乙肝病毒自然史對治療的影響目前一頁\總數四十七頁\編于十六點HBV流行分布的歷史回顧慢性感染的流行率

8%–High2–7%–Intermediate<2%–Low感染發生的主要年齡兒童圍產期和兒童成人既往感染的流行率40–90%

16–55%4–15%CDC,1991資料陳舊HBeAg（-）HBV流行增多高流行區人口遷移影響增大目前二頁\總數四十七頁\編于十六點目前三頁\總數四十七頁\編于十六點2002年和1992-1995年HBsAg流行率分地區和人群的比較(%)（Ⅲ）地區城市農村合計人群疫苗接種未接種疫苗2002年*4.629.437.484.519.511992-1995年8.0810.499.72下降幅度42.8210.1023.04*≥3歲人群梁曉峰,等.中華流行病學雜志,2005,26:655-658目前四頁\總數四十七頁\編于十六點我國乙型肝炎的流行情況乙型肝炎患病率約1000/10萬與HBV感染有關的死亡率23/10萬其中肝癌13/10萬根據傳染病報告和疾病檢測網統計急性肝炎年發病約270萬其中乙型肝炎占10％～30％乙型肝炎年發病率約22.5/10萬～72.5/10萬目前五頁\總數四十七頁\編于十六點母嬰傳播：圍生(產)期傳播是母嬰傳播的主要方式分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播(Ⅰ)經破損的皮膚和黏膜傳播：未嚴格消毒的醫療器械、注射器(Ⅱ-2)

侵入性診療操作和手術(Ⅱ-2)

靜脈內濫用毒品(Ⅰ)

修足、紋身、扎耳環孔(Ⅲ)

醫務人員工作中的意外暴露(Ⅲ)

共用剃須刀和牙刷等(Ⅲ)性接觸傳播：多個性伴侶者，HBV感染危險性增高(Ⅰ)血和血制品：對獻血員篩查HBsAg后顯著降低HBV感染的傳播HepatitisB.WorldHealthWHOW/mediacentre/factsheets/fs204/en/inhtml.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.JHepatol，2003,39(Suppl):S3-S25.

醫學百事通，網絡會診目前六頁\總數四十七頁\編于十六點年齡組

感染途徑

新生兒

母嬰傳播(圍產期)家庭傳播(皮膚不完整)兒童期青春期/成人性接觸注射吸毒的器具職業暴露乙型肝炎病毒傳播途徑所有年齡

危險注射

其他與衛生保健相關的因素

目前七頁\總數四十七頁\編于十六點每年全球不安全注射對HBV等感染的影響不安全注射所致感染人數21,700,0002,000,00096,000占所有新感染%~33~42~2疾病HBVHCVHIV/mediacentre/factsheets/fs231/en/16,000,000,000注射/年~33%發展中國家不安全注射目前八頁\總數四十七頁\編于十六點我國西部5省2000年安全注射情況調查人數894847一次性注射器26.1％22.4％玻璃注射器27.5％27.3％兩者兼用46.4％50.3％預防接種臨床治療一人一針一管33.3%54.5%50.0%29.0%43.5%一人一針58.3％39.4％43.8%67.8%50.9%多人一針8.4％6.1％6.2%3.2%5.6%煮沸消毒19.4％19.4％18.8%19.4%19.2%城市農村1層農村2層農村3層合計高壓消毒80.6％77.8％78.1%77.4%78.5%李慧,等.中國計劃免疫,2001,7:218-220李藝星,等.中國計劃免疫,2002,8:341-343目前九頁\總數四十七頁\編于十六點不安全注射危害的實驗證據注射后留在針尖上的第一滴液體，在39次中有17次發現紅細胞，紅細胞由針尖處轉移到注射器內的液體中只要45秒。注射10-7ml1:10補體結合滴度的HBsAg血漿，可引起隱性感染，并可能成為攜帶者；注射10-4ml可引起顯性感染。對靜脈吸毒人群HBV感染研究結果顯示：HBV感染標志陽性率為88.24%；HBsAg攜帶率為40.81%。目前十頁\總數四十七頁\編于十六點

日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括用計算機等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。經吸血昆蟲(蚊、臭蟲等)傳播未被證實。目前十一頁\總數四十七頁\編于十六點有癥狀感染慢性感染感染年齡出生1-6月7-12月1-4歲其它年齡兒童及成人100806040200不同年齡HBV感染的臨床轉歸100806040200慢性化率癥狀性感染目前十二頁\總數四十七頁\編于十六點感染時年齡是影響慢性化的主要因素(Ⅰ)圍生(產)期感染的慢性化率 90%嬰幼兒時期感染的慢性化率 25％-30%5歲以上兒童，成人 2%-5%Lai,etal.Lancet2003;362:2089醫學百事通，私人醫生12320bst目前十三頁\總數四十七頁\編于十六點急性自限性HBV感染

急性感染HBV在經過4-10周的潛伏期之后，血液中易發現HBsAg感染早期抗體IgM型抗HBc急性感染時病毒滴度非常高——時常達到109-1010/ml流行病學研究同樣表明，在急性HBV感染中，垂直傳播及水平傳播均常見。非細胞毒性清除機制是成人急性感染病毒清除的主要機制1%左右會出現暴發性肝炎，預后嚴重，生存率僅30％左右目前十四頁\總數四十七頁\編于十六點

國人感染HBV起始于幼齡期

幼齡感染成年感染90%慢性化10%清除病毒急性肝炎<1%暴發肝炎非活動性攜帶慢性肝炎（HBeAg）（HBeAg+/）40%肝硬化

95%清除病毒5%慢性感染非活動性攜帶慢性肝炎（HBeAg）（HBeAg+/）15~20%肝硬化

Gowpjetal.BMJ2001;323:1164目前十五頁\總數四十七頁\編于十六點急性自限性HBV感染慢性自限性HBV感染感染HBV后的時間（周）感染HBV后的時間（年）感染HBV后的時間（周）感染HBV后的時間（年）急性自限性及慢性HBV感染中不同血清學和分子標記物的變化過程目前十六頁\總數四十七頁\編于十六點HBeAganti-HBeHBVDNA

ALT

肝組織無明顯異常肝組織壞死炎癥表現肝組織無明顯異常肝組織壞死炎癥慢性HBV感染的自然病程

免疫耐受免疫清除非活動或低復制期再活動活動性慢性乙型肝炎肝硬化HBsAg活動性慢性乙型肝炎肝硬化LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682YimHJ,LokAS.Hepatology,2006,43:S173-S181目前十七頁\總數四十七頁\編于十六點幼齡感染者多維持長時間免疫耐受

高水平病毒血癥

高水平HBeAg

ALT/AST持續正常肝組織學正常或輕微改變

至今不能改變免疫耐受狀態

對當前的抗病毒治療無應答

免疫耐受期的特點目前十八頁\總數四十七頁\編于十六點指血清HBsAg陽性一年連續隨訪3次以上血清ALT均在正常范圍HBeAg陽性或陰性HBVDNA陽性

HBV攜帶者中華醫學會肝病學分會.感染病分會慢性乙型肝炎防治指南目前十九頁\總數四十七頁\編于十六點免疫清除期的特點出現乙肝急性發作往往預示進入免疫清除期，患者處于較活躍的免疫應答狀態肝炎急性發作的臨床表現譜廣，橫跨無癥狀的急性發作，僅表現為ALT升高，直至出現失代償或肝衰竭等重癥表現在慢性乙肝急性發作的病例中，肝臟活檢常提示為小葉性壞死炎癥改變，在肝內呈不均一分布，嚴重者可見橋樣壞死目前二十頁\總數四十七頁\編于十六點HBeAg血清轉換：免疫清除期最有價值的事件自發性血清轉換的比例極低（一般<5%）出現HBeAg血清轉換的患者往往可獲得持續性的緩解，而且預后較好。因此HBVDNA陰性合并HBeAg血清學轉換常被視為HBeAg陽性患者抗病毒治療的終點研究顯示，在出現HBeAg血清學轉換前，常會發生暫時性的急性發作，提示存在HBV復制，以及表達HbcAg/HBeAg的肝臟細胞正在進行“免疫清除”。目前二十一頁\總數四十七頁\編于十六點炎癥水平與抗病毒治療時機ALT升高的水平可以反應免疫應答的強弱ALT水平升高較顯著的患者出現HBeAg血清轉換的機率也會較高在對肝炎發作時ALT水平升高超過2×ULN以及5×ULN的患者進行跟蹤隨訪，發現ALT>5ULN的患者中，出現自發HBeAg血清轉換的比率要遠高于2ULN的患者AFP升高超過100ng與出現橋樣壞死也是患者出現HBeAg血清轉換的預測因素目前二十二頁\總數四十七頁\編于十六點HBeAg血清轉換者仍存在病毒血癥至少70-85%的有抗HBe抗體的人群其血液循環中有可被檢測到的病毒DNA，以103-105/ml這一范圍較具代表性，基于HBV病毒體較短的半衰期（大致為一天），這樣的水平只有當存在持續不斷的病毒復制時才能維持；基于這一原因，任何HBsAg檢測陽性結果者都應該推測其有某種水平的持續性病毒血癥。目前二十三頁\總數四十七頁\編于十六點低（非）復制期的特點

無論是圍生(產)期和嬰幼兒時期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動或低(非)復制期的HBV感染者中，部分患者又可再活動，出現HBeAg陽轉；或發生前C或C區啟動子變異，HBV再度活動，但HBeAg陰性，兩者均表現為活動性慢性乙型肝炎HBeAg陰性攜帶者是與眾不同的一組病例。此類攜帶者的病毒DNA水平較低，ALT水平相對正常，預后也較好。ALT水平持續異常與病毒DNA水平升高的HBeAg陰性攜帶者被稱之為HBeAg陰性的慢性乙肝，是當前廣泛收到重視，應該予以治療的一個亞組目前二十四頁\總數四十七頁\編于十六點

非活動性HBsAg攜帶血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，抗-HBe陽性HBVDNA陰性或低于檢測低限一年連續隨訪3次以上血清ALT均在正常范圍如進行病理檢查，肝臟炎癥壞死程度Knodell計分或其他的半定量計分系統應小于4分或輕微。

相對穩定，約25%病情重新激活REF：中華醫學會肝病學分會.感染病分會慢性乙型肝炎防治指南目前二十五頁\總數四十七頁\編于十六點慢性HBV感染慢性乙型肝炎2.1%/年代償性肝硬化失代償性肝硬化非活動攜帶狀態肝癌死亡<1.0%2-3%7-8%70-86%/5年20-50%<0.2%3-5%/年316%/5年(Ⅰ)YimHJ,LokAS.Hepatology,2006,43:S173-S181中華醫學會肝病學分會.感染病分會慢性乙型肝炎防治指南50%/5年(Ⅱ-3)70%/10年(Ⅱ-2)0-2%/5年14-20%/5年

慢性乙肝的結局目前二十六頁\總數四十七頁\編于十六點影響肝硬化發生的因素(Ⅰ)人口特征男：女，2.2~18倍臨床特征

5年后肝硬化的發生，F1，0F2，6％

F3，17％HBVDNA負荷病毒載量高HBeAg持續陽性ALT水平高或反復波動嗜酒使肝硬化危險性增加6倍合并HDV、HCV、HIV感染合并HDV感染，急性肝炎至肝硬化9年(中位數)

合并HIV感染，肝硬化危險性增加4.2倍IkedaK,etal.JHepatol,1998,28:930-938RosinaF,etal.Gastroenterology,1999,117:161-166ColinJF,etal.etal.Hepatology,1999,29:1306-1310BrunettoMR,etal.JHepatol,2002,36:263-270MazzellaG,etal.JHepatol,1996,24:141-147FattovichG,etal.Gut,2000,46:420-426目前二十七頁\總數四十七頁\編于十六點影響肝癌發生的因素(I)男：女，3~6倍年齡肝臟炎癥和纖維化

100人年肝癌的發生，無癥狀攜帶，0.1

無肝硬化未治療慢乙肝，1.0

未治療亞洲代償肝硬化，3~8HBeAg陽性HBVDNA持續陽性和負荷

HBVDNA陽性：HBVDNA陰性，2.63倍持續的肝臟炎癥，ALT增高、波動合并HDV、HCV、HIV感染合并HDV感染，肝癌發生危險性增加3倍嗜酒黃曲霉素IkedaK,etal.JHepatol,1998,28:930-938BenvegnuL,etal.Cancer,1994,74:2442-2448FattovichG,etal.Gut,2000,46:420-426FattovichG,etal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-2895目前二十八頁\總數四十七頁\編于十六點影響肝硬化失代償的因素(Ⅱ-2)年齡肝功能白蛋白膽紅素門靜脈高壓血小板脾腫大HBV感染狀態

5年存活率，HBeAg陽性，79％

HBeAg陰性/HBVDNA陽性，86％

HBeAg陰性/HBVDNA陰性，97％HBVDNA陽性：HBVDNA陰性失代償發生率，4倍死亡發生率，5.9倍RealdiG,etal.JHepatol,1994,21:656-666FattovichG,etal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-2895EvansAA,etal.JInfectDis,1997,176:845-850目前二十九頁\總數四十七頁\編于十六點HBV負荷在預測肝臟疾病中的作用ChenG,etal.AASLD2004.Abstract996.目前三十頁\總數四十七頁\編于十六點HBVDNA高負荷促進了肝硬化的發生§N=3,774;pvalueforlog-ranktest,<0.001ChenCJetalJAMA2006;295:65IloejeUetalGastroenterology2006(InPress)目前三十一頁\總數四十七頁\編于十六點隨著HBV載量升高，肝硬化發生率增加050010001500200025003000HBVDNA(拷貝/mL)發生率/100000人-年300–<104104–<105105–<106≥

106<300HBeAg陽性者p=0·04趨勢檢驗HBeAg陰性者p<0·001趨勢檢驗目前三十二頁\總數四十七頁\編于十六點HBV病毒載量與慢性肝病死亡高度相關（無HCC）HBVDNA<105cps/mLRR=1.5(0.2–11.8)HBVDNA(-)HBVDNA≥105cps/mLRR=13.4(1.9–97.1)ChenGetal.55thAASLDBoston,Nov2004;Poster13621.000.960.920.880.840.800123456789101112存活時間(年)存活率（％）目前三十三頁\總數四十七頁\編于十六點標志物陰性

(按血庫篩查標準)HBsAg-,抗-HBc+HBsAg+,HBeAg-,ALT正常HBsAg+,HBe-血清轉換

(自然或治療后轉換)HBsAg+,HBeAg+,ALTHBsAg+,HBeAg-,ALT10110210310410510610710810910101011HBVDNA

(copies/mL)<10%疾病譜與血清HBVDNA水平目前三十四頁\總數四十七頁\編于十六點慢性HBV感染肝癌的發病率(Ⅱ-2)HBsAg

HBeAg

ALT

RelativeRisk -- -- 正常

1

(23/71,105person-yr) -- -- 升高

5.4 + -- 正常

10.3 + -- 升高

29.3 + + 正常

61.3 + + 升高

109YangetalNEJM,2002;347:168-74目前三十五頁\總數四十七頁\編于十六點HBV病毒載量決定了肝癌的發生Chen,etal.EASL2005Paris目前三十六頁\總數四十七頁\編于十六點ChenGetal,55thAASLD,November2004,Boston,MAPoster1362HBV負荷決定了肝癌的死亡率DNALow<105cps/mLRR=1.8(0.5-5.8)HBVDNA≥105cps/mLRR=9.9(3.2-31.0)HBVDNA<103cps/mL生存分布函數生存時間(年)基于基線HBV病毒載量的HCC死亡率目前三十七頁\總數四十七頁\編于十六點總親屬數總死亡人數

HCC

其他腫瘤其他肝臟其他疾病無肝炎病毒感染8662(56.2%)151(1.7%)19(12.6%)48(31.8%)4(2.6%)80(53.0%)HBV感染組5830(37.0%)196(3.4%)95(48.7%)*32(16.2%)27(13.7%)*42(21.3%)肝癌的發生中，HBV感染比家族史更重要(Ⅱ-3)臺灣地區：歷時8年對肝癌患者三代直系親屬的調查，15410人*與無肝炎病毒感染組相比，p<0.05TaiDI,etal.JGastroenterolHepatol2002,17:682-689目前三十八頁\總數四十七頁\編于十六點84Niederauetal.NEngJMed1996病人生存率無并發癥患者的比例月月1.00.224364860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg清除1.00.2IFN治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.018**AccordingtotheproportionalhazardsmodelIFNα治療后取得HBeAg血清轉換對臨床結局的影響目前三十九頁\總數四十七頁\編于十六點IFNα對HBeAg（-）慢性乙肝患者獲得持續應答后的遠期益處AdaptedfromPapatheodoridisetal2001年年4681012142IFN治療，持續應答(SR)未治療IFN治療，非持續應答SR與未SR相比，P=0.027 SR者與未SR者相比，P=0.019SR與未SR相比，P=0.048 SR者比未治療者相比，P=0.0124681012142存活患者的比例無并發癥患者