腫瘤微環境與抗血管生成1、紀律是管理關系的形式。——阿法納西耶夫2、改革如果不講紀律，就難以成功。3、道德行為訓練，不是通過語言影響，而是讓兒童練習良好道德行為，克服懶惰、輕率、不守紀律、頹廢等不良行為。4、學校沒有紀律便如磨房里沒有水。——夸美紐斯5、教導兒童服從真理、服從集體，養成兒童自覺的紀律性，這是兒童道德教育最重要的部分。——陳鶴琴腫瘤微環境與抗血管生成腫瘤微環境與抗血管生成1、紀律是管理關系的形式。——阿法納西耶夫2、改革如果不講紀律，就難以成功。3、道德行為訓練，不是通過語言影響，而是讓兒童練習良好道德行為，克服懶惰、輕率、不守紀律、頹廢等不良行為。4、學校沒有紀律便如磨房里沒有水。——夸美紐斯5、教導兒童服從真理、服從集體，養成兒童自覺的紀律性，這是兒童道德教育最重要的部分。——陳鶴琴通過腫瘤微環境正常化來治療腫瘤:

從實驗室到臨床再到分子標志物拆析腫瘤微環境JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218.腫瘤微環境與抗血管生成1、紀律是管理關系的形式。——阿法納西1腫瘤微環境與抗血管生成課件腫瘤微環境與抗血管生成課件腫瘤微環境與抗血管生成課件腫瘤微環境與抗血管生成課件腫瘤微環境決定了腫瘤生物學乳腺－原位癌腦－轉移瘤皮膚－異位病灶JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218.腫瘤微環境決定了腫瘤生物學乳腺－原位癌腦－轉移瘤皮膚－異位病人類腫瘤的組織間液壓腎癌(n=1)轉移性黑色素瘤(n=14)乳腺癌(n=81)肺癌(n=26)肉瘤(n=1)淋巴瘤(n=7)正常乳腺(n=8)正常皮膚(n=5)腦腫瘤(n=17)直腸癌(n=13)宮頸癌(n=26)頭頸部癌(n=27)結直腸癌肝轉移(n=8)卵巢癌(n=3)組織間液壓(mmHg)051015202530354045GoelS,etal.PhysiolRev2011;91(3):1071-1121.人類腫瘤的組織間液壓腎癌(n=1)轉移性黑色素瘤(n=14)組織間液壓升高和缺氧腫瘤進展轉移抑制免疫治療耐藥EMT/腫瘤干細胞組織間液壓升高和缺氧腫瘤進展降低血管前壓可打開血管PaderaTP,etal.Nature2004;427(6976):695.降低血管前壓可打開血管PaderaTP,etal.N但即使血管有開放的管腔－無論之前是否

被壓縮－也不正常且不能很好地被灌流Butevenvesselswithopenlumen–previouslycompressedornot–areabnormalandpoorlyperfused但即使血管有開放的管腔－無論之前是否

被壓縮－也不正常且不能我們可以使腫瘤血管正常化嗎？JainRK.NatMed2001;7:987-989.JainRK,Science2005;307:58-62.JainRK.SciAm2008;298:56-63.JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218.正常血管促血管生成和抗血管生成信號通路的平衡致使生成規則的血管網絡，大血管規則的逐級分流至小血管異常腫瘤血管過量的促血管生成因子，主要是VEGF，導致血管過度生長，排列雜亂無章，血管直徑增大，生成許多無功能的微血管血管正常化抑制VEGF等促血管生成信號可抑制未成熟血管，并使其余血管的排列、尺寸和功能正常化我們可以使腫瘤血管正常化嗎？JainRK.NatMedJainRK.NatMed2001;7:987-989.JainRK,Science2005;307:58-62.JainRK.SciAm2008;298:56-63.JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218.血管正常化抑制VEGF等促血管生成信號可抑制未成熟血管，并使其余血管的排列、尺寸和功能正常化正常化時間窗關閉一個強力的抗血管生成藥物可減少腫瘤血管，使其他治療藥物無法滲透入腫瘤或其他生長因子可能增強對VEGF抑制的抵消作用，導致腫瘤對抗血管生成治療耐藥，致使血管回歸異常JainRK.NatMed2001;7:987-9血管正常化解決了一個悖論抗血管生成治療抑制血管生成化療、放療或免疫治療需要血管？血管正常化解決了一個悖論抗血管生成治療抑制血管生成化療、放療從實驗室到臨床，再回到實驗室第12天手術前治療前從實驗室到臨床，再回到實驗室第12天手術前治療前在實驗鼠和人類中，

抗VEGF治療期間的血管正常化窗口1.WinklerF,etal.CancerCell2004;6(6):553-563.2.BatchelorTT,etal.CancerCell2007;11(1):83-95.人腦膠質瘤移植瘤模型1腦膠質瘤復發患者2血管形態外膜細胞的覆蓋基底膜增厚血管滲透性血管大小血管性腦水腫血管滲透性第0天第8天第1天第28天在實驗鼠和人類中，

抗VEGF治療期間的血管正常化窗口1.血管正常化的程度與PFS和OS相關總生存(%)時間(天)1000200300400500608010040200時間(天)無進展生存(%)500100150200250100806040200第一四分位數第二四分位數第三四分位數第四四分位數P=0.0047P=0.0092SorensenAG,etal.CancerRes2009;69:5296-5300.血管正常化的程度與PFS和OS相關總生存(%)時間(天)1血管灌流增加的患者生存超過6個月SorensenAG,etal.CancerRes2012;72:402-407.微血管血流:減少(n=11)總生存(%)時間(天)1.00.80.60.40.20.00200400600P=0.019微血管血流:增加(n=7)微血管血流:穩定(n=12)血管灌流增加的患者生存超過6個月SorensenAG,e血管灌流增加的患者生存超過9個月總生存(%)時間(天)1008060402000200400600800中位OS:785天*中位OS:519天*p=0.037灌流增加(n=20)灌流穩定或減少(n=20)GerstnerER,etal.2012ASCOAbstract2009.血管灌流增加的患者生存超過9個月總生存(%)時間(天)10Batchelor,Gerstner,Emblem,Dudaetal,(unpublished).腫瘤氧合作用增加的患者生存期延長~9個月新診斷的膠質母細胞瘤(N=40)13010070基線+1+7+14+21+28+35+42+49P<.05P<.05P<.05P<.05P<.001P<.05研究(天)增加灌流(n=20)灌流穩定(n=10)灌流減少(n=10)相對于治療前的?SO2(%)Batchelor,Gerstner,Emblem,D腫瘤患者中，腫瘤血液灌流或氧合作用的

增加與抗VEGF治療后更好的轉歸相關癌癥類型藥物參數結果評價參考文獻復發性GBMCediranib血流量(MRI)PFSOSSorenseneral.CancerRes2012新診斷GBMCediranib放化療血流量(MRI)PFSOSBatheloretal.(未發表)晚期NSCLC貝伐珠單抗單藥治療后化療血流量(貝伐珠單抗單藥后dCT)ORRHeistetal.ASCO2010未化療過的乳腺癌新輔助貝伐珠單抗單藥治療后化療氧化作用(貝伐珠單抗單藥后FMISO-PET)ORRGarcis-Foncillasetal.ASCO2012三陰性乳腺癌新輔助貝伐珠單抗單藥治療后化療缺氧組織分數(貝伐珠單抗后IHC連續活檢)通路反應(Miller-Payne評分)Boucheretal.ASCO2013腫瘤患者中，腫瘤血液灌流或氧合作用的

增加與抗VEGF治療后對血管正常化逐漸深入的認識對血管正常化逐漸深入的認識藥物分子大小問題ChauhanVP,etal.NatNanotechnol2012;7(6):383-388.治療獲益(天)對照抗VEGFR2無抗腫瘤治療納米紫杉醇(~10nm)多柔比星Hcl脂質體注射液(~100nm)對照抗VEGFR2對照抗VEGFR25030藥物分子大小問題ChauhanVP,etal.Nat劑量問題JainRK,Science2005;307:58-62.

ChauhanVP,etal.NatNanotechnol2012;7(6):383-388.時間劑量正常化窗口過度抑制對血管無作用劑量問題JainRK,Science2005;307低劑量－而非高劑量抗VEGF治療增加灌流HuangY,etal.PNAS2012;109(43):17561-17566.IgG(control)DC101(10mg/kg)DC101(20mg/kg)DC101(40mg/kg)Green:SytoxGreenRed:Hoechst33342低劑量－而非高劑量抗VEGF治療增加灌流HuangY,eHuangY,etal.PNAS2012;109(43):17561-17566.低劑量－而非高劑量抗VEGF治療增加灌流……并增強乳腺癌的免疫效應HuangY,etal.PNAS2012;109血管正常化增強免疫反應正常化的氧生成異常缺氧T細胞TAMT細胞TAM免疫抑制免疫刺激抗血管生成治療正常化血管正常化增強免疫反應正常化的氧生成異常缺氧T細胞TAMT細抗血管生成聯合免疫治療HuangY,etal.CancerRes2013;73(10):2943-2948.抗血管生成策略免疫治療腫瘤類型結果抗VEGF抗體樹突細胞(DCs)T細胞+gp100疫苗+IL-2肉瘤黑色素瘤DCs腫瘤生長延遲T細胞浸潤腫瘤生長延遲抗VEGFR1抗體腫瘤細胞疫苗腫瘤細胞疫苗Neu表達的乳腺癌乳腺癌T細胞浸潤腫瘤生長延遲T細胞浸潤腫瘤生長延長與存活抗VEGFRTKI無IL-12基因治療腎細胞癌患者結腸癌T細胞激活T細胞浸潤&存活抗VEGFRTKI(SU6668)腫瘤細胞疫苗乳腺癌T細胞浸潤腫瘤生長延遲sVEGFR1/R2腺病毒腫瘤細胞疫苗黑色素瘤結腸癌T細胞浸潤存活低劑量TNF-αT細胞轉移胰島素瘤T細胞浸潤存活Rgs5-/-T細胞轉移胰島素瘤纖維肉瘤T細胞浸潤存活抗血管生成聯合免疫治療HuangY,etal.Can總結血管和矩陣的異常形成了一個“充滿敵意”的代謝和機械性的腫瘤微環境：低氧、pH低和高組織間液這些異常為腫瘤進展、轉移、免疫抑制以及誘導治療耐藥提供了“燃料”正常化可改善不同癌癥的治療結局(如：化療、放療、免疫治療)正常化也可改善許多非惡性腫瘤疾病(如：wet-AMD、NF2)的治療結局總結血管和矩陣的異常形成了一個“充滿敵意”的代謝和機械性的腫