Chapter30腎上腺皮質激素類藥物Adrenocorticosteroids&AdrenocorticalAntagonists?Chapter30?1??2醛固酮去氧皮質酮氫化可的松可的松雄H雌H孕H鹽皮質H糖皮質H微量性H?醛固酮去氧皮質酮氫化可的松可的松雄H鹽皮質H糖皮質H微量性H3??4Chemicalstructureandstrecture-activityrelationships123456789101112131415161718192021Thebasicstructureofadrenocorticalhormonesissteroidcore.①C3的酮基、C20的羰基及C4-5②糖皮質激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；③鹽皮質激素的C17上無-OH；C11上無=O或有O與C18相聯?Chemicalstructureandstrectu5Chemicalstructureandstructure-activityrelationshipsC1～2引入雙鍵；C6引入-CH3；3.C9引入-F；4.羥基引入?Chemicalstructureandstructu6C1～2引入雙鍵；C9引入-F；引入CH3；4.羥基引入?C1～2引入雙鍵；?7C1～2引入雙鍵；3.C9引入-F；引入CH3；4.羥基引入?C1～2引入雙鍵；?8C1～2引入雙鍵；3.C9引入-F；引入CH3；4.羥基引入?C1～2引入雙鍵；?9

第一節糖皮質激素

GLUCOCORTICOIDS?第一節糖皮質激素

GLUCOCORTICOIDS?10【Parmacokinetics】Glucocorticoiodsareabsorbedwellbyoralorinjectionadministration.Morethan90%hydrocortisonebindstoplasmaprotein.Amongthemthereare80%boundtocorticosteroidbindingglobulin(CBG).大部分與皮質激素轉運蛋白（CBG）結合。吸收后在肝分布較多，主要在肝中代謝。?【Parmacokinetics】?11可的松，潑尼松+H肝∴可的松，潑尼松無效外用∴肝功不良者應用有活性的藥物氫化可的松潑尼松龍有效?可的松，潑尼松+H∴可的松，潑尼松無效外用∴肝功不良者應12【分類】?【分類】?13【藥理作用及作用機制】Physiologicamounts：物質代謝Permissiveeffects：Supraphysiologicamounts：四抗/其他?【藥理作用及作用機制】Physiologicamounts141.Metaboliceffects

糖代謝Carbohydratemetabolism升高血糖、肌肉、肝糖原含量機制：1）促進糖原異生2）減慢葡萄糖分解3）減少機體組織對葡萄糖的利用

脂肪代謝

Lipidmetabolism

促進分解，抑制合成---血膽固醇，脂肪重新分布?1.Metaboliceffects糖代謝脂肪代謝15水電解質代謝Waterandelectrolytemetabolism保鈉排鉀：低血鉀增加腎小球率過濾，拮抗ADH：利尿蛋白質代謝

Proteinmetabolism負氮平衡（淋巴和皮膚等組織蛋白質分解增加，合成抑制）胸腺萎縮、肌肉蛋白質含量降低、皮膚變薄、成骨細胞活力減退、骨形成障礙、傷口愈合延緩?水電解質代謝蛋白質代謝?16

“permissive”effects—intheabsenceofwhichmanynormalfunctionsbecomedeficient.Forexample,theresponseofvascularandbronchialsmoothmuscletocatecholaminesisdiminishedintheabsenceofcortisolandrestoredbyphysiologicamountsofthisglucocorticoid.

糖皮質激素對有些組織細胞無直接效應,但可給其他激素作用的發揮創造有利條件如：增強兒茶酚胺的血管收縮作用;增強胰高血糖素的升血糖作用2.允許作用(permissiveaction)?2.允許作用(permissiveaction)?173.Anti-inflammatoryeffectsIntheearlystageofinflammationGlucocorticoidssuppresstheexudation,edema,capillarydilatation,leukocyteinfiltrationandphagocytosis,improveearlyinflammatorysymptomssuchasredness,swelling,hot,sore.

在炎癥早期：可減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應；紅、腫、熱、痛?3.Anti-inflammatoryeffectsIn183.Anti-inflammatoryeffects在炎癥后期：可抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。InthelatestageofinflammationGlucocorticoidssuppresstheproliferationofcapillariesandfibroblasts,delaytheformationofgranulationtissue,preventthetissueadhesionorscarformation,alleviatethesequela.Thefunctionofthelatestageofinflammationisanimportantcauseoftissuerehabilitation重要防御功能?3.Anti-inflammatoryeffects在炎19Mechanismsofaction抗炎基本機制：糖皮質激素(GCS)與靶細胞漿內的糖皮質激素受體(G-R)相結合后影響了參與炎癥的一些基因轉錄而產生抗炎效應。?Mechanismsofaction抗炎基本機制：糖皮20??21糖皮質激素對基因轉錄的影響?糖皮質激素對基因轉錄的影響?22①誘導脂皮素1的生成→（-）PLA2→（-）花生四烯酸的代謝→炎癥介質LTS、PG↓②抑制iNOS、COX-2的表達→NO、PG合成↓1）.對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響?①誘導脂皮素1的生成→（-）PLA2②抑制iN232）.細胞因子及粘附因子的影響①

（-）炎性細胞因子的基因轉錄→

TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8合成↓

→(-)細胞因子介導的炎癥

②

（-）E－選擇素、ICAM-1的產生→阻止炎癥細胞的滲出、游走③

誘導血管緊張素轉化酶的生成→降解緩激肽?2）.細胞因子及粘附因子的影響①（-）炎性細胞因子的基因24細胞因子

（TNF、GM-CSF、IL-1、3、4、5、6、8）血管通透性血管內皮細胞粘附白細胞內皮細胞、嗜鉻性白細胞及巨噬細胞活化刺激成纖維細胞增生以及刺激淋巴細胞增殖與分化從血液滲出到炎癥部位BindingtoGRs,glucocorticosteriodsinteractwithnGREtoinhibittranscriptionofsomecytokinesrelatedtochronicinflammation,suchasIL-l,TNFa,GM-CSF,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-8,andpotentlysuppressthecytokine-mediatedinflammation.

?細胞因子

（TNF、GM-CSF、IL-1、3、4、5、6253）.對炎癥細胞凋亡的影響Apoptosis細胞增殖相關基因(C-myc,C-myb)表達下調→特異性核酸內切酶表達增高→細胞凋亡（作用可被GR拮抗劑RU38486所阻斷）?3）.對炎癥細胞凋亡的影響Apoptosis細胞增殖相關基26

Inhibitmanytypesofimmuneresponses.Smalldosagesofglucocorticoids----inhibitcellularimmunity.

Largedosagesofglucocorticoids----inhibittheBlymphocytetransformingintoplasmacells,decreasetheproductionofantibodies,interferewithhumoralimmunity

4.Immunosuppressiveandanti-allergiceffects1）Immunosuppressiveeffects?Inhibitmanytypesofimmun27Mechanismsofaction②影響淋巴細胞的物質代謝③誘導淋巴細胞凋亡①誘導淋巴細胞DNA降解④抑制核轉錄因子NFkB活性?Mechanismsofaction②影響淋巴細胞的282）Anti-allergiceffects抑制抗原抗體反應所致的肥大細胞脫顆粒→過敏性介質釋放↓→減輕過敏性癥狀?2）Anti-allergiceffects抑制抗原抗體反29①擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮；②降低血管對某些縮血管活性物質的敏感性，使微循環血流動力學恢復正常，改善休克狀態③穩定溶酶體膜，減少心肌抑制因子(myocardio-depressantfactor，MDF)的形成。④提高機體對細菌內毒素的耐受力。保護動物耐受腦膜炎雙球菌、大腸桿菌等內毒素致死量數倍至數十倍。⑤抑制某些炎癥因子產生，減輕全身炎癥反應綜合癥及組織損傷。5.Anti-shockeffects?①擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮；5.Anti-sho30

5.Anti-endotoxin(抗毒作用)對外毒素無作用，卻有抗內毒素作用，降低體溫中樞對致熱源的敏感性。?5.Anti-endotoxin(抗毒作用)對外毒素無311）血液與造血系統:（1）造血功能↑：RBC、Hb、Plt、neutrophil

（2）凝血功能↑：纖維蛋白原、Plt↑凝血酶原時間↓（3）白細胞功能↓：

Lymphocyte↓,

Neutrophil功能↓5.Othereffects?1）血液與造血系統:5.Othereffects?322）中樞神經系統:欣快，激動，失眠，精神失常、驚厥3）消化系統:

胃酸，胃蛋白酶分泌↑，胃粘液分泌↓

4）骨骼:

長期大劑量—骨質疏松（脊椎骨）5）退熱作用:

發熱原因不明-不可濫用-掩蓋癥狀-誤診?2）中樞神經系統:3）消化系統:4）骨骼:5）退熱作用33足量有效抗菌藥+GCs輔①中毒性感染或伴有休克者②一般病毒感染禁用（帶狀皰疹、水痘）③結核病急性期：抗結核藥＋短程GCS小劑量【臨床應用】1.嚴重感染或預防炎癥后遺癥Severeinfectionsorinflammations（1）嚴重急性感染?足量有效抗菌藥+GCs輔①中毒性感染或伴有休克者②一般34

急性重度呼吸道感染（severeacuterespiratorysyndrome,SARS）。結核性腦膜炎、心包炎、風濕性心瓣膜炎、損傷性關節炎、睪丸炎以及燒傷后疤痕攣縮。虹膜炎、角膜炎、視網膜炎、視神經炎等非特異性眼炎。角膜潰瘍禁用※（2）治療炎癥、防止某些炎癥后遺癥：防止粘連和瘢痕形成?角膜潰瘍禁用※（2）治療炎癥、防止某些炎癥后352.自身免疫性疾病、器官移植排斥反應及過敏性疾病Autoimmune，graftrejectionandallergicdiseases?2.自身免疫性疾病、器官移植排斥反應?36

多發性皮肌炎首選。系統性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus,SLE)。風濕熱、風濕性心肌炎、風濕性及類風濕性關節炎、結節性動脈周圍炎、自身免疫性貧血。可緩解癥狀。蝶形紅斑1)Autoimmunediseases?蝶形紅斑1)Autoimmunediseases372)Graftrejectionreaction與免疫抑制劑合用(環孢素A，cyclosporin)3)Allergicdiseases蕁麻疹、支氣管哮喘與Ad、抗組胺藥合用?2)Graftrejectionreaction與免疫38感染中毒性休克：突擊使用大劑量皮質激素。過敏性休克：次選藥，可與腎上腺素合用。心源性休克：結合病因治療低血容量性休克：對補液補電解質和輸血效果不佳者合用超大劑量皮質激素。3.抗休克治療Anti-shocktherapy?感染中毒性休克：突擊使用大劑量皮質激素。3.抗休克治療394.Hematologicdiseases用于急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜的治療。

?4.Hematologicdiseases用于急性淋巴細405.Topicaladministration對接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等有效?5.Topicaladministration對接觸性皮416.Replacementtherapy（1）腎上腺皮質功能不全:阿狄森病（Addison’sdisease)(2）腦垂體前葉功能減退癥（3）腎上腺次全切除術?6.Replacementtherapy（1）腎上腺皮427.Malignanttumor晚期和轉移性乳腺癌、前列腺癌?7.Malignanttumor晚期和轉移性乳腺癌、前列43【不良反應與注意事項】1.長期大劑量應用引起的不良反應（1）.醫源性腎上腺皮質功能亢進Hyperadrenalism-likesyndrome停藥后自行消失必要時對癥治療+低鹽、低糖、高蛋白＋氯化鉀?【不良反應與注意事項】1.長期大劑量應用引起的不良反應（144長期服用GC后的不良反應示意圖低血鉀骨質疏松糖尿病消化性潰瘍∴術后病人、骨折及創傷修復期禁用?長期服用GC后的不良反應示意圖低血鉀骨質疏松糖尿病消化性潰瘍45誘發或加重：Inductionoraggravation

（2）感染（3）高血壓、動脈硬化（心血管）（4）潰瘍、胰腺炎或脂肪肝（消化）（5）肌肉萎縮、骨質疏松、傷口愈合緩慢（6）青光眼（7）糖尿病（8）精神病或癲癇?誘發或加重：Inductionoraggravatio462停藥反應（1）醫源性腎上腺皮質功能不全癥：Adrenalcortexinsufficiency表現：乏力、情緒消沉、惡心、低血糖、低血壓、休克?2停藥反應（1）醫源性腎上腺皮質功能不全癥：表現：乏力、情47預防：③停藥1年內遇應激情況及時用足量GCs，防腎上腺皮質危象①停藥時緩慢減量②停藥后應用ACTH1周左右?預防：③停藥1年內遇應激情況及時用①停藥時緩慢減量②停48久用、減量快、突然停藥→原有癥狀復發、加劇措施：加大劑量，重新治療（2）反跳現象：Reboundphenomenon

?措施：加大劑量，重新治療（2）反跳現象：Reboundp493.禁忌證：Contraindications1.抗菌藥不能控制的病毒、真菌等感染2.胃、十二指腸潰瘍3.角膜潰瘍4.高血壓、動脈硬化5.糖尿病6.骨質疏松、骨折、創傷或手術修復期7.孕婦8.腎上腺皮質功能亢進癥9.嚴重精神病或癲癇?3.禁忌證：Contraindications1.抗菌藥不50【用法與療程】1.大劑量突擊療法Highdosebolustherapy

Thismethodisusedinserioustoxicinfectionsandallkindofshock

2.一般劑量長期療法Commondose,long-termtherapyThisadministrationmethodisusedindesmosis（結締組織）,nephropathysyndrome.每日晨給藥法隔日療法Alternate-daytherapy3.小劑量替代療法Lowdosereplacementtherapy?【用法與療程】1.大劑量突擊療法Highdosebol51第二節鹽皮質激素Mineralocorticoids（MCS）

用于治療慢性皮質功能減退癥鹽皮質激素醛固酮（aldosterone）去氧皮質酮（desoxycortone）促進腎遠曲小管對Na＋、Cl－的重吸收和K＋、