治療藥物監測與給藥個體化第一節治療藥物監測一、概述

therapeuticdrugmornitoring，TDM：又稱為臨床藥代動力學監測:

在藥動學原理的指導下，應用靈敏可靠的分析技術，測定病人血液或其它體液中的藥物濃度，分析藥物濃度與療效及毒性之間的關系，進而設計或調整給藥方案。

傳統的治療方法是平均劑量給藥，其結果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達到預期的療效，而有一些則出現毒性反應。顯然，不同的患者對劑量的需求是不同的。這一不同源于下列多種因素:

①個體差異（年齡、性別、遺傳學、身體狀況及病史等）。②藥物劑型、給藥途徑及生物利用度。③合并用藥引起的藥物相互作用等等。

TDM的臨床意義1.使給藥方案個體化理論上講，所有藥物都有都有一個治療濃度范圍。治療濃度范圍窄、個體差異大的藥物需要TDM指導用藥。我國主要用于下列藥物器官移植用抗排斥藥抗癲癇藥某些抗腫瘤藥TDM的臨床意義2.診斷和處理藥物過量中毒：需大劑量用藥的患者，監測血藥濃度對于防止過量中毒十分必要。老年心衰患者地高辛中毒率由44％降至5％TDM的臨床意義3.節省患者治療時間，提高治療成功率：癲癇發作的控制率從47％提高到74％。4.進行臨床藥代動力學和藥效學的研究，探討新藥的給藥方案5.降低治療費用6.避免法律糾紛工作舉例：甲氨喋呤血藥濃度監測在兒童ALL治療中的應用大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）：治療兒童急性淋巴細胞白血病和髓外白血病預防的主要措施MTX：細胞毒作用甲酰四氫葉酸鈣(CF)：減少MTX對正常細胞的毒性，但在一定程度上抵消了MTX抗白血病細胞的作用。適時、適量地給予CF，其依據就是MTX血藥濃度MTX給藥方案先用MTX總量的1/6（最大不超過500mg）作為突擊劑量在30min內快速靜脈滴入，余量在剩余24h內滴完。突擊量MTX滴入后0.5～2h內，行三聯鞘注（MTX+Dex+Ara-C）1次。開始滴入MTX36h后用CF解救，劑量為15mg/m2，q6h，首劑靜脈注射，以后口服或肌肉注射，共6～8次。如監測中MTX血藥濃度過高(44h>1.0μmol·L-1或68h>0.1μmol·L-1)，則追加CF解救，并繼續監測MTX血藥濃度。二、血藥濃度與藥理效應對大多藥物而言，藥理作用的強弱和持續時間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。藥物體內過程與血液中的藥物的關系名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙14～30μg/L普魯卡因胺4～8mg/L地

高

辛0.9～2μg/L普萘洛爾20～50μg/L苯妥英鈉10～20mg/L地西泮0.5～2.5μg/L撲

米

酮10～20mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲

喹

酮5mg/L乙

琥

胺30～50mL/l奎

尼

丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺異噁唑90～100mg/L茶

堿10～20mg/L水楊酸鹽150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙

咪

嗪50～160μg/L

一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍三、TDM的臨床指征⑴藥物的有效血濃度范圍狹窄：地高辛，氨基糖苷類、茶堿、環孢素⑵同一劑量可能出現較大的血藥濃度范圍差異的藥物，如三環類抗抑郁藥、普魯卡因胺；⑶具有非線性藥代動力學特征的藥物，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等；⑷肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經肝代謝消除（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的藥物時。以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時；三、TDM的臨床指征⑸長期用藥的患者，依從性差，不按醫囑用藥；或者某些藥物長期使用后產生耐藥性；或誘導（或抑制）肝藥酶的活性而引起的藥效降低（或升高），以及原因不明的藥效變化；⑹懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的：抗心律失常藥、苯妥英鈉⑺合并用藥產生相互作用而影響療效的；需進行TDM的藥物

分類

藥品強心甙地高辛、洋地黃毒苷抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等β受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥氨茶堿抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環孢素A抗生素氨基甙類、萬古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環磷酰胺、阿霉素等決定是否進行TDM的原則病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？藥效是否不易判斷？血藥濃度與藥效間的關系是否適用于病情？藥物對于此類病癥的有效范圍是否很窄？藥動學參數是否因病人內在的變異或其它干擾因素而不可預測？療程長短是否能使病人在治療期間受益于TDM？血藥濃度測定的結果是否會顯著改變臨床決策并提供更多的信息？90%以上藥物不需TDM四、TDM的實施方法（一）TDM流程申請取樣：血漿、唾液、腦脊液、其他體液測定：精密度、靈敏度、專屬性、價格、測定標本所需時間數據處理：模型、藥動學參數計算、合理用藥方案的設計結果的解釋：綜合判斷(二)取樣時間單劑量給藥時，根據藥物的動力學特點，選擇藥物在平穩狀態時取血。多劑量給藥時，在血藥濃度達到穩態后采血，以考察與目標濃度(安全有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度。懷疑用藥劑量偏高，應在穩態峰值濃度時采血；懷疑用藥劑量不足，應在穩態谷值濃度或偏谷濃度采血懷疑中毒或急救時，隨時采血。緩釋制劑或半衰期長的藥物，可在兩次給藥之間的任意時間點采血（三）測定對象1.原形藥物濃度，多為血清或血漿，少數需測全血（環孢素）2.游離藥物濃度：平衡透析法、超速離心法、凝膠過濾法、超濾離心法。靈敏度較低3.活性代謝物：撲米酮（苯巴比妥）、普魯卡因胺（NAPA）、奎尼?。?-羥基奎尼?。藴势份^少4.對映體的監測：5.作用部位藥物濃度的測定：硝苯地平、維拉帕米(四)血藥濃度的測定方法1.光譜法紫外分光光度法熒光分光光度法優點：a：設備簡單b：費用低廉缺點：a：操作繁瑣b：靈敏度低c：專一性差2.色譜法薄層層析氣相色譜高效液相色譜法（HPLC）優點：a：靈敏度、特異性、重復性均佳b：可對多種藥物同時檢測缺點：a：技術要求高b：預處理繁瑣c：通量不夠液質聯用（LC-MS）3.免疫法放射免疫法(RIA)熒光偏振免疫法(FPIA)受體結合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）熒光偏振免疫法(FPIA)

微粒子酶免分析法（MEIA）優點：1：無環境污染和輻射傷害2：自動化程度高，樣品需求量少3：重現性好，檢測速度快缺點：1：試劑盒價格昂貴,有效期短，檢測樣品少，極易造成不必要的浪費，因此更適用于批量檢測。2：不能同時對多種藥物檢測第二節給藥個體化

通過測定體液中的藥物濃度,計算出各種藥動學參數,然后設計出針對患者個人的給藥方式,這種方式稱為給藥個體化(individualizationofdrugtherapy)給藥個體化的內容：給藥劑量和劑型給藥間隔預期達到的血藥濃度藥物過量中毒的救治方法給藥個體化的要求1.明確藥物的有效血藥濃度范圍有效血藥濃度范圍(治療窗，therapeuticwindow)通常是指最小有效濃度(minimumeffectconcentration，MEC)與最小中毒濃度(minimumtoxicconcentration，MTC)之間的血藥濃度范圍。應以此作為個體化給藥的目標值和調整血藥濃度、設計給藥方案的基本依據有效血藥濃度范圍是一個統計學結論，建立在大量臨床觀察的基礎之上，是對大部分人而言的有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個人和每一個具體情況。給藥個體化的要求2.掌握患者的個體化資料年齡、體重與身高：藥代動力學參數存在差異合并用藥：肝藥酶活性變化、蛋白結合率變化劑量、劑型、給藥途徑、服藥時間、采血時間、生產廠家、批號病史、用藥史、肝腎功能、血漿蛋白含量病人的依從性給藥個體化的步驟根據診斷結果及病人的身體狀況等具體因素，選擇認為適合的藥物及給藥途徑擬定初始給藥方案（包括給藥劑量和間隔等）給藥隨時觀察病人按初始方案用藥的臨床效果，必要時測定血藥濃度根據藥時曲線的數據，計算患者個體化的藥動學參數。對初始給藥方案進行修訂、調整按調整后的方案給藥，并按上述方法不斷調整給藥方案，直至滿意效果。根據血藥濃度制定與調整給藥方案（一）負荷劑量（DL）和維持劑量（DM

）維持劑量：反復用藥時，在體內藥物積蓄達到穩態濃