關鍵點肝內膽汁淤積引發肝細胞損傷機制保肝藥品優化選擇方案臨床上常見幾個保肝藥品思美泰?多重作用機制，全方面保護肝細胞謝雯護肝治療藥物的優化選擇第1頁慢性乙型肝炎防治指南

肝臟炎癥壞死及其所致肝纖維化是疾病進展主要病理學基礎，因而如能有效抑制肝組織炎癥，有可能降低肝細胞破壞和延緩肝纖維化發展甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成份比較明確，有不一樣程度抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應用這些制劑可改進肝臟生化學指標(Ⅱ-2，II-3)聯苯雙酯和雙環醇等也可降低血清氨基轉移酶尤其是ALT水平抗炎保肝治療只是綜合治療一部分，并不能取代抗病毒治療對于ALT顯著升高者或肝組織學顯著炎癥壞死者，在抗病毒治療基礎上可適當選取抗炎保肝藥品不宜同時應用各種抗炎保肝藥品謝雯護肝治療藥物的優化選擇第2頁謝雯護肝治療藥物的優化選擇第3頁謝雯護肝治療藥物的優化選擇第4頁微管道：相鄰肝細胞質膜面局部凹陷而成0.5–1m微絨毛：肝細胞毛細膽管面，突入管腔相鄰肝細胞膜形成由緊密連接,橋粒組成連接復合體,封閉毛細膽管周圍細胞間隙,預防膽汁外溢Heringcanal,卵圓細胞膽管上皮細胞謝雯護肝治療藥物的優化選擇第5頁膽管初級結構謝雯護肝治療藥物的優化選擇第6頁謝雯護肝治療藥物的優化選擇第7頁膽囊及輸膽管道謝雯護肝治療藥物的優化選擇第8頁膽管樹內無機械性梗阻時,膽汁流速減緩,造成肝臟和血液內膽汁成份以及膽管酶潴留病理現象膽汁成份膽紅素,膽汁酸鹽膽管酶堿性磷酸酶(ALP)谷氨酰轉肽酶(-GT)膽汁淤積(Cholestasis)定義膽總管右肝管肝段膽管區膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管Hering管SherlockS,DooleyJ.DiseasesoftheliverandBillarySystem.9thEdit,1993謝雯護肝治療藥物的優化選擇第9頁肝外膽汁淤積以肝臟外機械性梗阻為特征膽汁流動障礙肝內膽汁淤積參加肝內膽汁形成和分泌單位肝細胞，膽小管形態和功效完整性受到破壞長久肝外膽汁淤積，梗阻未能解除膽汁淤積(IHC)分類謝雯護肝治療藥物的優化選擇第10頁膽總管右肝管肝段膽管區膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管Hering管肝細胞膽汁炎癥,藥品酒精,膽酸激素…PSC,PFICBRIC,ICP

囊性纖維化PBC膽石腫瘤PFIC:家族性進展性肝內膽汁淤積BRIC:良性復發性肝內膽汁淤積ICP:妊娠肝內膽汁淤積謝雯護肝治療藥物的優化選擇第11頁膽紅素轉運代謝非結合膽紅素在肝血竇處脫蛋白經Disse間隙到肝細胞微突而被攝取進入肝細胞后,由胞質載體蛋白Y和Z攜帶運到光面內質網內線粒體部分在微粒體內經葡萄糖醛酸轉移酶催化結合膽紅素經高爾基復合體至毛細膽管微突bilirubin謝雯護肝治療藥物的優化選擇第12頁各種原因造成肝內膽汁淤積陳貽勝.中華消化雜志；20（5）：335－336外科手術全腸外營養謝雯護肝治療藥物的優化選擇第13頁慢性肝病伴肝內膽汁淤積(IHC)發生率BortoliniMetal.DrugInvest1992;4:83-89;IHC發生率％0204060804354肝硬化6732533555原發性膽汁性肝硬化原發性硬化性膽管炎藥品相關性肝炎本身免疫性肝炎酒精性肝炎慢性肝炎N＝2520謝雯護肝治療藥物的優化選擇第14頁肝細胞攝取、轉運功效↓膽汁粘稠性↑膽管阻塞微粒體功效↓膽酸羥化↓肝細胞膜結構改變、膜流動性↓Na+-K+-ATP酶↓肝細胞骨架功效和完整性受損毛細膽管收縮無力膽汁淤積許國銘中華消化雜志；20（5）：336肝內膽汁淤積形成機制謝雯護肝治療藥物的優化選擇第15頁

HepaticcytokineproductioninsepsisandextrahepaticbacterialinfectionsGeierAetal.

NatClinPractGastroenterolHepatol3:574–585謝雯護肝治療藥物的優化選擇第16頁

Overviewofhepatocellular,ductularandductallevelsofcholestasisinextrahepaticbacterialinfectionsandsepsis

GeierAetal.

NatClinPractGastroenterolHepatol3:574–585謝雯護肝治療藥物的優化選擇第17頁膽紅素升高是膽汁淤積常見臨床特征膽汁淤積時膽紅素分泌障礙或膽汁未能進入腸道而反流入血，引發血清膽紅素升高，并使鞏膜、粘膜及皮膚呈黃色造成“黃疸”膽汁淤積主要臨床表現：包含黃疸、瘙癢、皮膚黃色瘤及色素沉積、脂肪瀉等其中最主要臨床表現為黃疸，即“膽紅素升高”

候金林,黃疸判別診療謝雯護肝治療藥物的優化選擇第18頁膽紅素升高加重膽汁淤積性肝損傷膽紅素↑肝損傷肝臟供血不足細胞缺血、缺氧產能障礙線粒體氧化磷酸化↓ATP↓內毒素↑細胞因子炎癥分子↑氧自由基微循環障礙TNF-αNOIL-1,6,8白三烯枯否細胞↓王長友.梗阻性黃疸肝細胞損傷機制。中國綜合臨床。年8月第20卷第8期申耀宗梗阻性黃疸對肝臟影響《醫師進修雜志》1997年9月第20卷第9期謝雯護肝治療藥物的優化選擇第19頁膽汁淤積引發肝細胞損傷關鍵步驟謝雯護肝治療藥物的優化選擇第20頁肝內膽汁淤積經過各種機制引發肝細胞損傷內毒素造成肝臟損傷內毒素直接損傷肝細胞經過激活Kupffer細胞、TNF、IL、活性氧自由基損傷肝細胞肝臟有效血流量降低造成肝臟損傷細胞骨架受損，血液動力學改變，肝細胞缺血缺氧ATP生成降低，Na+-K+-ATP酶活性下降，細胞膜流動性受損氧自由基介導肝臟損傷腫瘤壞死因子（TNF）作用肝細胞鈣穩態失調引發生物膜結構破壞激活Ca+-ATPase，影響線粒體功效，能量貯備耗竭劉海，臨床肝膽病雜志，1996年第12卷第3期謝雯護肝治療藥物的優化選擇第21頁膽汁淤積時肝臟生化改變謝雯護肝治療藥物的優化選擇第22頁高膽紅素血癥對機體其它器官系統影響梗阻性黃疸圍手術期處理《臨床外科雜志》1996年第4卷第1期謝雯護肝治療藥物的優化選擇第23頁保護肝細胞，早期、快速、持久降低膽紅素并

降低膽紅素對肝細胞損傷是臨床治療主要步驟膽紅素↑肝損傷謝雯護肝治療藥物的優化選擇第24頁

膽汁淤積診療謝雯護肝治療藥物的優化選擇第25頁肝內膽汁淤積藥品治療

利膽藥：S-腺苷蛋氨酸(SAMe)、熊去氧膽酸、消膽胺、苯巴比妥、利福平、中藥免疫抑制劑：皮質激素、甲氨喋呤(MTX)、環孢素A抗纖維化藥品：對癥治療藥品：止癢糾正脂溶性維生素缺乏謝雯護肝治療藥物的優化選擇第26頁多重作用機制簡化用藥療效確切安全性高肝病治療藥品優化選擇謝雯護肝治療藥物的優化選擇第27頁常見保肝藥品及其作用機制慣用保肝藥品作用機制還原型谷胱甘肽解毒、抗過氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰膽堿生物膜（細胞膜和細胞器膜）修復甘草甜素制劑控制肝臟炎癥硫普羅寧解毒保肝、去除自由基熊去氧膽酸*促進膽汁酸轉運，促進膽石溶解和排出茵梔黃、苦黃不詳腺甘蛋氨酸**轉甲基和轉硫基和丙氨化作用：改進肝細胞膜流動性，保護細胞骨架，增加肝臟解毒物質，抗炎癥介質、細胞因子*IkegamiT，

HepatolRes.Jan9;38(2):123-31.

**鄭培良《中國臨床醫生》年第29卷第4期

謝雯護肝治療藥物的優化選擇第28頁思美泰?含有多重作用機制，全方面保護肝細胞磷脂酰膽堿硫普羅寧甘草甜素制劑解毒、抗氧自由基保護細胞骨架提升Na+-K+ATP酶活性抗炎癥介質、細胞因子機制不詳？腺苷蛋氨酸還原型谷胱甘肽茵梔黃、苦黃增加膜流動性謝雯護肝治療藥物的優化選擇第29頁思美泰?減輕肝內膽汁淤積，全方面保護肝細胞增加膽汁流動和排泄轉甲基促進膜磷脂合成恢復肝細胞膜流動性增加Na+-K+-ATP酶活性修復肝臟功效抗氧化抗自由基降低膽汁酸毒性轉硫基谷胱甘肽?；撬崃蛩猁}解毒保肝思美泰?恢復丙氨化作用促進肝細胞復制、組織再生謝雯護肝治療藥物的優化選擇第30頁思美泰?抑制炎癥因子對肝細胞損傷Z.Songet3.HenarHevia,HEPATOLOGY,Vol.39,No.4,*與單用LPS相比P<0.05;**P<0.01謝雯護肝治療藥物的優化選擇第31頁思美泰?抑制炎癥因子對肝細胞損傷Z.Songetal.AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol284:G949–G955,*P<0.05謝雯護肝治療藥物的優化選擇第32頁思美泰?對活性氧族物質（ROS）作用*與單用乙醇組相比P<0.05MaríadelPilarCabrales-Romero,WorldJGastroenterolMarch28;12(12):1895-1904謝雯護肝治療藥物的優化選擇第33頁總膽紅素(mol/L）結果顯示，口服思美泰?能維持肝功效，而改為撫慰劑病人組肝功效指標呈上升趨勢010203040500210周SAMe連續治療SAMe靜注2周后改用撫慰劑012345G.Manzilloetal,DrugInvestigation1992;4.(Suppl.4):90-100*****p<0.05,**p<0.01*ALP(katl/L）0210周思美泰?長久治療，降低膽紅素更持久總膽紅素(mol/L）010203040500210周謝雯護肝治療藥物的優化選擇第34頁臨床病例1男性,48歲,糖尿病史3年,乏力,納差,尿黃1周ALT>1000U/L,TBil>205mol/LCORE(+),抗HBe(+),抗HEV(+)B超：肝彌漫性病變，膽汁淤積，脾稍大PTA33.3%，44.3%，1周后92.8%血糖連續>6.5mmol/L常規抗炎退黃治療第2周Dexamthason短程沖擊3天第7周思美泰2.0g序貫治療4周謝雯護肝治療藥物的優化選擇第35頁病例1：試驗室肝功檢驗ALTASTTBilDBiLALPTBA入院24271852314.9167.4158286第1周32890350.1211.2131230第2周7987379.0233.3124176第3周119137390.4232.4第4周5489289.4183.3148105第6周53101290.4208.214839第8周3861154.2111.411971第9周3353107.482.913313第11周484254.039.99826謝雯護肝治療藥物的優化選擇第36頁臨床病例2男性，57歲，糖尿病史10年，乏力，納差，尿黃5天入院門診ALT>1000U/L,，TBil205mol/L抗HEV(+)B超：肝彌漫性病變，膽汁淤積血糖連續>9mmol/L常規抗炎退黃治療第2周思美泰2.0g序貫治療謝雯護肝治療藥物的優化選擇第37頁病例2：試驗室肝功檢驗ALTASTTBilDBiLALPTBA入院990685214.4165.4194280第2周23677604.2410.6205127第3周5442450.3307.321865第4周5665256.7182.624822第5周4142138.1101.721313第6周273091.167.614713第7周202064.049.014810第8周332853.638.41479謝雯護肝治療藥物的優化選擇第38頁病例1、2血清膽紅素改變謝雯護肝治療藥物的優化選擇第39頁RankProductCompanyMATQ1RMBMShare%Growth%1HEPTODINGSK33818.219.72ZADAXINSCICLONE1407.59.43HEPSERAGSK1236.6270.54DAIDINGTJ.PHARM.INST.TDC1095.9202.67BARACLUDESQUIBB1065.7-5PEGASYSROCHE965.2110.56SINOGENSZ.KEXING573.17.78GANLIXINJIANGSUTIANQING452.4-0.99ESSENTIALESANOFI-AVENTI