞削減癥少見溶血性貧血；血栓性微血管病（存在裂紅細胞）格外罕見神經精神脊髓亞聯合變性經典多神經病（尤其是敏感者）；共濟失調；Babinski征常見影響腦神經的小腦癥狀，包括視神經炎、視神經萎縮、二便失禁少見高級功能轉變，甚至癡呆，卒中和動脈粥樣硬化（高同型半胱氨酸血癥）；帕金森綜合征；抑郁在討論中AndresE,LoukiliNH,NoelE,etal.VitaminB12(cobalamin)deficiencyinelderlypatients.CMAJ,2004,171(3):251-259.B12缺乏/HHcy所致主要臨床癥狀（2）系統表現注解腦卒中、腦血管疾病循環動脈粥樣硬化、冠心病HHcy是腦卒中的獨立危險因素[2]HHcy患者發生腦血管疾病的危險增加了3.97倍[3]。1.HankeyGJ.Lancet，1999．354：407-4132.EikelboomJW,etAl.Stroke,2000,31,(5):1069-1075．3.MollerJ,etal.ScandJClinLabInvest,2000,60(6):491-500Hcy是動脈粥樣硬化的猜測因子[1]消化Hunter舌炎；黃疸；乳酸脫氫酶和膽紅素上升（“骨內破壞”）典型消化不良、腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、在討論中生殖系統陰道粘膜萎縮和慢性陰道和尿路感染（格外是真菌病）；生殖力降低和反復流產在討論中合并慢性疾病狀況

維生素B12缺乏的致病機制甲基化受損DNA合成障礙同型半胱氨酸增高B12缺乏/HHcy

神經元毒作用[2]

Hcy通過特殊的模塊轉運，進入神經元細胞[3]Hcy過度激活NMDA受體，導致神經元凋亡[2]Hcy可影響DNA甲基化，導致DNA鏈的斷裂[4]B12缺乏致病機制-高Hcy血癥神經疾病1.王嵐,蔣雨平.《中國臨床神經科學》,2000,8(2):139-1412.劉軍等,《中華神經醫學雜志》,2009,8(7):670-6733.GriffithsR.NeurosciLett,1992,147(2):175-1784.BlountBC.ProcNatlAcadSciUSA,1997,94(7):3290-3295

神經元DNA合成

SAM

甲基轉運

髓鞘轉換[1]

甲基丙二酸CoA

丙酰CoA

奇鏈脂肪酸

髓鞘形成/甲基化[1]Hcy轉換為SAM

甲基提供髓鞘甲基化（髓鞘甲基化有利于髓鞘結構的穩定性和致密性）髓鞘形成髓鞘脫失、軸索變性甲鈷胺缺乏腺苷鈷胺缺乏B12缺乏致病機制-高HcyB12缺乏/HHcy

氧化應激

過氧亞硝酸鹽抗氧化酶脂質過氧化物

白細胞和血小板白細胞粘附趨化作用血小板聚集

血管和細胞結構

膠原合成膜纖維化線粒體破壞內皮破壞

止血

凝集反應組織因子纖溶

內皮功能

NO生物利用度

ADMA合成MaikeWolters.PreventiveMedicine.2004,39:1256-1266.動脈粥樣硬化名目維生素B12概述維生素B12缺乏定義、傳統觀點、現狀、流調結果維生素B12缺乏的緣由維生素B12狀態的檢測維生素B12缺乏的臨床表現維生素B12缺乏的診斷治療維生素B12缺乏的診治流程篩查維生素B12缺乏：所有營養不良的老年患者養老院或精神病院的所有病人所有具有維生素B12缺乏的血液或神經精神表現者證實維生素B12缺乏的診斷：檢查血清維生素B12水平（±總同型半胱氨酸水平）是不進一步檢查否血清維生素B12水平<150pmol/L血清維生素B12水平>150pmol/L不進一步檢查有飲食缺乏嗎？是否治療有吸收不良嗎？有惡性貧血嗎？檢測血清抗內因子抗體進行Schilling試驗用維生素B12治療每3～5年進行內鏡胃癌監測是否+否用維生素B12治療用改良的Schilling試驗證實食物維生素B12吸收不良綜合征的診斷-查找吸收不良的可能原因病史提示后80cm小腸疾病：克隆病；淋巴瘤；結核；淀粉樣變；硬皮病；Whipple病；腹部疾病胃切除術或后80cm小腸手術切除藥物：秋水仙素；消膽胺慢性胰腺炎或胰腺切除用維生素B12125μg/d口服1月以上進行試驗性治療復查血清維生素B12水平是B12缺乏的藥物治療由于病因難以去除，理論上需維持終生嚴重神經癥狀：建議非口服治療EmmanuelAndrèsCMAJ.2004,171(3):251–259LaneLA.AnnPharmacother2002,36:1268-1272.給藥方式起始治療維持治療腸外1000μg/d×1w；然后1000μg