T細胞的分化發(fā)育一、T細胞在胸腺中的發(fā)育BonemarrowPluripotentstemcellLymphocyteprogenitorThymus初始T細胞Na?veTcellT細胞的分化發(fā)育T細胞的分化發(fā)育T細胞在胸腺內(nèi)經(jīng)歷的主要事件功能性TCR的表達自身MHC限制性自身耐受的形成一、T細胞在胸腺中的發(fā)育一、T細胞在胸腺中的發(fā)育胸腺微環(huán)境：胸腺微環(huán)境TEC、Mφ、DC等TSC細胞外基質(zhì)細胞因子胸腺肽類分子SCF、IL-12、IL-6、IL-7、TNF-、GM-CSF、趨化因子等胸腺素、胸腺激素胸腺生成素等T細胞的分化發(fā)育胸腺微環(huán)境淋巴樣祖細胞→祖T細胞→前T細胞→未成熟T細胞→成熟T細胞T細胞的分化發(fā)育一、T細胞在胸腺中的發(fā)育6鏈重排選擇發(fā)育部位：被膜下區(qū)發(fā)育結(jié)局：表達功能TCR標志變化：雙陰性雙陽性TCR1.T細胞受體（TCR）的發(fā)育雙陰性T細胞CD3-CD4-CD8-祖T細胞T細胞鏈重排鏈重排雙陽性T細胞雙陽性T細胞CD3lowCD4+CD8+pT:TCR前T細胞pT鏈CD3lowCD4+CD8+TCR雙陽性T細胞一、T細胞在胸腺中的發(fā)育T細胞的分化發(fā)育TCR基因重排機制與BCR基因重排類似。TCR多樣性的形成機制組合多樣性連接多樣性2.T細胞發(fā)育過程中的TCR基因重排一、T細胞在胸腺中的發(fā)育T細胞的分化發(fā)育TCR的組合多樣性：從眾多基因片段中選擇一個片段。TCRN序列的插入遠高于BCR和Ig，TCR的多樣性可達1016之多。3.T細胞發(fā)育過程中的陽性選擇陽性選擇（positiveseletion）：在胸腺皮質(zhì)中，未成熟DP細胞表達的TCR與胸腺上皮細胞表面的抗原肽-自身MHC復合物相互作用，以適當親和力結(jié)合的DP細胞，可繼續(xù)分化為SP細胞；不能與自身肽-自身MHC有效結(jié)合或結(jié)合力過高的DP細胞發(fā)生凋亡。陽性選擇的意義使T細胞獲得了識別過程中的自身MHC限制性；DP細胞分化為SP細胞。一、T細胞在胸腺中的發(fā)育10TCRCD4CD8CD3雙陽性T細胞TCR不與MHC分子結(jié)合或親合力過高克隆死亡TCR以適當親合力與MHC分子結(jié)合上皮細胞MHCI和IICD8+T結(jié)合MHCI克隆擴增CD4+T結(jié)合MHCII3.T細胞發(fā)育過程中的陽性選擇4.T細胞發(fā)育過程中的陰性選擇陰性選擇（negtiveselection）：SP細胞在皮髓質(zhì)交界處及髓質(zhì)區(qū)與胸腺樹突狀細胞、巨噬細胞表達的自身肽-MHC分子復合物相互作用，高親和力結(jié)合者發(fā)生凋亡被清除，不能結(jié)合的SP細胞存活，成為成熟T細胞并進入外周免疫器官。陰性選擇的意義清除自身反應性T細胞，保留多樣性的抗原反應性T細胞，以維持T細胞的中樞免疫耐受。一、T細胞在胸腺中的發(fā)育TCRCD8CD3TCRCD4CD3單陽性T細胞CD4+或CD8+不與MHC+自身抗原結(jié)合陰性克隆保留高親和力與MHC+自身抗原肽結(jié)合巨噬細胞陽性克隆死亡樹突狀細胞成熟T細胞4.T細胞發(fā)育過程中的陰性選擇二、T細胞在外周淋巴器官中的增殖分化未接觸抗原的成熟T細胞稱為初始T細胞，定居于外