細胞治療行業專題研究-異體CAR~T漸行漸近一、異體CAR-T有望解決自體CAR-T的臨床應用難點嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）通過對T細胞進行基因修飾，使其能夠識別并攻擊腫瘤細胞。目前，已有8款CAR-T藥物陸續獲批上市，其中6款藥物靶向CD19，2款藥物靶向BCMA，全部為自體CAR-T產品。自體CAR-T不是常規意義上的藥品，而是一種個性化治療技術，需要病人自身的T細胞在體外轉導-擴增-回輸，存在生產難度大、成本高、患者等待時間長等問題，限制了大規模的臨床使用。對IQVIA的醫療和處方數據庫的分析結果顯示，2021年CAR-T細胞療法的施用情況和2020年下半年接近，上升態勢和不斷獲批的新CAR-T產品及擴展的適應癥并不完全匹配。在美國，多數細胞治療中心集中在東海岸和西海岸。這種分布不均的情況導致地理距離成為細胞療法轉診的主要障礙。為了了解CAR-T療法在現實中臨床使用的主要阻礙，IQVIA在CAR-T細胞監測調查中收集了社區腫瘤學家(n=100)和CAR-T細胞專業中心的腫瘤學家(n=50)關于患者治療選擇、轉診決定和細胞療法的看法。在社區腫瘤學家中的調研結果顯示，阻礙將患者轉診到細胞治療中心的三大原因包括患者的健康狀況（44%）、患者的治療成本（37%）和患者就診的地理距離（32%）。而細胞治療中心的腫瘤學家則認為，成本是讓腫瘤患者接受細胞療法治療的主要障礙

（65%），其次是患者是否適用（63%）以及疾病發生進展（54%）。異體CAR-T，也即通用型CAR-T，通過從健康捐贈者采集T細胞并進行改造，以批量生產能夠供應多例患者的治療用細胞。其生產成本更低、可立即給藥、使用/分發/存儲方式與抗體藥物類似。同種異體CAR-T能夠降低成本，縮短患者等待時間，適用患者范圍更廣，不受治療中心分布限制，因此能夠解決自體CAR-T臨床應用中的主要問題，有望成為更多患者的選擇，是未來CAR-T療法研發的重要發展方向。當前同種異體細胞療法的研發發展迅速。同種異體細胞療法的管線數量從2021年的399個增長至2022年的531個，增速達到33%。同期自體細胞療法從825個增加到1019個，增速達到23%。同種異體細胞療法增長速度超過自體細胞療法。二、異體CAR-T的研發關鍵是解決免疫排斥問題異體CAR-T研發最大的障礙是其作為外源細胞，與患者的免疫系統之間存在嚴重的排異反應，這種免疫識別由T細胞表面表達的T細胞受體（TCR）和1型組織相容性復合體（MHCI，由HLA基因編碼）的相互作用介導。MHCI表達在人體所有細胞表面，T細胞通過識別MHCI來判斷細胞是否“異己”。因此將外源的異體CAR-T細胞輸注至患者體內時，異體CAR-T上的TCR會識別患者MHCI，攻擊患者正常組織，從而引發移植物抗宿主病（GvHD）。因此，異體CAR-T研發最關鍵的第一步是敲除異體CAR-T的TCR。同樣，患者體內的T細胞也會識別異體CAR-T細胞上的MHCI，引起宿主免疫細胞排斥反應（HvG），導致異體CAR-T迅速被清除。為了提升異體CAR-T持久性，一種方法是敲除異體CAR-T的MHCI，避免其被患者T細胞識別；另一種方法是通過CD52單抗或CD7CAR清除患者體內的T細胞和NK細胞。患者的免疫系統中，除了T細胞能夠清除異源細胞之外，NK細胞也會識別不表達MHCI的細胞并發揮殺傷作用。因此，對于敲除MHCI的異體CAR-T細胞，還需要解決NK細胞的排斥作用。一種方法是敲入非經典的HLA-E基因，避免NK細胞的識別；另一種方法是通過加載靶向NK細胞的CAR來清除患者體內的NK細胞。異體CAR-T的這些免疫排斥問題能夠通過基因編輯技術得到解決。AllogeneTherapeutics和Cellectis利用TALEN技術首先開發了異體CAR-T產品。PrecisionBiosciences則利用其專利技術ARCUS核酸酶實現編碼TCR的基因敲除，并在該編輯位點精準插入CAR，開發初始版本的異體CAR-T產品。隨著CRISPR技術的成熟，CRISPRTherapeutics、Caribou等多家公司也采用CRISPR基因編輯工具實現對免疫排斥相關基因的敲除，進行異體CAR-T產品研發。除了基因編輯技術之外，也有部分公司采取非基因編輯技術開發異體CAR-T療法。方德門達開發的ThisCART通用型CAR-T平臺技術，采用具有自主知識產權的膜蛋白胞內滯留技術，能夠避免基因編輯的脫靶風險，利用單一病毒載體即可同步實現CAR的表達和GvHD的消除。三、異體CAR-T陸續公布積極的臨床數據（一）AllogeneTherapeutics：首款異體CAR-T進入臨床II期AllogeneTherapeutics的AlloCART?平臺采用引進自Cellectis的TALEN基因編輯專利技術，對來自健康供體的T細胞進行敲除編碼TCR及CD52的基因，以降低移植物抗宿主病（GvHD）及排異反應。在清淋化療藥物環磷酰胺及氟達拉濱之外，AllogeneTherapeutics還加入CD52單抗（ALLO-647）以清除患者體內的免疫細胞。CD52在成熟淋巴細胞、單核細胞及樹突狀細胞表面表達。AlloCART細胞被敲除了CD52基因，以避免被CD52單抗結合并清除。AllogeneTherapeutics當前已建立針對多個靶點，涵蓋血液腫瘤及實體瘤的研發管線，致力于通過技術改進進一步提高異體CAR-T療效。1、ALLO-501&501A：治療LBCL療效接近自體CAR-T在2021年12月舉辦的ASH會議上，Allogene公布了靶向CD19的異體CAR-TALLO-501和ALLO-501A最新實驗數據。其中ALLO-501包含利妥昔單抗識別域作為安全開關，基于其良好的安全性表現，ALLO-501A中刪除了該識別域。2022年6月8日，ALLO-501A獲得FDA再生醫學先進療法（RMAT）資格認定。臨床I期試驗ALPHA數據顯示，在未接受過CAR-T治療的患者中，ALLO-501取得了與自體CAR-T類似的療效水平。40名患者中ORR為75%，CR達53%，CR持續時間最長達到18個月以上。其中14名LBCL患者中ORR64%，CR43%。26名FL患者中ORR81%，CR58%。臨床I/II期試驗ALPHA2中設計了兩種重復給藥方案，Consolidation1是在第一次給藥后第28天輸注ALLO-64730mg+ALLO-501A120Mcells，而Consolidation2的患者接受了更高劑量的清淋藥物，并同樣第一次給藥后第28天輸注ALLO-64730mg+ALLO-501A120×106cells。中期分析結果顯示，在接受ALLO-501A重復給藥方案Consolidation1的9名LBCL患者中ORR達44%，CR達44%，并且安全性優于其他方案。療效持久性方面，ALPHA和ALPHA2兩項臨床試驗的LBCL患者中，6個月時CR率分別為36%和38%，與已上市的自體CD19CAR-T產品接近（29%-40%）。安全性方面，ALLO-501和ALLO-501A均表現出良好的耐受性，未發生劑量限制毒性或移植與宿主疾病，CRS和ICANS多為輕度。ALPHA中3級以上CRS和ICANS均為4%，ALPHA2中未發生3級以上CRS或ICANS。根據前期積極的臨床試驗結果，Allogene于2022年10月6日宣布啟動臨床II期試驗，計劃招募約100名R/RLBCL患者，此前接受過至少兩線治療且未經CD19自體CAR-T治療，主要終點為ORR，未來可能用于支持ALLO-501A上市審評。2、ALLO-715：首個靶向BCMA的異體CAR-T2021年12月，Allogene公布了首個進入臨床的靶向BCMA的異體CAR-TALLO-715的最新臨床試驗數據。ALLO-715經AlloCART?平臺研發，敲除了編碼TCR和CD52的基因以避免免疫排斥。I期臨床試驗UNIVERSAL共招募了48名經歷過3線及以上先前治療的R/RMM患者，其中43名接受了ALLO-715輸注。結果顯示，截至2021年10月14日，經FCA（環磷酰胺+氟達拉濱+ALLO-647）清淋處理并接受320MCAR-T劑量組的中位隨訪時間3.8個月，24名患者中ORR比例達71%，11（46%）名患者達到VGPR+，其中92%VGPR+患者達到MRD﹣，6（25%）名患者達到CR/sCR。在17名有響應的患者中，9名患者持續緩解，中位DOR為8.3個月，并且仍在繼續。安全性方面，ALLO-715表現出良好的耐受性，在所有接受治療的43名患者中。未發生GvHD，ICANS均為1-2級，23（53%）例患者經歷了1-2級CRS，1（2%）例患者經歷3級CRS。在療效和安全性方面，ALLO-715均達到與已上市的同靶點自體CAR-TAbecma接近的數據，但與Carvykti有一定差距。自體CAR-T產品患者入組到接受治療的中位等待時間為32-33天，而ALLO-715為5天，并且無需橋接治療，展現出即時性優勢。Allogene正在評估ALLO-715重復給藥，以及與口服特異性γ-分泌酶小分子抑制劑nirogacestat聯合用藥等多種R/RMM治療方案的療效，并且計劃向前線治療推進。3、后續管線布局增強型CAR-T及實體瘤領域TurboCAR?是Allogene研發的增強型異體CAR-T技術平臺。在AlloCART?平臺的基礎上添加了一個細胞因子信號域，能夠特異性地激活CAR-T細胞，而不影響其他宿主免疫細胞，避免了全身性的免疫毒性或免疫排斥。增強型設計有望進一步提升CAR-T療效并降低劑量，克服CAR-T細胞耗竭以用于實體瘤治療。TurboCAR?平臺的首個候選產品ALLO-605靶向BCMA，于2021年6月獲得了FDA的快速通道（FTD）資格認定，臨床I期試驗IGNITE已于2021年第二季度開始。Allogene首個針對實體瘤的異體CAR-T產品ALLO-316靶向CD70。CD70屬于腫瘤壞死因子超家族，主要在活化的淋巴細胞中高表達，能夠調控T細胞和B細胞的增殖活化。CD70也在多種實體瘤中特異性表達，其中腎細胞癌的表達率為70-80%，被認為是腎細胞癌治療的潛在新靶點。Allogene正在臨床I期試驗TRAVERSE中評估ALLO-316治療腎細胞癌的安全性及療效，目前已進入劑量遞增階段第二劑量組。（二）PrecisionBioSciences：ARCUS技術開發基因與細胞療法PrecisionBioSciences是一家利用ARCUS技術開發基因與細胞療法的生物科技公司。ARCUS是由PrecisionBioSciences的科學家發現的專有基因組編輯技術，基于天然存在的基因組編輯酶I-CreI。該酶屬于歸巢核酸內切酶家族，能夠在細胞DNA中進行高度特異性的切割和DNA插入。相比CRISPR/Cas9系統具有更小（五分之一）、特異性更強、功能多樣（包括基因敲除、插入和修復）等多種優勢。PrecisionBioSciences目前有多種異體CAR-T細胞療法管線處于早期臨床試驗階段，此外也有體內基因療法管線正在進行臨床前開發。PBCAR0191是PrecisionBioSciences研發的首款異體CAR-T產品，利用ARCUS技術敲除異體CAR-T細胞中編碼TCR的基因，以避免移植物抗宿主病，同時利用AAV轉入靶向CD19的CAR，插入ARCUS編輯位點，用于殺傷CD19+的腫瘤細胞。PBCAR0191當前處于臨床I期階段，招募了經CD19CAR-T治療后復發的B-NHL患者。公司于2021年底的ASH上公布了部分數據（ASHCohort），此后出于安全性考慮調整了清淋劑量及PBCAR0191劑量（NewCohort），兩個隊列分別招募了6名患者。在ASHCohort中，患者接受的清淋方案為EnhancedLD(eLD)=Fludarabine30mg/m2/day×4days+Cyclophosphamide1000mg/m2/day×3days，PBCAR0191劑量為3×106cells/kg。在NewCohort中，患者接受的清淋方案為ModifiedLD(mLD)=Fludarabine30mg/m2/day×4days+Cyclophosphamide750mg/m2/day×3days，PBCAR0191劑量為500×106cells。2022年6月8日，PrecisionBioSciences公布了PBCAR0191最新的臨床試驗結果。截至2022年5月31日，兩個隊列共有11名CD19CAR-T復發B-NHL患者可進行評估，第28天ORR達到100%（11/11），其中8例（73%）患者達到CR，6名可評估的患者中3例（50%）患者DoR超過6個月，11例患者中仍有6例（55%）持續緩解。一例達到CR的患者維持時間已超過18個月。在NewCohort的5例可評估患者中，ORR為100%，CR為100%，一例患者死亡，其余4例仍維持CR狀態。安全性方面，未報告移植物抗宿主病或3級以上CRS，兩個隊列中分別出現了1例

（17%）3級及以上的ICANS，經過治療后迅速得到緩解。在ASHCohort中，4例（67%）患者出現3級及以上感染，這可能是由于清淋方案劑量過高，導致患者體內中性粒細胞計數恢復慢導致的。在調整清淋方案后，NewCohort中患者中性粒細胞計數恢復較快，僅出現1例（17%）3級及以上感染。兩個隊列中各出現了2例（33%）患者死亡，據研究者推測可能是由氟達拉濱相關的神經毒性導致的。鑒于在DL4b使用優化劑量的PBCAR0191在患者體內擴增峰值更高，有望達到提高療效的目的，因此公司計劃下一步將應用標準清淋方案（sLD=30mg/m2Flu×3days+500mg/m2Cy×3days）以進一步降低相關毒性。（三）CRISPR：CRISPR/Cas9技術改造異體CAR-T得到驗證CRISPRTherapeutics采用CRISPR/Cas9基因編輯技術對來自健康捐贈者的T細胞進行改造。與第一代ZFN和第二代TALEN技術相比，CRISPR/Cas9技術具備簡單、高效、價格低廉、易于編程等優勢，并且可通過添加多個向導RNA實現多重編輯。CRISPRTherapeutics主要對供體T細胞進行了三項編輯：

1)使用CRISPR/Cas9敲除TCR，降低GvHD風險。2)使用CRISPR/Cas9將CAR結構精確地插入TRAC位點，以得到更安全、更一致的產物，避免了使用隨機整合病毒遞送CAR結構到T細胞DNA。3)使用CRISPR/Cas9敲除在CAR-T表面表達的MHCI，降低宿主T細胞對CAR-T產品的排斥，提高異體CAR-T的持久性。1、CTX110：進度領先全球的異體CD19CAR-T2021年10月12日，CRISPRTherapeutics公司宣布，利用CRISPR基因編輯技術改造的同種異體CAR-T細胞療法CTX110，在治療CD19陽性B細胞瘤的名為CARBON的I期臨床試驗中獲得積極安全性和療效結果。I期臨床試驗顯示：總計26名大B細胞淋巴瘤患者接受CTX110治療并隨訪至少28天后，在接受劑量超過108個細胞的CTX110治療的患者中，ITT人群的ORR為58%，CR為38%；在接受治療6個月后，ORR為21%，最長的緩解持續時間超過18個月。安全性方面，沒有出現GvHD，所有的細胞因子釋放綜合征（CRS）均為1級或2級；在接受CTX110再次給藥的患者中，CRS的頻率和嚴重程度都沒有增加；只有一例同時患有HHV-6腦炎的患者出現3級以上的免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）。2021年11月，FDA授予CTX110RMAT認證。2022年2月，CTX110已完成關鍵性臨床的第一例患者給藥，預計2022年內會公布更多數據。2、CTX130：首個靶向CD70的異體CAR-TCTX130是首個靶向CD70的異體CAR-T療法。CD70在活化的淋巴細胞上特異性短暫表達，通過與CD27互作調控幼稚T細胞和記憶T細胞的激活。CD70在多種T細胞淋巴瘤（TCL）中高表達，可能通過介導T細胞耗竭、凋亡或Treg細胞增殖介導免疫抑制反應。85%的T細胞淋巴瘤樣本中能夠檢測到CD70，中位表達水平達40%。CTX130利用CRISPR/Cas9技術敲除了編碼TCR、MHCI以及CD70的基因以避免免疫排斥。CRISPRTherapeutics在開放標簽、全球多中心I期劑量遞增研究COBALTTM-LYM中評估了CTX130在18歲及以上的CD70+（免疫組化≥10%）R/RTCL患者中的安全性和有效性。外周T淋巴細胞瘤（PTCL）或轉化皮膚T淋巴細胞瘤（CTCL）患者必須分別接受過≥1或≥2線的系統治療。患者經氟達拉濱+環磷酰胺清淋3天后接受CTX130。未達到響應但曾有臨床獲益或疾病發生進展的患者可以接受第二個療程。截至2022年4月26日，共有18名患者入組，接受了CTX130治療并可進行療效評估。接受治療的患者中位年齡為65歲，PTCL8例，CTCL10例。CD70表達中位數為90%（20-100%）。在DL≥3組中，ORR為70%，CR率為30%，DCR為90%。在PTCL患者中，DL≥3組ORR為80%，CR率為40%。CTCL患者中，DL≥3組ORR為60%，CR率為20%。CTX130在所有劑量組中均耐受性良好。未發生移植物抗宿主病、DLT、3級及以上的CRS或ICANS。1-2級CRS和ICANS分別為56%和17%。接受二次輸注的患者中CRS的頻率或嚴重程度沒有增加。4例(22%)經歷了3級及以上的感染，1名患有威廉氏綜合征的患者肺部感染并突然死亡。（四）CaribouBiosciences：增強性修飾有望進一步提升療效CaribouBiosciences是由諾獎得主JenniferDoudna參與創立的一家生物科技公司，致力于利用公司專利CRISPR技術平臺chRDNA開發基因組編輯的同種異體細胞療法。chRDNA技術具有更精準、基因敲除和插入效率高、能夠用于多種細胞類型，以及通過化學合成簡便的多種優勢。公司的主要項目CB-010是靶向CD19的異體CAR-T療法，利用下一代CRISPR技術(Cas9chRDNA)進行3種基因組編輯：

1)敲除TRAC基因以降低GvHD的風險；

2)將抗CD19CAR特異性插入TRAC位點；

3)敲除編碼PD-1的基因以降低CAR-T細胞耗竭。與沒有敲除PD-1的類似CAR-T細胞相比，在B-NHL臨床前模型中CB-010治療后生存獲益更長，抗腫瘤反應更持久。CB-010目前處于治療復發性或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤的臨床I期試驗中。同時公司還開發了針對多發性骨髓瘤、急性髓細胞白血病等疾病的多種細胞療法。2022年6月10日，CaribouBioSciences在EHA2022年會上公布了CB-010臨床I期試驗ANTLER的最新結果。截至2022年5月13日，6名R/RB-NHL患者（DLBCL:2，PMBCL:1，FL:2，MCL:1）接受了40x106cells劑量的CB-010輸注。患者先前治療中位數為3（2-8），并且均在最后一次治療后復發。9月更新的數據顯示，6名患者中最佳響應達到100%CR，6個月時CR率為50%（3/6），其中一名患者CR持續時間超過12個月。安全性方面，CB-010耐受性良好。未發生移植物抗宿主病或治療相關死亡。6名患者中TEAE100%，三級及以上TEAE83%，包括中性粒細胞減少癥(83%)、血小板減少癥(67%)、白細胞計數減少（50%）、貧血(33%)等。其中2例患者發生CRS，均為1級，其中1例患者還同時經歷了3級ICANS，經托珠單抗和類固醇治療后39小時內恢復；2例患者發生感染，分別為2級和3級。ANTLER臨床試驗已經完成1級劑量組（40×106CAR-Tcells）的患者給藥并進行后續隨訪，當前正在招募2級劑量組（80×106CAR-Tcells）的患者，預計將于今年年內公布更多數據。（五）亙喜生物：雙靶向實現異體CAR-T亙喜生物利用TruUCAR技術平臺設計雙靶向CAR以實現異體CAR-T研發，加載特異性靶向患者自身T細胞和NK細胞的CD7CAR，避免患者免疫系統對異體CAR-T細胞的清除。在無需使用抗CD52抗體聯合治療的情況下，TruUCART細胞也能在患者免疫系統中存活，從而避免使用額外深度免疫抑制藥物可能給患者帶來的感染風險。此外為了降低異體T細胞引發的移植物抗宿主病風險，亙喜生物利用CRISPR/Cas9敲除編碼TCR的基因，為消除潛在的“內耗”現象（CAR-T細胞間互相殺傷）還同時敲除了編碼CD7的基因。1、GC502：CD19/CD7雙靶向異體CAR-T亙喜生物研發的GC502是基于TruUCAR平臺開發的CD19/CD7雙靶向即用型同種異體CAR-T療法候選產品，設計時還嵌入了一個增強型分子以提升TruUCAR-T細胞的擴增能力。公司正在開展一項開放標簽、非隨機的前瞻性IIT研究，于2021年9月至2022年2月期間入組4名R/RB-ALL患者，接受了兩種不同劑量水平的治療。此前，所有患者均接受過深度的既往治療，包括都曾接受了自體或供者來源的靶向CD19或靶向CD19/CD22的CAR-T細胞治療。截至2022年2月22日，所有患者均接受了GC502的單次輸注治療，其中1名患者的輸注劑量（DL1）為1.0×107cells/kg，3名患者輸注的劑量（DL2）為1.5×107cells/kg。在輸注GC502前，患者都接受了Flu/Cy清淋方案。4名患者中有3名患者達到了MRD﹣CR/CRi，1名患者在1個月時達到PR，隨后在第39天接受了同種異體造血干細胞移植。安全性方面，2名接受配方A的患者發生3級CRS，持續時間為7天和10天，2名使用配方B的患者中發生2級CRS，持續時間為9天和15天，均得到控制解決。未觀察到ICANS或aGvHD。2、GC027：靶向CD7異體CAR-T2021年4月10日，亙喜生物在2021年AACR會議上公布了其通用型TruUCARGC027治療復發性或難治性急性T淋巴細胞白血病(R/RT-ALL)成人患者的最新長期隨訪數據。截至2021年2月4日的最新數據，6名患者均接受了單次TruUCARGC027的輸注，輸注劑量為高中低三組計量組中的一種：0.6×107cells/kg、1.0×107cells/kg，或1.5×107cells/kg。全部6名(100%)受試者均達到完全緩解(CR/CRi)；其中，5名(83%)患者更是達到了最小殘留病灶陰性的完全緩解(MRD﹣CR)。在接受治療6個月后，該5名患者中的3名(60%)仍然保持MRD﹣CR狀態。中位PFS為7.75個月。安全性方面，所有6名患者均對TruUCARGC027的單次輸注耐受良好，且未觀察到ICANS或aGvHD的發生。所有患者都出現了不同程度的CRS，但在使用包括托珠單抗在內的標準治療后，均得到有效控制。（六）北恒生物：國內首款IND獲批的異體CAR-T南京北恒生物科技有限公司成立于2017年，是一家專注于通用型細胞免疫治療

（UCAR-T）產品開發及商業化的創新型生物科技公司。公司現已成功開發通用型CAR-T細胞治療產品，與多家國內三甲醫院合作開展早期臨床試驗。北恒生物研發的靶向CD7通用型CAR-T產品CTD401已獲得美國FDA孤兒藥資格認定，靶向CD19/CD22通用型CAR-T產品CTA101于2022年03月17日獲得CDE臨床試驗許可，是CDE批準的國內首款“現貨型”UCAR-T細胞治療產品。此外，抗Claudin18.2自體CAR-T細胞治療產品CTB001獲得FDA授予的孤兒藥資格認定，用于治療胃癌。CTA101是一款雙靶點CD19/CD22UCAR-T細胞注射液，針對CD19和/或CD22陽性成人復發/難治急性淋巴白血病，采用北恒生物通用CAR-T技術平臺開發。使用CRISPR基因編輯技術，敲除TRAC基因以避免GvHD，同時敲除CD52基因并聯合使用抗CD52單抗避免患者對CAR-T細胞的排異反應（HvGR），以延長UCAR-T細胞的體內存續時間。CTA101探索性臨床研究（IIT）結果在2021年4月發表于ClinicalCancerResearch上。共有6例既往經過重度治療的患者接受了CTA101輸注：其中3例入組前存在高白細胞狀態，3例存在高危基因型損害，1例既往接受過抗CD22自體CAR-T治療3個月內復發。6例受試者劑量為1×106CAR-Tcells/kg（3例患者）和3×106CAR-Tcells/kg（3例患者）。安全性特征良好，沒有發生劑量限制性毒性、移植物抗宿主病、神經毒性及基因組編輯相關的不良事件。所有受試者均出現CRS，以輕中度為主，僅1名受試者發生了3級CRS。三名患者（50%）的感染嚴重程度≥3級，其中包括巨細胞病毒再激活/感染

（2例）、細菌性肺炎（1例）和真菌性膿毒癥（1例）。5例受試者達到了MRD陰性的完全緩解，CR率為83.3%，2例受試者獲得了長期緩解。（七）科濟藥業：THANK-uCART避免NK細胞清除為了避免宿主T細胞對異體CAR-T細胞的排異，通常會敲除編碼MHCI的β2M基因。但缺乏MHCI的異體CAR-T細胞又會被宿主的NK細胞排異，導致其增殖和持久性降低。科濟藥業將識別NK細胞表面蛋白（NKG2A）的CAR裝載到了異體CAR-T細胞上，以阻止宿主NK細胞的攻擊，也即THANK(TargettoHinderTheAttackofNKcell)-uCART技術。臨床前數據顯示，在NK細胞存在的情況下，THANK-uCART細胞比TCR/β2M雙敲除的異體CAR-T細胞能更好的存活和增殖。當前公司研發的首款異體BCMACAR-TCT0590已經進入IIT臨床階段。（八）方德門達：非基因編輯的異體CAR-T平臺目前大多數同種異體CAR-T療法利用基因編輯來敲除T細胞中的內源性TCR以及其它可能引發宿主免疫排斥的蛋白。這一療法雖然可以使用多種基因編輯工具，永久性敲除引發免疫排斥反應的蛋白，但是也存在潛在風險，包括基因編輯工具的脫靶效應，以及潛在染色體異常風險。方德門達基于膜蛋白的細胞內滯留技術，開發了一種新的非基因編輯同種異體CAR-T平臺，并命名為ThisCART（This=TCRand/orHLA-Iintracellularsequestered）。利用該平臺開發的ThisCART細胞用單個慢病毒載體即可生產，該載體同時編碼CAR和抗CD3單鏈抗體，其C端融合KDEL肽，因此在后續擴增時細胞表面缺失TCR/CD3復合體，從而避免移植物抗宿主病。一項單中心、開放標簽、單臂研究評估了該療法在R/RCD19+B細胞瘤（ALL/CLL/NHL）患者中的安全性、藥代動力學和臨床活性。患者經氟達拉濱和環磷酰胺清淋后接受劑量為0.2-60×106cells/kg的ThisCART19A。截至2022年1月30日，共有八名患有侵襲性或晚期NHL的受試者可評估。未發生≥3級的CRS或ICANS，未發生移植物抗宿主病。兩名受試者出現可逆性噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥，淋巴細胞和中性粒細胞減少。在6名接受增強性清淋的受試者中觀察到劑量依賴性的CAR-T擴增。另外兩名受試者缺乏CAR-T擴增可能是由于接受了標準的清淋或疾病進展迅速。經P