（優選）病理生理學案例版缺血再灌注損傷本文檔共92頁；當前第1頁；編輯于星期三\7點6分患者，男性，48歲。因胸痛約1小時入院。經心電圖診斷為急性心肌梗死（前間壁）。體檢：BP100/75mmHg，HR37次/分，率齊，意識淡漠。既往有高血壓病史10年。給予吸氧、心電監護，同時急查心肌酶、凝血因子、電解質、血常規等。入院后約1小時給予尿激酶150萬單位靜脈溶栓（30min滴完）。用藥完畢患者胸痛即消失，但用藥后約10min時心電監護顯示，出現室性早搏、室上性心動過速及室顫，BP90/60mmHg。立即給予除顫，同時給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素，監護顯示漸為竇性心律、血壓達正常。復查心電圖為廣泛前壁心肌梗死。案例本文檔共92頁；當前第2頁；編輯于星期三\7點6分概述1發病機制3機體的功能及代謝變化4本章主要內容防治的病理生理學基礎5原因及影響因素2本文檔共92頁；當前第3頁；編輯于星期三\7點6分大綱要點12熟悉氧反常、鈣反常、pH反常、無復流現象、呼吸爆發的概念掌握缺血-再灌注損傷、鈣超載概念、發病機制

3熟悉缺血-再灌注損傷的原因和條件心、腦缺血-再灌注損傷變化特點4了解防治的病理生理基礎本文檔共92頁；當前第4頁；編輯于星期三\7點6分1９５５年，Sewell結扎狗冠狀動脈后，如突然解除結扎，恢復血流，動物室顫而死亡，臨床類同。認識就從這簡單現象開始簡史本文檔共92頁；當前第5頁；編輯于星期三\7點6分１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念

在心肌缺血恢復血流后，缺血心肌的損傷反而加重本文檔共92頁；當前第6頁；編輯于星期三\7點6分１９6７年，Bulkley和Hutchins發現冠脈搭橋血管再通后的病人發生心肌細胞反常性壞死。１９８１年，Greenber等證實貓小腸缺血3小時后再灌注時，粘膜損傷更嚴重。本文檔共92頁；當前第7頁；編輯于星期三\7點6分本文檔共92頁；當前第8頁；編輯于星期三\7點6分缺血-再灌注損傷概念缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusioninjury，IRI，I/R）組織缺血一段時間，當血流重新恢復后，組織的損傷程度較缺血時進一步加重，器官功能進一步惡化的綜合癥。從實踐到理論的總結1.可逆損傷;不可逆損傷2.具有器官普遍性:如心、腦、腸、腎等本文檔共92頁；當前第9頁；編輯于星期三\7點6分第一節IRI原因及影響因素原因引起血流重新恢復的因素全身性因素——休克；心臟驟停后心、腦復蘇；體外循環的建立與撤除等。局部性因素——某一器官缺血后血流恢復或某一血管再通后：器官移植、斷肢再植、、冠狀動脈痙攣的緩解、動脈搭橋術、PTCA、溶栓療法等。本文檔共92頁；當前第10頁；編輯于星期三\7點6分PTCAPercutaneoustransluminalcoronaryangioplastyPTCAPercutaneoustransluminalcoronaryangioplastyPTCAPercutaneoustransluminalcoronaryangioplasty本文檔共92頁；當前第11頁；編輯于星期三\7點6分本文檔共92頁；當前第12頁；編輯于星期三\7點6分Langendorff心臟灌流裝置本文檔共92頁；當前第13頁；編輯于星期三\7點6分實驗與臨床資料證明冠脈重新恢復血流后，有可能造成更嚴重的心肌損傷本文檔共92頁；當前第14頁；編輯于星期三\7點6分

影響因素

缺血時間：

缺血時間過短或過長都不易發生

缺血部位：氧需求量高的器官易發生；缺血后側支循環不易形成者易發生再灌注條件：一定程度低壓、低溫、低PH、低鈉、低鈣液缺血前狀態：基礎疾病；缺血預適應

本文檔共92頁；當前第15頁；編輯于星期三\7點6分缺血時間再灌注時間心律不齊室速室顫死亡率（min)（min)(%)(%)(%)(%)21000005108047.647.625.810106030.040.010.0151099.000大鼠在體心再灌注時缺血時間對IRI的影響本文檔共92頁；當前第16頁；編輯于星期三\7點6分缺血預適應：是指組織器官經反復短暫缺血后，會明顯增強對隨后較長時間缺血及再灌注損傷的抵抗力的現象。有研究，心臟經過4次短暫的5分鐘缺血，之后長時間缺血40分鐘，心梗的面積較對照組減少了75%。本文檔共92頁；當前第17頁；編輯于星期三\7點6分鈣反常（calciumparadox）：以無鈣溶液灌流離體大鼠心臟2分鐘后再以正常含鈣溶液灌注時，心肌電信號異常、心臟功能、代謝及形態結構發生異常變化，這種現象稱為鈣反常。氧反常（oxygenparadox）：預先用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養細胞一定時間后，再恢復正常氧供應，組織及細胞的損傷不僅未能恢復，反而更趨嚴重，稱為氧反常。pH反常（pHparadox）：再灌注時迅速糾正缺血組織的酸中毒，反而加重細胞損傷，稱為pH反常。第二節IRI的發生機制本文檔共92頁；當前第18頁；編輯于星期三\7點6分缺血期：

ATP合成減少嘌呤堿、細胞內酸性分解代謝產物增多再灌期：恢復供氧產生活性氧細胞內Ca2+超載白細胞的激活——炎癥反應IRI的發生機制本文檔共92頁；當前第19頁；編輯于星期三\7點6分活性氧生成異常增多鈣超載白細胞的激活本文檔共92頁；當前第20頁；編輯于星期三\7點6分

活性氧（ReactiveOxygenSpecies,ROS)

由氧組成的化學性質較基態氧活潑的含氧代謝物質，包括氧自由基和非自由基的物質。超氧陰離子（O2-）羥自由基（OH·）單線態氧(1O2)

過氧化氫(H2O2)(一)活性氧的概念與類型本文檔共92頁；當前第21頁；編輯于星期三\7點6分[自由基]指外層電子軌道上含有單個未配對電子的原子、原子團或分子的總稱。化學性質非常活潑，極易與其生成部位的其它物質發生連鎖反應。

自由基分類：氧自由基(O2·)脂質自由基(L·)其他（Cl·，CH3·)本文檔共92頁；當前第22頁；編輯于星期三\7點6分超氧陰離子（O2·

-

）羥自由基（OH·）氧自由基--由氧誘發的自由基

（OxygenFreeRadicals，OFR）本文檔共92頁；當前第23頁；編輯于星期三\7點6分氧自由基與不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產物。脂自由基（L·）脂氧自由基（LO·）脂過氧自由基（LOO·）脂質自由基本文檔共92頁；當前第24頁；編輯于星期三\7點6分NO·

過氧亞硝基陰離子(ONOO-)NO2·OH·其他-氯自由基(Cl·)甲基自由基(CH3·)

一氧化氮自由基（NO·）O2-本文檔共92頁；當前第25頁；編輯于星期三\7點6分e-+H+H2Oe-_?O2e-+2H+H2O2e-+H+H2OOH?O21~2％98％4e+4H+

細胞色素氧化酶系統SOD氧單電子還原（二）活性氧的代謝本文檔共92頁；當前第26頁；編輯于星期三\7點6分

O2－

+H2O2O2+OH-+OHSLOWHaber-Weiss反應(withoutFe2)本文檔共92頁；當前第27頁；編輯于星期三\7點6分Fenton型Haber-Weiss反應

Fe2

O2－

+H2O2O2+OH-+OHOH是活性氧中毒性最強的一種FAST本文檔共92頁；當前第28頁；編輯于星期三\7點6分呼吸爆發（respiratoryburst）或氧爆發：中性粒細胞在吞噬活動時耗氧量增加，其攝入氧的70%-90%在NADPH和NADH氧化酶的催化下，接受電子產生大量氧自由基的現象。本文檔共92頁；當前第29頁；編輯于星期三\7點6分NADH(I)NADPH(II)+O2NADPH氧化酶H++O-2+NADH氧化酶殺滅病原微生物NAD+NADP+本文檔共92頁；當前第30頁；編輯于星期三\7點6分

活性氧的清除

胞漿：還原性輔酶Ⅱ細胞內外水相：半胱氨酸、VitC、谷胱甘肽細胞脂質：VitE、VitA（1）低分子清除劑—非酶性抗氧化劑本文檔共92頁；當前第31頁；編輯于星期三\7點6分本文檔共92頁；當前第32頁；編輯于星期三\7點6分（2）酶性清除劑

過氧化氫酶(CAT)谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）超氧化物歧化酶MnSODCuZnSOD銅藍蛋白本文檔共92頁；當前第33頁；編輯于星期三\7點6分

SOD

2O.2+2H+H2O2+O2

CAT

2H2O2O2+2H2OGSH-PX

2GSH+H2O2GSSG+2H2O

Fe2+Fe3+

氧自由基的酶性清除超氧化物歧化酶過氧化氫酶谷胱甘肽過氧化物酶銅藍蛋白本文檔共92頁；當前第34頁；編輯于星期三\7點6分霍金與Cu,Zn-SOD突變所致的脊髓側索硬化癥本文檔共92頁；當前第35頁；編輯于星期三\7點6分ROS:

O2－、H2O2OHEnzymes:

SOD、CAT、GSH-pxNon-enzymeantioxidantsVit(E、A、C）、GSH本文檔共92頁；當前第36頁；編輯于星期三\7點6分線粒體血管內皮細胞中性粒細胞（三）缺血-再灌注時活性氧生成增多的機制本文檔共92頁；當前第37頁；編輯于星期三\7點6分1.線粒體功能受損Ca2+進入線粒體氧經單電子還原↑O-2↑缺氧

MnSOD·細胞色素氧化酶系統功能失調本文檔共92頁；當前第38頁；編輯于星期三\7點6分本文檔共92頁；當前第39頁；編輯于星期三\7點6分線粒體血管內皮細胞中性粒細胞本文檔共92頁；當前第40頁；編輯于星期三\7點6分2.黃嘌呤氧化酶途徑

黃嘌呤氧化酶(XO)10%

黃嘌呤脫氫酶(XD)90%XO

——xanthineoxidaseXD

——xanthinedehydrogenaseCa+2依賴性蛋白酶

本文檔共92頁；當前第41頁；編輯于星期三\7點6分缺血期再灌注期ATPAMP腺嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤黃嘌呤脫氫酶（XD)

黃嘌呤氧化酶（XO)

Ca2+依賴性蛋白水解酶

黃嘌呤+H2O+O2-尿酸+H2O2+O2-OHO2O2XO在OFR形成中作用本文檔共92頁；當前第42頁；編輯于星期三\7點6分線粒體血管內皮細胞中性粒細胞本文檔共92頁；當前第43頁；編輯于星期三\7點6分

缺血

補體被激活C3片段細胞膜分解產物（白三烯）（趨化物）再灌注NADPHNADHNADP+NAD+氧化酶O2O2造成組織細胞損傷OH++O-2·3.中性粒細胞聚集激活本文檔共92頁；當前第44頁；編輯于星期三\7點6分（四）活性氧的損傷作用膜脂質過氧化增強（1）破壞細胞膜的結構液態性、流動性↓,通透性↑，Ca2+內流增加； 激活PLC、PLD→膜磷脂分解→花生四烯酸代謝→生物活性物質（PG、TXA2、LTB4）

（2）間接抑制細胞膜蛋白功能離子泵功能障礙細胞信號轉導功能障礙（3）破壞細胞器膜線粒體、溶酶體、肌質網膜脂質過氧化指氧自由基與膜內多價不飽和脂肪酸作用，生成中間代謝產物，如脂氧自由基、脂過氧自由基等和過氧化物增多丙二醛（MDA）本文檔共92頁；當前第45頁；編輯于星期三\7點6分-S-S-CH3-S-脂質-脂質交聯O脂質-蛋白質交聯OHHO脂肪酸氧化OHHO從氧化的脂肪酸釋出的丙二醛MDA本文檔共92頁；當前第46頁；編輯于星期三\7點6分自由基的損傷作用

抑制蛋白質的功能（1）自由基可使酶的巰基氧化，AA殘基氧化（2）自由基使蛋白質和酶分子聚合、交聯、肽鏈斷裂→蛋白質變性、酶的活性喪失→受體、離子通道功能障礙

本文檔共92頁；當前第47頁；編輯于星期三\7點6分蛋白質斷裂蛋白質-蛋白質交聯-S-S-CH3-S-脂質-脂質交聯O二硫交聯脂質-蛋白質交聯氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO從氧化的脂肪酸釋出的丙二醛MDA本文檔共92頁；當前第48頁；編輯于星期三\7點6分破壞核酸及染色體堿基羥化、DNA斷裂→染色體畸變或細胞死亡，80%由OH·毒性作用，易與脫氧核苷酸及堿基反應并使其結構改變。改變細胞功能引起組織損傷：滅活NO，影響血管舒縮；OH促進白細胞附壁，生成趨化因子和白細胞激活因子本文檔共92頁；當前第49頁；編輯于星期三\7點6分IRI的發生機制活性氧生成異常增多鈣超載白細胞的激活本文檔共92頁；當前第50頁；編輯于星期三\7點6分二、鈣超載-細胞內鈣積聚

[鈣超載]

是指各種原因引起的細胞內游離鈣含量異常增多并導致細胞結構損傷和功能代謝障礙的現象稱為鈣超載。正常:細胞外[Ca2+]10-3mol/L

細胞內[Ca2+]10-7mol/L細胞外[Ca2+]是細胞內[Ca2+]

10000倍[

Calciumoverload]本文檔共92頁；當前第51頁；編輯于星期三\7點6分Na+-Ca2+載體Ca2+BPr鈣結合蛋白線粒體肌漿網Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+電壓依賴性Ca2+細胞內Ca2+的穩態調節

細胞膜依賴ATP的鈣泵鈣通道

Na+-Ca2+交換

細胞內肌漿網鈣結合蛋白

線粒體攝取鈉泵3Na+2K+雙向轉運本文檔共92頁；當前第52頁；編輯于星期三\7點6分Na+/Ca2+交換異常細胞膜損傷

（一）鈣超載的機制本文檔共92頁；當前第53頁；編輯于星期三\7點6分

鈣超載的機制Na+/Ca2+交換異常生理條件下3Na+/Ca2+交換正向轉運3Na+/Ca2+Na+↑胞內Na+↑時Na+/Ca2+交換逆向轉運3Na+/Ca2+Na+低濃度鈉泵3Na+2K+本文檔共92頁；當前第54頁；編輯于星期三\7點6分（1）細胞內高Na+對Na+-Ca2+交換蛋白的直接激活

缺血→

ATP↓→Na+泵↓→細胞內Na+↑→激活Na+-Ca2+交換蛋白→Ca2+進入

再灌注K+Na+3Na+Ca2+ATP↓Na+↑Ca2+↑Na+/Ca2+交換異常本文檔共92頁；當前第55頁；編輯于星期三\7點6分(2)細胞內高H+對Na+-Ca2+交換蛋白的間接激活

膜Na+/H+交換蛋白主受細胞內[H+]變化調節

缺血時：無氧代謝↑→產生H+增多再灌時：組織間液H+迅速減少→細胞內外較高的H+濃度差→激活Na+/H+交換蛋白→細胞內[Na+]↑激活Na+-Ca2+交換蛋白

Na+H+H+↑Na+/Ca2+交換異常本文檔共92頁；當前第56頁；編輯于星期三\7點6分（3）蛋白激酶C（PKC）活化對Na+/Ca2+交換蛋白的間接激活PIP2PKCGqIP3DGPLCNEα1受體

Ca2＋Ca2＋H+Na+3Na+Ca2+三磷酸肌醇

甘油二酯G-蛋白磷脂酶C磷脂酰肌醇Na+/Ca2+交換異常本文檔共92頁；當前第57頁；編輯于星期三\7點6分α1腎上腺素能受體β腎上腺素能受體G蛋白-PLC信號系統IP3DG胞內Ca2+釋放↑H+/Na+交換PKC增加L型鈣通道Ca2+內流胞漿內Ca2+↑Na+-Ca2+交換α1腎上腺素能受體β腎上腺素能受體本文檔共92頁；當前第58頁；編輯于星期三\7點6分Na+/Ca2+交換異常細胞膜損傷

（一）鈣超載的機制本文檔共92頁；當前第59頁；編輯于星期三\7點6分

細胞膜損傷糖被膜受損→細胞膜通透性↑缺血或無Ca2+

灌流液使Ca2+

流失，細胞膜外板和外層的糖被膜分離磷脂酶的激活→細胞膜通透性↑

Ca2+↑→激活磷脂酶→膜磷脂降解自由基的作用→膜對Ca2+的通透性↑鈣超載的機制本文檔共92頁；當前第60頁；編輯于星期三\7點6分

導致細胞能量代謝紊亂 酶的激活，肌原纖維過度收縮→ATP消耗↑ 線粒體攝鈣↑→磷酸鈣形成→干擾氧化磷酸化→ATP生成↓促進氧自由基生成

Ca2+依賴性蛋白酶XD轉化為XOROS

再灌注心律失常

Na+/Ca2+不等電荷交換一過性內向電流

鈣超載引起再灌注損傷的機制本文檔共92頁；當前第61頁；編輯于星期三\7點6分（二）鈣超載引起再灌注損傷的機制

促進細胞膜和結構蛋白的分解(Ca2+依賴性酶的激活)

Ca2+↑激活磷脂酶膜磷脂降解↑破壞細胞（器）膜

肌原纖維過度收縮

Ca2+↑

再灌注酸中毒緩解H+，Ca2+競爭↓

鈣超載是細胞不可逆死亡的共同通路本文檔共92頁；當前第62頁；編輯于星期三\7點6分鈣超載引起再灌注損傷的機制線粒體肌漿網損傷刺激肌漿Ca2+↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破壞核酶染色體損傷本文檔共92頁；當前第63頁；編輯于星期三\7點6分自由基的作用鈣超載白細胞的作用IRI的發生機制本文檔共92頁；當前第64頁；編輯于星期三\7點6分三、白細胞的作用白細胞激活介導微血管損傷——

無復流(no-reflowphenomenon)現象。概念:

是在犬的實驗中發現的。結扎犬的冠狀動脈造成局部心肌缺血后，在打開結扎的動脈，使血流重新開放，缺血區并不能得到充分的血流灌注，此現象稱為無復流。本文檔共92頁；當前第65頁；編輯于星期三\7點6分（一）再灌注時白細胞增多的機制黏附分子生成增多:

如選擇素、整合素、細胞間粘附分子等；中性粒細胞釋放趨化作用的炎癥介質:如白介素等，促進白細胞聚集和浸潤。趨化因子生成增多:

膜磷脂分解→LTs,PAF,補體,激肽。本文檔共92頁；當前第66頁；編輯于星期三\7點6分

粘附分子（adhesionmolecule）

是指由細胞合成的、可促進細胞與細胞之間、細胞與細胞外基質之間粘附的一大類分子的總稱，如整合素、選擇素、細胞間粘附分子、血管細胞粘附分子及血小板內皮細胞粘附分子等。功能：維持細胞結構完整細胞信號轉導中起重要作用。本文檔共92頁；當前第67頁；編輯于星期三\7點6分持續缺血缺氧血管內皮細胞中性粒細胞粘附分子上調粘附初始粘附牢固粘附血管組織白細胞組織浸潤的機制磷脂膜分解釋放趨化因子中性粒細胞激活釋放趨化因子中性粒細胞激活釋放ROS損傷組織趨化本文檔共92頁；當前第68頁；編輯于星期三\7點6分細胞損傷（二）白細胞介導缺血-再灌注損傷的機制微血管損傷微血管內血液流變學改變微血管口徑改變微血管通透性增加再灌注損傷本文檔共92頁；當前第69頁；編輯于星期三\7點6分微血管血液流變學改變中性粒細胞體積大與血管內皮細胞黏附,嵌頓,堵塞毛細血管

內皮損傷、血小板栓子和微血栓的形成無復流本文檔共92頁；當前第70頁；編輯于星期三\7點6分微血管口徑的改變微血管舒縮功能改變縮血管物質增多擴血管物質減少缺血缺氧血管內皮受損→PGI2↓CA刺激→TXA2↑強烈的血管收縮和血小板聚集→TXA2↑微血栓形成和血管堵塞本文檔共92頁；當前第71頁；編輯于星期三\7點6分微血管通透性增高微血管通透性的增高可能與白細胞釋放的炎癥介質有關通透性增高→組織水腫→無復流現象血液濃縮本文檔共92頁；當前第72頁；編輯于星期三\7點6分再灌注

炎性介質OFR活性酶組織細胞損傷2.細胞損傷（CellInjury）激活的中性粒細胞與內皮細胞釋放大量炎性因子，造成局部炎癥反應.本文檔共92頁；當前第73頁；編輯于星期三\7點6分IRI發病機制小結再灌注中性粒細胞無復流致炎因子↑氧自由基↑鈣超載細胞損傷缺血O2Ca2+細胞壞死缺血損傷恢復本文檔共92頁；當前第74頁；編輯于星期三\7點6分第三節IRI時機體的功能及代謝變化本文檔共92頁；當前第75頁；編輯于星期三\7點6分一、IRI對心功能的影響

再灌注性心律失常心肌動作電位時程不均一心肌動作電位后延遲后除極的形成心肌電生理特性改變纖顫閾降低NO減少

心功能變化

心肌舒縮功能降低心肌頓抑鈣超載自由基爆發性生成本文檔共92頁；當前第76頁；編輯于星期三\7點6分心肌舒縮功能降低心肌頓抑(MyocardialStunning):

心肌并未因缺血發生不可逆性損傷，但在再灌注血流已恢復或基本恢復正常后的一定時間內心肌出現的可逆性收縮功能降低的現象。本文檔共92頁；當前第77頁；編輯于星期三\7點6分

鈣超載

細胞內Na+↑→Na+/Ca2+交換蛋白反向轉運，平臺期Ca2+進入增加，持續內向電流，形成AP后短暫除極。4021340213本文檔共92頁；當前第78頁；編輯于星期三\7點6分可逆性I/ROH.脂質過氧化，蛋白質及酶失活線粒體損傷收縮蛋白損傷肌漿網鈣轉運蛋白膜通透性離子泵活性鈣超載ATP鈣敏感性心肌收縮功能胞內Na+超載Na+/Ca2+交換心肌頓抑的發生機制本文檔共92頁；當前第79頁；編輯于星期三\7點6分再灌注心肌動作電位時程的不均一性再灌注初期AP迅速恢復，但不同區域間、不同細胞間AP恢復速度有差異，造成心肌折返。102344021302134本文檔共92頁；當前第80頁；編輯于星期三\7點6分1.再灌區必須存在有功能上可以恢復的心肌細胞：越多發生率越高2.再灌注前缺血時間長短3.缺血心肌的數量、缺血的程度及再灌注恢復的速度本文檔共92頁；當前第81頁；編輯于星期三\7點6分缺血性損傷再灌注性損傷發病環節缺血、缺氧再灌注微小血管早期無堵塞現象微小血管堵塞，出現無復流現象心肌功能進行性下降心肌頓抑心律失常多緩慢發生多突然發生較少為室顫很快轉化為室顫α-阻滯劑有效β-阻滯劑有效心電圖改變ST段抬高，R波增高ST段不抬高，R波降低，出現病理性U波心肌缺血性損傷和再灌注性損傷的主要表現本文檔共92頁；當前第82頁；編輯于星期三\7點6分

心肌能量代謝變化

ATP含量降低ATP合成的前體物質不足缺血心肌對氧利用障礙細胞膜破壞肌原纖維結構破壞線粒體損傷心肌超微結構變化IRI對心功能的影響本文檔共92頁；當前第83頁；編輯于星期三\7點6分1968